Спосіб одержання похідних галоідпірідіна

СОЮЗ СОВЕТСКИЙ СОЦИАЛИСТА РЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И 0ТНР& ГГ№ ПРИ ГНИТ СССР (21) (22) (31) (32) ^203736/0^4 30.11.87 9365*»8 01.12.86 (33) US (*t6) 3 0 . 0 1 . 9 2 . (71) Дзе Дзу Кемикал Комлани (us) (72) Тимоти Дж. Эйдавей (US) (53) 5 ^ 7 . 8 2 1 . 2 . 0 7 ( 0 8 8 . 8 ) (56) Патент США і? ЗЭбЭЗбО, к л . С 07 D 213/26, 1976. (5і») СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГАЛОИДПИРИДИНА (57) Изобретение относится к г е т е р е Изобретение относится к способу получения производных 0-алкилирован° ного галоидпиридината формулы СІ где R - этил или изопропил f которые находят применение в синтез' биологически активных соединений„ Известен способ получения соединения формулы Щ ) 5 С 07 D 213/61 (С 07 D 213/61 , 213:30} циклическим соединениям, в частности к получению производных галоидпиридина ф~лы К = СС1-СС1=СН--СС1=с7о-СН COOR где R - этил или изопропил, которые < используют в синтезе биологически Iактивных соединений. Цель ' упрощение процесса. Получение ведут из в о д ных с у с п е н з и й , содержащих гэлоидпиридинат и эквимолярное количество г а лоидного сложного эфира А-лы Z-CH^-C/0/OR, где Z-C1 или B r , R указано выше, в щелочной среде а присутствии четвертичной соли аммония и карбонатного буфера. 3 з . п . ф-лы. [где X - водород или галоид; Y - водород, галоид или группа N R ' R * (где Rf и R1' - водород или низший а л к и л ) ; R j ~ водород или метип; R-- низший алкил, взаимодействием галоидопиридинатов щелочного металла с низшим злкиловым сложными эфирами альФа-хлор- или альфа-бром-уксусной кислоты в инертной органической среде в щелочных условиях в присутствии каталитически активного количества четвертичной аммониевой с о л и , имеющей минимальную растворимость не менее 1 весЛ в реакционней среде при 25°С с общим с о держанием углеродных скоплений не менее 10 атомов углерода. Недостаток известного способа получения соединений формулы I состоит в том, что синтез необходимо г.рово,|дить в органической среде, такой как 1709906 в которой Ч 4 - R ^ ~ углеводородные группы (например, алкил, арил, алкарил аралкил и циклоалкил), О*1" - квэртованный атом а з о т а . Кроме т о г о К4 может соединяться в R2 с образованием 5- или 6~членного г е тероциклического соединения, включающего по крайней мере один квартованный атом азота в кольце, а также моII жет содержать один несмежный атом а з о т а , кислорода или серы в кольце. Обычно R 4 , - Яф» представляют у г л е водородные группы с 1-12 атомами у г перода„ с эквимолярным количеством галоидоА""* является инертным нейтрализуюзамещенного сложного эфира формулы щим анионом и может меняться в с о о т ветствии с потребностями. Под термиIII ном "инертный" подразумевается инерт20 ный в настоящем процессе. Хлорид и бромид являются предпочтительными анионами, а друг ие приемлемые анионы где Z - хлор или бром; включают, например, фторид, йодид, R - этил или изопропил, бисульфат, ацетат, тозилат и бензоат. происходит в присутствии четвертич25 В качестве иллюстрации можно привесной аммониевой соли в присутствии ти следующие соединения: соли тетракарбонатного буфера. алкиламмония, такие как хлориды т е т ра-н-бутил-, тетрагексил-, три-н-буПредлагаемый способ позволяет и с тилметил-, цетилтриметил-, т р и о к т и л пользовать смеси, содержащие натрие30 метил" и тридецилметиллммония, их вую соль галоидпиридината аммония и бромиды, бисульфаты и тозилаты, соли воду, без добавления органического аралкиламнойия, такие как хлорид тетрастворителя, а также упростить прорабензиламмония, хлориды и бромиды цесс получения О-алкилированиых галобензилтриметил-, бензилтриэтил-, бенидпиридинатов путем уменьшения числа зил трибут ил- и фенэтил-триметиламмо35 стадий. ния; соли ариламмония, такие как фторид, хлорид или бромид трисЬенилметиламмония , бромид Ы,М^~триметиланилифазопревращаюшим ката пизатором на , бисульфат К т М~диэт ил~М-метилани-предпочтительно является соль четлинэ, хлоридтриметилнафтиламмония, вертичного аммониевого основания, 40 хлорид и тозилат пара-метилфенилтринаиболее предпочтительно - (?ронид метиламмония, 5- и 6~членные г е т е р о тетра~н~бутиламчония. циклические соединения, содержащие Соли иетвертичного аммониевого ос~ по крайней мере один квартованный нования приемлемые для использования атом азота в кольце, такие как хлов качестве катализаторов по предлагав рид N-метилпиридина или метилсульмому способу, включают в основном люфат , йодид М-гексилпиридина, хлорид бое соединение из известного класса (^-пиридил)-триметиламмония, 1-метилсолей четвертичного аммониевого осно~1-азабицикло(2,2,1)гептанбромид, вания и солей фосфонияо Соли четверNjN-дибутилморфолинхлорид, N-этилтичного аммониевого основания могут 50 тиазолхлорид и N-бутилпирролхлориды и характеризоваться минимальной р а с т соответствующие соли фосфония. воримостью, оавной по меньшей мере 1 вес.%,. в жидкой реакционной среде Соли аммония более предпочтительны при 25°С и обычно имеют в общей сложпо сравнению с солями фосфония. Приности 4 этома углерода, предпочти55 емлемыми катализаторами являются соли тельно 1 2 - 3 1 атом углерода. Соли бензилтриэтил-, тетра~н~бутил~ и триаммония можно представить формулой "Н-бутилметиламиония, причем особое предпочтение отдается тетра-н-бутил~ аммонию* г е к с а н , бензол, толуол, ксилол, хлористый метилен, хлороформ и т . п . Цель изобретения - упрощение процесса. Поставленная цель достигается тем что согласно предлагаемому способу взаимодействие водной суспензии, со~ держащей галоидпиридинат формулы С1 е а О 1709906 Термин "суспензия" означает гомогенную или гетерогенную смесь воды и необходимого галоидпиридината формулы I I . Вода, соединяемая с гзлоидпиридинатом, берется в таком количестве, чтобы уровень галоидпиридината в водной суспензии ног изменяться от 5 QO 95 вес.%, предпочтительно от 60 ТО до 80 в е с Д , Дня получения и сохранения галоВодная суспе-!эия может содержать идпиридината шелочного металла в анинеочищенные продукты или загрязняюонной форме или в форме соли до и во щие примеси, которые не оказывают время реакции с Іалои/юзамещенным сложным эфиром используется основаЇ5 вредного влияния ча реакцию между г аломдпиридинатом и галоидзамещенным ние и/или буфер. Основание или буфер 1 сложным эфи ром, Та кие ма тер налы мотакже сохраняют устойчивость галоидо " гут включать побочные продукты, обзамещенного сложного -уоира и 0-аякиразующиеся в процессе получения ислированиого галоидпиридината формуходных материалов пиридина г а , которые лы I , выделенного из него з результасодержат хлористый или бромистый натте гидролиза. Основание и/или буфер рий. Обычно по мере уменьшения гидможно представить формулой МТ, где ролитической устойчивости галоидозаМ независимо от другого элемента мещенного сложного эфира используетпредставляет щелочные металлы (Na, ся меньшее количество воды, например К, L i ) и щелочноземельные металлы со сложным метиловым эфиром, который (Са, Mg) либо аммоний (NH^) ИЛИ люболее чувствителен к гидролизу, чем бой 'приемлемый противокатмон, Т несложный этиловый эфир, зависимо от другого элемента представляет гидроокись (ОН), бикарбонат Галоидпиридинаты формулы I I могут (НС0 3 ), карбонат ( С 0 э ) , Фосфат (Р0 4 )» 30 быть получены в результате взаимодейкислые фосфаты (НРСЦ)» двукислый ствия необходимого галоидпиридинола фосфат (Н^РО^) и борат (В0 5 ) или люс 10 вес.% NaOH, что позволяет полубой другой анион, пригодный для обесчить водную смесь, содержащую целепечения соответствующего показатевой галоидпиридинат щелочного металля рН. ла. Количество воды, соединяемой с галоидпиридинатом, можно уменьшить количество основания и/или буфера, до желаемого уровня с помощью обычных применяемого в этом способе, может методов, таких как выпаривание или изменяться от 1 до 1,5 моль основафильтрование. ния и/или буфера на 1 моль галоидпиСложные алкиловые эфиры а-хлорридинола (моли основания или буфера; или бромуксусной кислоты (или промоли пиридинола), предпочтительно пионовой кислоты) формулы I I I также 1,1:1. хорошо известны. Сложные алкиловые Галоидпиридинаты формулы I I могут эфиры а-хлоруксусной кислоты могут взаимодействовать с галоидозамещенуспешно применяться в этом способе, ным сложным эфиром формулы I I I в э к а наиболее предпочтительными являютвимолекулярных отношениях в интервася сложные этиловые и изопропиловые ле от 0,90:1 до 1 , 5 * 1 , наиболее предэфиры а-хлоруксусной кислоты. почтительно 1,15:1 {гзлоидэамещенный сложный эфир:гзлоидпиридинат). I Фазопревращающие катализаторы используются в этом способе в небольших, но каталитических количествах. Например, количества от 0,1 до 20 мас.%, исходя из процентного соотношения реагентов, являются приемлемыми, при этом предпочтительно использовать 0,1 - і 0 HOS),%9 о наиболее предпочтительно 1*5 ы л . % . Взаимодействие галоидпиридината и галоидзамещенного сложного эфира осуществляется при температуре от температуры окружающей среды до 120°С1 предпочтительно 60 - 80°С. Взаимодействие обычно осуществляется при атмосфеоном давлении с перемешиванием или с помощью другого способа взбалтывания. 50 Реакция алкилирования может осуществляться посредством смешивания галоидпиридината и катализатора с небольшим избытком сложного эфира га~ 'лоидуксусной киспоты (изПыток 6-трихлор-2-пиридинилок~ си)ааетата (выход 92,1%). Общее с о держание выделенных соединении ' 3 , 5 , 6 -трихгор-2-пиридината натрия в сыром продукте 58%, 55 П р и м є із 2, Б реакционном обо" рудозании, аналогичном оборудованию,' описанному а примере 1 , смешивали 90,1 г (0,37 моль) 90,53-ного 3 , 5 S 6 ~ 8 -трихлор-2-пиридината натрия, 21,6 г (0,37 моль) хлористого натрия (NaC]), 71,9 г воды с образованием 56 &ес,% водной суспензии галоидпиридинатэ. К этой суспензии добавляли 3,12 г (0,0097 моль) бромида тетра~н~бутиламмония, 1,25 г NaHCCU и 2,5 г Мл^СР, Эту суспензию нагрева пи до 65 С и добазляли 53 г (О,')33 моль) э т и л - 2 -хлорацетата. Через 2,5 ч температуру повышали до 70°С. По истечении з общей сложности 11 ч реакции реакционную смесь анализировали, что позволило установить ЭЭ.ЙХ-ную к о н версию 3 ( 5,6-трихлор-2-пиридиннта натрия, и разбавляли 125 мл горячей воды. Процедура разделения фаз п о з воляла получить 1 0 5 , ^ г сырого о р г а и к ч е с к о г о продукта. Посредством анализа в этом сыром продукте Ъыло обнаружено 9 3 , 1 ^ э т и л - 2 - ( 3 , 5 , 6 - т р и х л о р -2-пиридинилокси)ацетата (выход 93 , 2 £ ) . Содержание 3 , 5 , 6 - т р и х л о р ~ 2 -пиридината натрия 99%. П р и м е р З . В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали 60 г (0,21 моль) 77%-ного 3,5 ,6~три~ хлор-2-пиридината натрия, 6*4 г ( 1 , 0 9 моль) N.iCl, 171 г воды с образованием 21 вес.% водной суспензии галоидпиридината. К этой суспензии добавляли 2,65 г (0,003 моль) бромида тетро-н-бутиламмония и 2,65 г Nn^COj. Когда суспензия достигала температуры 75 С, добавляли 31,7 г ( 0 , 2 6 моль) ттил-2~хлопацетатп . Через h ч температуру реакционной смеси повышали до 80 й С. По истечении ц общей сложности 7 ч реакции эту смесь анализировали, что позволило установить 98%-ную конверсию 3 , 5 , 6 -трихлор-2-пиридината нгп рия. Эту смесь затем разбавляли 100 мл воды. Процедура разделения Лаз позволила получить 5 7 , ^ г сырого органического продукта, анализ которого показал наличие 89,9% э т и л - 2 - ( 3 , 5 , 6 - т р и х л о р -2-пиридинилокси)ацетатв (выход 86,9%). Общее содержание в сыром продукте соединений на основе 3,5,6-трихлор--2-пиридииатз натрия 9 5 ^ . П р и м е р а . В реакционном оборУДОйании, аналоги'.'ном оборудованию, описанному в примере 1, смешивали 36,6 г (0,15 моль) 90,5t'-Horo 3,5,6-трихлор-2-пиридината натрия, 8,9 г (0,15 моль) NaCl и 120 г воды с об 1709906 разованием 22 вес.% водной суспензии 25,2 г ( 0 , 1 0 5 моль) 9 0 , 5 % - н о г о 3 , 5 , 6 галоидпиридината. К этой суспензии 2 натрия, 6,2 г добавляли 2,9 г NaHOb, 2,35 г (0,105 моль) NaCl и 90 г воды с об(0,00^5 моль) 61,5%-ного бромида тет~ разованием 20 вес.% водной суспензии ра-н-бутиламмония и 26,2 г (0,19 моль) галоидпиридината. К этой суспензии изопропил-2-хлорацетата. Эту смесь добавляли 1,5 г Na ? C0 3 , 16 г ' нагревали при 70°С в течение Zh ч до (0,131 моль) этил-2-хлорацетата и достижения 93%-ной конверсии. Добав10?1 г (0,0125 моль) полимерного каляли примерно 0,5 г NagCOj и продолтализатора. Полимерный катализатор жали нагрев в течение еще 2 ч до досполучали путем взаимодействия хлсртижения 109%~ной конверсии. Процедура метилированного макропористого сетразделения фаз позволила получить чатого полистирола с три-ч~бутилами*+5,6 г сырого органического продукта, ном, в результате чего был образован анализ которого показал наличие 89% 15 каталитический центр из хлорида бенизопропил~2- (3 ? 5 , &~трихлор'2-пириди~ зил-три-н-бугиламмония. Концентрация нилокси)аце т ата (зыход сырого про" активных центров 1,25 ммол/г. Кондукта 90,6%). версия 3,5,6~трихлор-2'пиридината натрия в этил~2- (3,5,6~трихлор~2~пи' П р и м е р 5. В реакционном оборудовании, аналогичном оборудованию, 20 ридилокси)ацетат спустя 3 ч нахождения реакционной смеси при 80 С состаописанному а примере 1, смешивали вила 98%. 25 г (0,1 копь) 90,52-ного 3 , 5 , 6 -трихлор-2-пиридината натрия, 10,8 г П р и м е р 8. В реакторе, ана(0,2 моль) бромида натрия (NaBr) и логичном описанному в примере 1, сме90 г Н^О с образованием 20 вес.'£ " шивали klh г (1,U8 моль) 77%~ного водной суспензии галоидпиридината,, натрий-3,5,6-трихлорпиридината (соК этой суспензии добавляли 1 г держание воды 23%), 16 г Na 2 C0^, (0,0031 моль) бромида тетра-н-бутил]k,k г тетра-н-бутиламмонийхлорида и гммония, 1 г Na^COj и 21,7 г 212 г (1,73 моль) этил-2-хлорацетата. (0,13 моль) этил-2-бромацетата. Спус- 30 Полученную смесь нагревали при 708.0°С в течение 6 ч. Затем реакционня 2 ч нахождения реакционной смеси ч нахождения реакционной ную смесь экстрагировали 700 мл воды. при 72 С конверсия составила 100%„ В результате получили маслянистую Процедура раздепения фаз позволила фазу весом ^30 г, которая на 89,5% получить 30,6 г органического продук35 состоит из этил-2-(3,5,6-трихлор-2та, анализ которого показал наличие ~пиридинилокси)ацетата (выход 91,5%). 89% этил-2- (3,5, 6•-тpиxлop-2-•пиpиди•нилoкcи)aцeтaтз (выход сырого продукИз ^30 г полученного продукта та 93,^%). Общее содержание соеди395 г перегоняли, используя колонку нений на основе З ^ б - т р и х л о р - г - п и р и 30к2,5 см Vigreux. Низкокипящие комдината натрия 99"о40 поненты отгоняли при давлении в гоП р и м е р у В реакционном обо~ ловке 30 мм рт.суг., при температуре рудовании, аналогичном оборудованию, в кубе 130-200 С и температуре в г о описанному в примере 1, смешкеали ловке 29-62 С. Остатки перегонки со25,2 г (0,105 моль) 90,5%-ного 3,5,6держали 377 г продукта, который по -трихлор~2-пиридината натрия, 6,2 г **5 данным анализа имел чистоту 91,6%. (0,105 моль) NaCl и У0 г Н^О с обраИз 377 г материала после отгонки зованием 2 0 аес.% водной суспензии легких фракций 319 г смешивали с 78 г галоИдпиридината. К этой суспензии дигексилфталата, который служил в добавляли 1,5 г Ма2СОэ, 2 г качестве разжижающего масла. Этилі (0,005 * моль) йодида тетра~н-бутил50 -2-О,5,6~трихлор-2-придинилокси)ацеаммония и 16,1 г (0 f 13^ моль) этил™ тат перегоняют, используя колонку с -2-хлорацетата. Конверсия 3,5,6-три5 ситчатымм тарелками при давлении хлор-2-пиридината натрия в этил-25 мм р т . с т . в головке, температуре ред М.Лидик Корректор Н.Король ЗаказhkO Тираж Подписное В И П Государственного комитета по изобретениям и отьритням при ГИП СССР НИИ 1110 J 5, Москпа, Ж-IS, Раушская н з б . , д. 4/5 Проиэводственио-ичдлательский комби \ат "Патрнт", гЛ'жгпрод, ул. Гігариня, НИ