Спосіб одержання похідних 2-тієнілоксіуксусної кислоти чи їх фармацевтично прийнятних солей

И з о б р е т е н и е к а с а е т с я производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты, в ч а с т ности получения 5 - [2-(бензолсульфониламино)этил]- или 5-[2-(4-хлорбензолсульфоннлам1Шо)этил]-2-тиеншюксиуксусных кислот, которые могут быть использованы в медицине для лечения тромботических заболеваний. Цель создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут окислением, например, амида N-[2-^2-(5(2-гидрокси)-этокси)-тиенил^-этил]бензолсульфоновой кислоты окисью серебра в водно-щелочной среде. Растворяют амид в 0,5-4 н. преимущественно в 2 н., растворе КОН или NaOH, окисляют 2-16 эквивалентами окиси серебра при 75-85°С в течение 2-3 ч. Исходную окись серебра предварительно получают растворением AgNO^ в дистиллированной воде с добавлением эквимолярных количеств NaOH. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Новые соединения мапотоксичны и в 4 раза активнее, чем дазоксибен, при этом начало антитромбьческого действия наблюдается при I мг/кг и достигает максимума при 5 мг/кг против 20 мг/кг. 3 з,п. ф-лы, 2 табл. Изобретение относится к способу получения новых производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты или их солей, которые могут быть использованы в медицине для лечения тромботических заболеваний. Целью изобретения является разработка способа получения новых производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты, которые бы обладали более высокой антитромботической активностью, чем известное производное, например, дазоксибен - гидрохло£ид 4-[2-(Ш имидазол-1-ил)-этокси]-бензойной кислоты. П р и м е р I. 5-[2-(Бензолсульфониламино)-этил!-2-тиенршоксиуксусная кислота. 19,3 г (0,1136 моль) нитрата серебра растворяют в 120 мл дистиллированной воды и медленно при перемешивании прикапывают раствор 4,54 г (0,1136 моль) гидроокиси натрия в 50 мл дистиллированной воды. Образовавшуюся суспензию окиси серебра перемешивают еще 10 мин. Осадок отфиль 1574176 тровывают и промывают многократно дистиллированной водой. 9,3 г (0,028 моль) амида N-{2-[2(5-(2-окси)-этокси)-тиенил]'-этил]_ _ бензолсульфокислоты (I) растворяют в 90 мл водного раствора гидроокиси натрия, добавляют еще влажную окись серебра и при механическом перемешивании нагревают до 80 С. Спустя 3 ч jg при этой температуре охлаждают и суспензию фильтруют через HYELO. Прозрачный раствор гидроокиси натрия подкисляют с помощью примерно 6 мл концентрированной соляной кислоты и J5 экстрагируют трижды по 100 мл эфира. Эфирные фазы встряхивают трижды по 100 мл с насыщенным раствором бикарбоната натрия, промывают их 50 мл эфира и подкисляют концентрированной 20 соляной кислотой. Водную фазу экстрагируют два?кды с помощью 150 мл эфира, объединенные эфирные фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Кристаллический 25 осадок настаивают с 30 мл диизопропилового эфира и отфильтровывают. чании удаления метанола добавляют 187,5 г (1,15 моль) 2-бромтиофена, 55,5 г тонко измельченной окиси меди и 5,6 г иодида натрия, аппаратуру еще короткое время промывают азотом, закрывают баллон и перемеривают 175 ч при 80°С, Затем реакционную смесь охлаждают и отсасывают через HYIfLO. Фильтрат разбарляют 800 мл воды и слегка подкисляют концентрированной соляной кислотой.. Экстрагируют четыре раза по 400 мл метиленхлоридом (в целом 1600 мл). Объединенные органические, фазы встряхивают один ра-з с 200 мл воды, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Остаток перегоняют. Выход 102,7 г бесцветного масла (62% от теории), т.кип..90-95°С (0,6 мбар). Амид N-[2-[2-(5-(2-окси)-этокси)тиенил^-этил|-(5ензолсульфокислотьк 30 г (0,208 моль) 2-(2-тиенилокси)-этанола помещают в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана и растворяют в этом растворе 50 мг п-толуол суль— фокислрты. К раствору добавляют Выход 2,6 г бесцветных кристаллов 18,37 г (0,218 моль) 3,4-дигидропира(26,4% от теории), т.пл. 110-113 С [эфир/диизопропиловый эфир_] . 30 на и перемешивают 8 ч. 1 Охлаждают до -20°С и при перемеН-ЯМР (DMCO),£ (ррга): 9,16 (синшивании прикапывают 83,2 мл глст, уширенный, 1Н, -СООН); 7,67(0,208 моль) 2,5 М раствора н-бутил7,88 (мультиплет, 2Н, Б-Н г , В - Н 6 ) ; лития в н-гексане так, чтобы тем7,47-7,55 (мультиплет, ЗН, В-Н^, Б-Н 4 , Е - Н ? ) ; 7,27-; 7,33; 7,47 (три- 3 5 пература не превышала -10 С. Оставляют нагреваться до комнатной темплет, 1Н, - N H - ) ; 6,02; 6,06; 6,33; пературы и перемешивают в течение ча6,38 (АВ, 2Н, Th-H-5, Th-H 4 , Лэ,