Комбінований протикашльовий, знеболювальний та жарознижувальний лікарський засіб “кодефемол”

Винахід відноситься до медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення, виробництва та застосування лікарських засобів у формі сиропів з проти кашльовою, знеболювальною та жарознижуючою дією. Відома фармацевтична композиція для лікування симптомів застуди, що містить анальгетик, анестетик, протизапальний, антигістамінний та відхаркувальний засоби, а також речовину, що має охолоджуючі властивості (наприклад, ментон або N-етил-п-ментан-3-карбоксамід та їх суміші). Засіб призначають у вигляді твердих і рідких лікарських форм для перорального і назального застосування (1). Відома фармацевтична композиція для лікування респіраторних захворювань, що містить протизапальний, антигістамінний, протинабряковий, відхаркувальний засоби, а також засіб, що зменшує подразнення. Засіб призначають у ви гляді таблеток, капсул, пілюль або пастилок (2). Відома фармацевтична композиція, що містить трамадол, ацетамінофен та допоміжні речовини. Засіб застосовують для лікування болевих станів, що супроводжуються кашлем. Склад композиції зменшує побічну дію опіоїдів (звикання, запори, пригнічення дихання) (3). Відомий гомеопатичний засіб для лікування грипу та гостри х респіраторних вірусни х інфекцій у формі цукрових гранул, що містить Aconitum С3, Вгуопіа С3, Atropa belladonna С3, China С3, Baptisia С3, Gelsemium С3, Allium сера С3, Echinacea С3, Rhus toxicodendron С3 у рівних частках. Лікування цим засобом поліпшує загальний стан хворих, ліквідує кашель, насморк та інші прояви вищевказаних захворювань (4). Відомий лікарський засіб від застуди, що містить активні речовини кодеїну фосфат, кофеїн, гексаметилентетрамін та фармацевтичне прийнятні наповнювачі для твердих лікарських форм (5). Відомий збір лікарських рослин «Вера» для реабілітації організму після гострих респіраторних захворювань. Збір, що містить подорожник, солодку, конюшину, грицики звичайні, пижмо, кропиву собачу, підбіл звичайний, медвеже вухо, здійснює загальнозміцнюючу, пом'якшуючу, відхаркувальну, антимікробну, заспокійливу, протизапальну дію і призначається при кашлі, сухи х і вологих хрипах, слабкості і підвищенні температури надвечір (6). Відомий засіб від кашлю у формі сиропу, що містить екстракти лікарських рослин та допоміжні речовини. Сироп від кашлю одержують таким чином: на стадії І 800л очищеної води кип'ятять протягом 10хв., потім охолоджують до 80°С і додають консерванти (бензоат натрію 6,3кг, натрій-метилпарабен 1,8кг, натрійпропілпарабен 1,8кг, сорбінову кислоту 0,9кг). Одержану суміш перемішують до повного розчинення компонентів, після чого додають 1500кг цукрози і знову перемішують до повного її розчинення з подальшим додаванням гліцерину. На стадії II у воду при 80°С додають при перемішуванні консерванти (бензоат натрію 0,7кг, натрійметилпарабен 0,2кг, натрійпропілпарабен 0,1кг, сорбінову кислоту 0,1кг), після чого в одержаному розчині консервантів розчиняють сухі порошкові екстракти. Приготовлені раніше водні розчини різних екстрактів лікарських рослин змішують у сосуді з нержавіючої сталі і витримують при перемішуванні протягом 18 год при 2025°С, після чого розчин екстрактів фільтрують. Одержаний фільтрат вводять у цукровий сироп, змішують, охолоджують, фільтр ують, доводять до рН 4,5-5,5 додаванням 1,3кг лимонної кислоти. У 3л води при 80°С розчиняють 0,6 кг барвника, який додають до маси сиропу, ретельно перемішуючи. Ментол додають до 4 л ананасної віддушки, після чого одержаний розчин вводять у масу сиропу, перемішують 15хв., потім кип'яченою охолодженою водою доводять об'єм до 2000л при кількаразовому перемішуванні до повної однорідності сиропу (7). Відомий лікарський засіб "Гексапневмін" у формі сиропу, що має протикашльову активність і містить біклотимол антисептичний, фолколін протикашльовий, малеат хлорфенаміну, гваяфеназін або гліцеріловий гваяколат. Засіб призначають дорослим, дітям, грудним дітям для лікування кашлю та інших захворювань дихальної системи (бронхіт, пневмонія, фарингіт). Препарат не рекомендують застосовувати з іншими антисептичними засобами з метою запобігання зниження рівня активності лікарських засобів, депресивного впливу на центральну нервову систему (8). Відомий лікувально-профілактичний засіб від застуди, що містить сухі екстракти ехінацеї пурпурової, звіробою, шипшини, солодкового кореня, кислоту лимонну та цільові добавки: для засобу у формі гранул аспартам, полівінілпірролідон, лактозу, для засобу у формі сиропу - натрію бензоат та сироп цукровий або сироп на сорбіті (9). Відомий рослинний збір від кашлю, що містить п'ятнадцять лікарських рослин, і застосовується у педіатричній практиці для забезпечення відхаркувального та розріджуючого мокротиння ефектів з подальшим купіруванням кашлю (10). Відомий засіб у формі сиропу на основі бромгексину гідрохлориду, що містить додатково пропіленгліколь, кислоту бензойну або натрію бензоат, кислоту лимонну, барвник, корегуючі речовини та воду очищену. Засіб має муколітичну, відхаркувальну та слабку протикашльову дію (11). Найбільш близьким до заявляємого є лікарський засіб "Тайленол" ("Дитячий тайленол від застуди") у вигляді сиропу, що містить парацетамол, псевдоефедрину гідрохлорид, декстрометаморфану гідробромід, хлорфенаміну малеат та допоміжні речовини (розчинники, консерванти, барвники, ароматізатори, коригенти смаку та ін.) (12). До причин, що перешкоджають у засобі-прототипі одержанню технічного результату, якого досягають у заявляемому винаході, слід віднести недостатньо високий рівень і спектр специфічної активності, а саме, слабку ефективність при лікуванні інфекційних захворювань верхніх дихальних шляхів, при проявах астматичного компоненту, а також наявність деяких проявів алергізуючої дії компонентів, що входять до складу засобу. В основу винаходу поставлено завдання створення комбінованого лікарського препарату, що має високий рівень і широкий спектр специфічної активності, у тому числі і при інфекційних захворюваннях верхніх ди хальних шляхів, при наявності астматичного компоненту, без проявів побічної дії, стабільного під час зберігання і застосування, який послуговує розширенню асортименту вітчизняних високоефективних і нешкідливих лікарських засобів для дітей і дорослих. Поставлене завдання вирішується тим, що комбінований протикашльовий, знеболювальний та жарознижувальний засіб, що містить парацетамол, псевдоефедрину гідрохлорид, розчинники, консерванти, ароматізатори, коригенти смаку та барвники, згідно з винаходом додатково містить кодеїну фосфат, як розчинники використовують пропіленгліколь, гліцерин і воду очищену, як коригент смаку - сорбіт, а як консерванти - ніпагін і ніпазол при такому співвідношенні компонентів, мас. %: парацетамол 2,0-3,0 (Європейська фармакопея, 2002 р., с. 1705) псевдоефедрину гідрохлорид (Аналітична нормативна документація, затверджена наказом Мінздраву України від 06.09.2001 № 377, реєстраційне посвідчення № Р.09.01/03 624) 0,25-0,35 кодеїну фосфа т (Аналітична нормативна документація, затверджена наказом Мінздраву України від 06.09.2001 № 377, реєстраційне посвідчення № Р.09.01/03623) 0,15-0,25 Пропіленгліколь (Європейська фармакопея, 2002 р., с. 1828) 20,0-30,0 гліцерин (Європейська фармакопея, 2002 р., с. 1255) 20,0-30,0 Сорбіт (Європейська фармакопея, 2002 р., с. 1255) 30,0-50,0 ніпагін (ФС 42-1460-89) 0,11-0,14 ніпазол (Європейська фармакопея, 2002 р., с. 1255) 0,02-0,04 ароматизатор харчовий 0,08-0,12 барвник "Eurocert carmoisine" (E-110) (сертифікат фірми "Warner Jenkinson Europe", Великобританія) 0,00045-0,00055 або барвник "Eurocert Sunset Yellow FCF" (Е-122) (сертифікат фірми "Warner Jenkinson Europe", Великобританія) 0,0002-0,0003 вода очищена (ФС 42-2619-89) решта причому як ароматизатори використовують харчові ароматизатори малиновий (ТУ 9154-008-00334557-96) або апельсиновий (ТУ 9154-270-00008064-98), або персиковий, або банановий, або ванільний. Технічний результат, який отримують при здійсненні винаходу, полягає у створенні комбінованого засобу, що має більш високий рівень і широкий спектр специфічної активності, у тому числі і при інфекційних захворюваннях верхніх дихальних шляхі в, при наявності астматичного компоненту, без проявів побічної дії, стабільного під час зберігання і застосування, а також у розширенні асортименту вітчизняних високоефективних і нешкідливих лікарських засобів для дітей і дорослих. Заявляємий лікарський засіб "Кодефемол" у формі сиропу рекомендовано для застосування як протикашльовий, знеболювальний та жарознижувальний засіб при застудних та ін фекційних захворюваннях. Наводимо конкретні приклади одержання заявляємого лікарського засобу. Приклад 1. До реактора № 1 заливають пропіленгліколь і гліцерин, одержаний розчин нагрівають до 40-55°С, після чого додають парацетамол при перемішуванні до повного розчинення з подальшим охолодженням вмісту реактора до 18-22°С. У реакторі № 2 у нагрітій воді очищеній розчиняють ніпагін і ніпазол, потім додають сорбіт при перемішуванні до повного розчинення, після чого додають кодеїну фосфат і псевдо-ефедрину гідрохлорид. Вміст реактора № 2 передають до реактора № 1, перемішуючи до однорідності, потім додають при перемішуванні ароматизатор і барвник, відстоюють і доводять водою очищеною до 100% об'єму. Одержаний сироп фільтрують, розливають у ємкості і закупорюють. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: парацетамол 2,00 псевдоефедрину гідрохлорид 0,25 кодеїну фосфа т 0,15 пропіленгліколь 20,00 гліцерин 20,00 сорбіт 50,00 ніпагін 0,11 ніпазол 0,02 ароматизатор малиновий 0,08 барвник "Eurocert carmoisine" (E-110 ) 0,00045 вода очищена решта Приклад 2. До реактора № 1 заливають пропіленгліколь і гліцерин, одержаний розчин нагрівають до 40-55°С, після чого додають парацетамол при перемішуванні до повного розчинення з подальшим охолодженням вмісту реактора до 18-22°С. У реакторі № 2 у нагрітій воді очищеній розчиняють ніпагін і ніпазол, потім додають сорбіт при перемішуванні до повного розчинення, після чого додають кодеїну фосфат і псевдо-ефедрину гідрохлорид. Вміст реактора № 2 передають до реактора № 1, перемішуючи до однорідності, потім додають при перемішуванні ароматизатор і барвник, відстоюють і доводять водою очищеною до 100% об'єму. Одержаний сироп фільтрують, розливають у ємкості і закупорюють. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: парацетамол 2,40 псевдоефедрину гідрохлорид 0,30 кодеїну фосфа т 0,20 пропіленгліколь 25,00 гліцерин 25,00 сорбіт 40,00 ніпагін 0,12 ніпазол 0,03 ароматизатор апельсиновий 0,10 барвник "Eurocert Sunset Yellow FCF" (Е-122) 0,00025 вода очищена решта Приклад 3. До реактора № 1 заливають пропіленгліколь і гліцерин, одержаний розчин нагрівають до 40-55°С, після чого додають парацетамол при перемішуванні до повного розчинення з подальшим охолодженням вмісту реактора до 18-22°С. У реакторі № 2 у нагрітій воді очищеній розчиняють ніпагін і ніпазол, потім додають сорбіт при перемішуванні до повного розчинення, після чого додають кодеїну фосфат і псевдоефедрину гідрохлорид. Вміст реактора № 2 передають до реактора № 1, перемішуючи до однорідності, потім додають при перемішуванні ароматизатор і барвник, відстоюють і доводять водою очищеною до 100% об'єму. Одержаний сироп фільтрують, розливають у ємкості і закупорюють. Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: парацетамол 3,00 псевдоефедрину гідрохлорид 0,35 кодеїну фосфа т 0,25 пропіленгліколь 30,00 гліцерин 30,00 сорбіт 30,00 ніпагін 0,14 ніпазол 0,04 ароматизатор персиковий 0,12 барвник " Eurocert carmoisine" (Е110) 0,00055 вода очищена решта Склад заявляємого засобу у рідкій лікарській формі створений з урахуванням необхідних вимог до лікарських препаратів, таких, як біологічна активність, лікувальні властивості, стабільність при зберіганні і застосуванні. Парацетамол (пара-ацетамінофенол) проявляє жарознижувальну, знеболювальну та слабку протизапальну активність, широко застосовується у світовій лікувальній практиці як монопрепарат, так і у складі багатокомпонентних лікарських засобів. Особливістю парацетамолу є те, що він легко проникає через гематоенцефаличний бар'єр і блокує продукування простагландинів - медіаторів болю і температурної реакциї на рівні центральної нервової системи. Парацетамол не спричиняє ушкоджуючої дії на слизисту оболонку шлунка і кишечнику, але при передозуванні (15г у дорослих і 4г у дітей; доза більше 20г є потенціальне летальною) він може викликати у деяких пациєнтів гепатотоксичний ефект, що є результатом накопичення у печінці високо реактивних метаболітів. Кількісний вміст парацетамолу у складі заявляємого засобу обумовлений дозою, необхідною для досягнення запланованого терапевтичного ефекту. Кодеїну фосфат по характеру специфічної дії і показанням до застосування є аналогом кодеїну (містить біля 80% кодеїну-основи), проявляючи протикашльовий ефект центральної дії, а саме, стимулюючи опіоїдні рецептори нейронів, зменшуючи збудливість кашльового центру. Застосовують цей засіб для зменшення або припинення кашлю при захворюваннях легенів і дихальних шля хів (бронхопневмонія, бронхіт, емфізема легенів тощо). На відміну від кодеїну-основи кодеїну-фосфат менш токсичний, що дає змогу призначати його дітям більш раннього віку, ослабленим особам, до того ж у більшій дозі. Але при довготривалому застосуванні можуть виникати закріпи, нудота і блювання, звуження зіниць та ін. При довготривалому застосуванні можливий розвиток лікарняної залежності. Кількісний вміст кодеїну-фосфату у складі заявляємого засобу обумовлений дозою, необхідною для досягнення високого терапевтичного ефекту. У складі заявляємого засобу негативні побічні прояви цього засобу відсутні. Псевдоефедрину гідрохлорид є одним з ізомерів ефедрину і також застосовується як протинабряковий засіб, виявляючи судиннозвужуючу дію і зменшуючи при цьому набряки слизистих оболонок верхніх дихальних шля хів, особливо носоглотки та носових пазух при симптоматичному лікуванні застудних, алергічних та інфекційнозапальних захворювань верхніх ди хальних шля хів. Серйозні побічні ефекти при застосуванні псевдоефедрину невідомі, але у деяких випадках можливі прояви збудливості, безсоння, галюцинацій та інших індивідуальних реакцій хворих. Кількісний вміст псевдоефедрину гідрохлориду у складі заявляємого засобу обумовлений дозою, необхідною для досягнення високого терапевтичного ефекту. У складі заявляємого засобу негативні побічні прояви цього засобу не спостерігаються і наявність його у заявляємому складі як м'якого і ефективного деконгестанта (протинабрякового засобу) і бронхо-дилататора фармаколгічно обгрунтована. У зв'язку з тим, що до складу заявляємого засобу „Кодефемол" входять різні по своїм фізико-хімічним властивостям фізіологічно активні речовини, при створенні комплексу допоміжних речовин були здісненні теоретичні і експериментальні дослідження по визначенню їх якісного і кількісного складу: розчинників, консервантів, корегентів смаку, ароматизаторів та барвників. При цьому було поставлене завдання по забезпеченню досягнення оптимального рівня специфічної активності основних діючих речовин, відсутності негативних побічних ефектів, стабільності лікарської форми сиропу. Комплекс допоміжних речовин був визначений авторами в процесі довготривалих науково-теоретичних і експериментальних досліджень: застосування саме цих компонентів і схеми сполучення їх один з одним, їх кількісний вміст, а також режими і параметри технологічного процесу одержання засобу сприяли досягненню оптимального результату. Подальші доклінічні і клінічні дослідження підтвердили оптимальність вибраного варіанту, про що свідчать наведені далі дані. При проведенні доклінічних досліджень як препарати порівняння були використані такі лікарські засоби: "Дитячий Тайленол від застуди" виробництва фірми Янссен-Сілаг (Бельгія-Швейцарія), який виробляється у формі сиропу по 60 і 120мл і містить як активні речовини парацетамол (160мг), псевдоефедрину гідрохлорид (15мг), декстрометорфану гідробро-мід (5мг), хлорфенаміну малеат (1мг); "Кодіпронт", Hemrich Mack (Німеччина), капсули і сироп по 100мл, який містить у 5мл: кодеїн (11,1мг) та фенілтоксоламін (3,6мг). Для порівняльного аналізу було використано також „плацебо" сиропу "Кодефемол": пропіленгликоль, гліцерін, сорбіт, ніпагін, ніпазол, барвник, ароматизатор, вода очищена. В процесі визначення фармакологічних властивостей заявляємого засобу "Кодефемол" був проведений комплекс досліджень по вивченню його специфічної ативності, гострої та хронічної токсичності препарату. Програма дослідження специфічної активності заявляємого засобу включала аналіз ряду показників, одержаних під час експериментів. При вивченні обезболювальної дії сиропу "Кодефемолу" і препаратів порівняння були одержані результати, деякі з яких наводяться у таблицях 1, 2. Таблиця 1 Динаміка зміни порогу больової чутливості щурів (електрошкірне подразнення) під впливом заявляємого засобу № п/п 1. 2. 3. 4. Об'єкти дослідження Величина больового порогу, мА 30хв. 60хв. 90хв. М 1,8 2,0 1,9 Плацебо (контроль) ±m 0,1 0,1 0,1 % зм. 0 +11,1 +5,6 М 1,7 3,9* 4,5* 3,5* Кодефемол ±m 0,1 0,2 0,3 0,2 % зм. +129,4 +164,7 +105,9 М 2,1 2,8* 3,0* 3,1* Тайленол ±m 0,1 0,1 0,2 0,1 % зм. +33,3 +42,9 +47,6 М 2,2 4,2* 4,5* 3,8* ±m Кодіпронт 0,1 0,2 0,2 0,2 % зм. +90,9 +104,5 +72,7 Примітка: * - Р < 0,05 - різниця вірогідна у порівнянні з вихідним станом Показники Вихідний стан 1,8 0,1 120хв. 1,8 0,1 0 3,1* 0,2 +82,4 2,4 0,1 +14,3 3,3* 0,1 +50,0 В процесі експерименту виявилось, що через 30хв. після внутрішньо-шлункового введення заявляємого засобу у тварин спостерігалось значне посилення антиноцицептивної активності у 2,3 рази, яке досягало максимуму до кінця 1 год експерименту, коли поріг больового реагування збільшувався у 2,6 рази. Через 90 і 120хв. цей показник складав 105,9% і 82,4% від контролю відповідно. У препаратів порівняння сиропів "Кодіпронт" та "Тайленол" посилення знеболювальної дії було нижче (у Тайленола - значно нижче), ніж у заявляємого засобу. При цьому треба брати до уваги те, що ви хідний стан у "Кодефемолу" був менший, ніж у "Кодіпронта" і "Тайленола". Таблиця 2 Динаміка зміни порогу больової чутливості мишей (термічне подразнення) під впливом заявляємого засобу № п/п 1. 2. 3. 4. Об'єкти дослідження Величина больового порогу, мА 30хв. 60хв. 90хв. М 16,5 17,0 17,0 ±m Плацебо (контроль) 1,6 1,7 1,7 % зм. +1,2 +4,3 +4,3 М 16,3 19,4 26,2* 34,4* Кодефемол ±m 1,6 1,9 2,1 2,5 % зм. +19,0 +60,7 +111,0 М 16,0 16,3 18,2 22,4* Тайленол ±m 1,6 1,6 1,8 1,6 % зм. +1,9 13,8 +40,0 М 16,4 19,0 24,0* 28,4* Кодіпронт ±m 1,6 1,8 2,1 2,2 % зм. +15,9 +46,3 +73,2Примітка: * - Р < 0,05 - різниця вірогідна у порівнянні з вихідним станом Показники Вихідний стан 16,3 1,6 120хв. 16,6 1,6 +1,8 22,8* 1,7 39,8 18,0 1,8 +12,5 20,6 1,7 +25,6 В процесі експерименту виявилось, що через 30хв. після внутрішньо-шлункового введення заявляємого засобу у тварин спостерігалось значне посилення антиноцицептивної активності у 1,6 рази, яке досягало максимуму до кінця 1 год експерименту, коли величина порогу больової чутливочті збільшувався у 2,1 рази. Через 120хв. цей показник складав 39,8% від контролю. У препаратів порівняння сиропів "Кодіпронт" та "Тайленол" посилення знеболювальної дії було нижче (1,7 та 1,4 рази відповідно), ніж у заявляємого засобу. При вивченні жарознижувальної дії сиропу "Кодефемолу" і препаратів порівняння були одержані результати, які свідчать, що рівень жарознижувальної дії у заявляемому засобі (при меншому вмісті парацетамолу) знаходиться на рівні цього показника у "Тайленола" і зовсім відсутній гіпотермічний ефект у "Кодіпронта" (таблиця 3). Таблиця 3 Вплив заявляємого засобу на розвиток гіпотермічного ефекту у щурів № п/п Об'єкти дослідження Показники Час вимірювання ректальної температури Вихідний стан 1 год 2 год 3 год 1. Плацебо (контроль) М ±m % зм. 40,4 0,14 40,3 0,13 -0,2 Кодефемол М ±m % зм. 40,3 2. 0,13 39,7 * 0,13 -1,2 40,5 39,9* Тайленол М ±m % зм. 3. 0,14 40,2 0,13 -0,5 · 0,14 1,5 М 40,2 40,0 4. Кодіпронт ±m 0,13 0,13 % зм. -0,5 Примітка: * - P < 0,05 - різниця вірогідна у порівнянні з вихідним станом · - P < 0,05 - у порівнянні з контролем 39,5 * 0,13 -2,0 40,0 0,13 -1,0 · 39,0 * 0,13 -3,2 · · 39,2 * 0,13 -3,2 39,8 0,13 -1,0 · 39,+ 6 * 0,13 -2,2 39,9 0,13 -0,7 Результати експерименту свідчать, що внутрішньо шлункове введення заявляємого засобу викликало вірогідно значиме зниження температури протягом першої і другої години після застосування препарату на 0,6°С і 0,8°С відповідно і нормалізувало її до закінчення 3-ї години спостереження. Аналогічна динаміка зміни температурного показника відмічалась в групі тварин після перорального прийому "Тайленолу". При застосуванні "Кодіпронту" розвитку гіпотермічного ефекту не спостерігалось. Таким чином, для одержання комплексного терапевтичного ефекту, якого досягають при застосуванні заявляємого засобу "Кодефемолу", необхідно одночасно приймати препарати порівняння "Тайленол" і "Кодіпронт". При вивченні протикашльової дії сиропу "Кодефемолу" і препаратів порівняння були одержані результати, наведені у таблиці 4. Статистичні показники М ±m % зм. Таблиця 4 Кількість реєстрованих епізодів кашлю на протязі 1хв. До введення Після введення 3,9 3,7 0,35 0,30 -5,1 · 4,0 0,3 * № п/п Об'єкти дослідження 1. Плацебо (контроль) 2. Кодефемол М ±m % зм. 3. Тайленол М ±m % зм. 3,7 0,30 Кодіпронт М ±m % зм. 3,9 4. 0,21 0,33 0,21 -92,5 3,6 0,31 -2,7 · 0,4 * 0,21 -89,7 Примітка: * - P < 0,05 - різниця вірогідна у порівнянні з вихідним станом · - P < 0,05 - у порівнянні з контролем Результати експерименту свідча ть, що внутрішньо шлункове введення заявляємого комбінованого засобу викликало вірогідно значиме зниження кількості реєструємих протягом однієї хвилини випадків кашлю через 3040хв. після застосування препарату на 92,5%. Порівняльна динаміка змін фіксованих епізодів кашлю відмічалась у групі тварин після перорального прийому "Кодіпронту". Застосування "Тайленолу" розвитку протикашльового ефекту не викликало. Це ще раз підтверджує переваги заявляємого засобу, який забезпечує комплексний терапевтичний ефект. Результати проведених попередніх клінічних досліджень, а також результати, одержані при проведенні досліджень на добровольцях, повністю підтвердили дані про переваги заявляємого засобу перед препаратами порівняння. "Кодефемол" призначався при грипі та його рецидивах, гострих респіраторних інфекціях, для лікування застудних за хворювань. Приклад 4. Хлопчик 3 роки 8 місяців. Четвертий день захворювання (рецидив грипу через тиждень). Підвищена температура до 37,9°, катаральні прояви у вигляді сухого кашлю, почервоніння у горлі, слабкість, відсутність апетиту. Призначений сироп "Кофедемолу", відволікаюча терапія, тепле питво. Через 4 год температура 37,1°, приступи кашлю стабільно купіровані, на ранок наступного дня відсутнє почервоніння у горлі, з'явився апетит. Остаточне видужання - через 6 днів. Приклад 5. Хворий 67 років. Другий день хвороби, насморк, кашель, температура 38,1°, знервованість на фоні несприйняття жарознижувальних препаратів типу аспірин. Призначений сироп "Кофедемолу", настій валеріани, тепле питво, грілка до ніг. Через 3 год температура 37,2°, приступи кашлю купіровані. Наступного дня з'явився апетит, через три дні нормалізувалась температура без додаткового застосування жарознижувальних препаратів, майже відсутній кашель. В процесі досліджень на добровольцях заявляємим засобом проліковано 59 хворих грипом, гострими респіраторними інфекціями, застудними захворюваннями. При порівнянні термінів лікування "Тайленолом" та/або "Кодіпронтом" при лікуванні заявляємим засобом строки скоротилися на три - чотири дні. Результати досліджень свідчать, що засіб "Кодефемол" не здійснює негативного впливу на гематологічні параметри і показники вуглеводного та білкового обміну, не має імунотоксичної дії у заявляємій дозіровці, не викликає патоморфологічних змін у тканинах мозку, нирок, печінки та міокарда. LD50 заявляємого об'єкту при внутрішньошлунковому введенні піддослідним тваринам (щурам) складає 15,62±1,2мл/кг. Засіб "Кодефемол" не викликає шкірно-подразнюючої дії і подразнення слизистих оболонок очей, не має алергізувального ефекту, не знижує фізичної працездатності і не порушує інтегративних функцій центральної нервової системи (реакції поведінки, мнестичні процеси), проявляє виразну знеболювальну активність, що у 1,5 рази переважає у цьому аспекті препарати порівняння. Досліджувальний засіб "Кодефемол" проявляє виразний гіпотермічний ефект, нормалізуючи підвищену температуру через три години після введення, що повністю відсутнє у препарата порівняння "Кодіпронту", а також проявляє виразний протикашльовий ефект, що повністю відсутній при застосуванні "Тайленолу". Проведений аналіз заявляємого засобу і препаратів порівняння свідчить про переваги "Кодефемолу" по рівню і спектру специфічної активності, по відсутності негативних побічних ефектів, по стабильності лікарської форми в процесі зберігання і застосування. Таким чином, заявляємий засіб повністю виконує поставлене у винаході завдання по створенню високоефективного протикашльового, знеболювального, жарознижувального комбінованого засобу. Література: 1. Фармацевтическая композиция для лечения симптомов простуды. Заявитель «Дзе Проктер энд Гембл Компани» (США). Заявка РФ № 95112502 от 07.04.1997, кл. А61К 47/10. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 27.11.1997. 2. Фармацевтические композиции с покрытием и способы лечения с их помощью респираторных заболеваний. Заявитель «Дзе Проктер энд Гембл Компани» (США). Заявка РФ № 95121769 от 30.11.1995, кл. А61К 9/48, 9/28. Оп убл. о фиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 10.02.1998. 3. Композиция, включающая трамадол и ацетаминофен, и способ лечения с ее использованием. Заявитель "МакНейлэб, Инк" (США). Заявка РФ № 93043625 от 05.05.1993, кл. А61К 31/13. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 20.05.1996. 4. Гомеопатическое лекарственное средство для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций. Патентообладатели Общество с ограниченной ответственностью "Доктор Н" и Нечаева Н.П. Патент РФ № 2143917 от 21.05.1999, кл. А61К 35/78. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 10.01.2000. 5. Средство от простуды. Патентообладатель Гос. Межбольничная аптека Мед. центра. Патент РФ № 2163121 от 30.05.2000, кл. А61К 31/485, 31/41. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 2001, № 5. 6. Сбор лекарственных растений "Вера" для реабилитации организма после ОРЗ. Патентообладатель Пономарева А.Г. Патент РФ № 2020950 от 01.04.1993, кл. А61К 35/78. Оп убл. о фиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 15.10.1994. 7. Препарат от кашля и способ его получения. Патентообладатель "Дж.Б. Кемикалс энд Фармасьютикалс Лимитед" (Индия). Патент РФ № 2157226 от 04.07.1996, кл. А61К 35/78, А61Р 11/14. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели, 10.10.2000. 8. Інструкція для застосування препарату "Гексапневмін". Виробник "Лабораторія Домс-Адріан" (Франція). 9. Лечебно-профилактическое средство от простуды. Патентообладатель Давыдова В.Н. Патент РФ № 2187320 от 20.02.2000, кл. А61К 35/78. Опубл. офиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 2002, № 23. 10. Детский растительный сбор от кашля. Патентообладатель Иркутская гос. сельскохозяйственная академия. Патент РФ № 2191026 от 04.12.2000, кл. А61К 35/78. Опубл. о фиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 2002, № 29. 11. Сироп бромгексина. Патентообладатель ОАО "Химфармкомбинат "Акрихин". Патент РФ № 2190396 от 20.11.2001, кл. А61К 31/136, 9/08. Опубл. о фиц. бюл. Роспатента "Изобретения, полезные модели", 2002, № 28. 12. Інструкція для застосування препарату засіб "Тайленол" ("Дитячий Тайленол від застуди"). Виробник фірма Янссен-Сілаг (Бельгія-Швейцарія) - прототип.