Спосіб контрацепції (варіанти) та набір, що містить антиестроген і прогестин

1.Спосіб забезпечення контрацепції, який включає введення жінці дітородного віку ефективної у відношенні контрацепції кількості комбінації антиестрогену формул І або II, що мають структуру

  або  ,

де:

R1 являє собою Н, ОН, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, що містять 2-12 атомів вуглецю, алкокси або аралкокси, що містять 1-12 атомів вуглецю, циклоалкілокси, що містить 3-12 атомів вуглецю, галоген або моно- або поліфторалкокси, що містять 1-12 атомів вуглецю;

R2 являє собою Н, ОН, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, що містять 2-12 атомів вуглецю, алкокси або аралкокси, що містять 1-12 атомів вуглецю, циклоалкілокси, що містить 3-12 атомів вуглецю, галоген, моно- або поліфторалкокси, що містять 1-12 атомів вуглецю, ціано, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або трифторметил, за умови, що, коли R1 означає Н, R2 не є ОН;

R3 і R4, кожний, незалежно один від одного, являють собою Н, ОН, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, що містять 2-12 атомів вуглецю, алкокси або аралкокси, що містять 1-12 атомів вуглецю, циклоалкілокси, що містить 3-12 атомів вуглецю, галоген, моно- або поліфторалкокси, що містить 1-12 атомів вуглецю або ціано;

X являє собою Н, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ціано, нітро, трифторметил або галоген;

n дорівнює 2 або 3;

Y являє собою насичений, частково насичений або ненасичений 5-7-членний азотовмісний гетероцикл, який може, необов'язково, містити другий гетероатом, вибраний з групи, що включає -О-, -NH-, алкіламін, що містить 1-6 атомів вуглецю, -N< і S(О)m;

m дорівнює 0-2;

або його фармацевтично прийнятної солі,

 і прогестину, протягом 28 послідовних днів 28-денного менструального циклу.

2. Спосіб за п. 1, де Y являє собою

або

.

3. Спосіб за п. 1, де

R1 вибраний з Н, ОН, алкоксикарбонілу, що містить 2-12 атомів вуглецю, алкокси, що містить 1-12 атомів вуглецю, бензилокси, циклоалкілокси, що містить 3-12 атомів вуглецю, або галогену;

R2, R3 і R4, незалежно один від одного, вибрані з Н, ОН або алкоксикарбонілу, що містить 2-12 атомів вуглецю, алкокси, що містить 1-12 атомів вуглецю, бензилокси, циклоалкілокси, що містить 3-12 атомів вуглецю, галогену, ціано, С1-С6 алкілу або тригалогенметилу, переважно, трифторметилу, за умови, що, коли R1 означає Н, R2 не є ОН;

Х вибраний з Н, С1-С6 алкілу, ціано, нітро, трифторметилу, галогену;

і Y являє собою

або

.

4. Спосіб за п. 1, де прогестин вибраний з групи, що включає левоноргестрел, норгестрел, дезогестрел, 3-кетодезогестрел, норетиндрон, гестодин, норетистерон ацетат, норгестимат, озатерон, ципротерон ацетат, тримегестон, дієногест і дроспіренон.

5. Спосіб за п. 4, де прогестином є левоноргестрел.

6. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де антиестроген вибраний з групи, що включає

a) 5-бензилокси-2-(4-етоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

b) 5-бензилокси-2-феніл-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

c) 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

d) 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

e) 5-бензилокси-2-(4-фторфеніл)-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

f) 5-бензилокси-2-(4-фторфеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

g) 5-бензилокси-2-(4-хлорфеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

h) 5-бензилокси-2-[3,4-метилендіоксифеніл]-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

і) 5-бензилокси-2-[4-ізопропоксифеніл]-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

j) 5-бензилокси-2-[4-метилфеніл]-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

k) 5-бензилокси-2-(3-бензилоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

1) 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(3-бензилоксифеніл)-3-метил-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

m) 5-бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

n) 5-бензилокси-2-(4-бензилокси-3-фторфеніл)-3-метил-1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

о) 5-бензилокси-2-(3-метоксифеніл)-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-3-метил-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

р) 5-бензилокси-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-трифторметоксифеніл)-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

q) 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифеніл)-3-метил-1-[4-(метилпіперазин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

r) 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-5-бензилокси-2-(3-метоксифеніл)-3-метил-1Н-індол або його фармацевтично прийнятну сіль;

s) гідрохлорид 4-{3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол};

t) гідрохлорид 4-{3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-2-іл}-фенол;

u) гідрохлорид 3-метил-2-феніл-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

v) 4-{5-метокси-3-метил-1-{4-[2-(піперидин-1-іл)-етокси]-бензил}-1Н-індол-2-іл}-фенол або його фармацевтично прийнятну сіль;

w) 2-(4-метоксифеніл)-3-метил-1-{4-[2-(піперидин-1-іл)-етокси]-бензил}-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

х) гідрохлорид 5-метокси-2-(4-метоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол;

y) гідрохлорид 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-5-метокси-2-(4-метоксифеніл)-3-метил-1Н-індол;

z) гідрохлорид 2-(4-етоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

aa) 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-етоксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

ab) гідрохлорид 4-{5-фтор-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-2-іл}-фенол;

ac) гідрохлорид 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-3-метил-2-феніл-1Н-індол-5-ол;

ad) 2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

ae) 2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

af) гідрохлорид 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол;

ag) гідрохлорид 2-(4-фторфеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

ah) 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-фторфеніл)-3 -метил-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

аі) гідрохлорид 2-(3-метокси-4-гідроксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

aj) гідрохлорид 2-бензо[1,3]діоксол-5-іл-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

ak) гідрохлорид 2-(4-ізопропоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

а1) гідрохлорид 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-ізопропоксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол;

am) 2-(4-циклопентилоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

an) гідрохлорид 2-(4-хлорфеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

ао) 2-(2,4-диметоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

ар) 2-(3-гідроксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

aq) 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(3-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

аr) 2-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

аs) 2-(3-фтор-4-гідроксифеніл)-3-метил-1-[4-(азепан-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

at) 2-(3-метоксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

аu) 3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-трифторметоксифеніл)-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

av) гідрохлорид 3-хлор-2-(4-гідроксифеніл)-1-[4-(2-піролідин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

aw) гідрохлорид 3-хлор-2-(4-гідроксифеніл)-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

ах) гідрохлорид 3-хлор-2-(4-гідроксифеніл)-1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

ау) 3-хлор-2-(4-гідрокси-2-метилфеніл)-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

az) гідрохлорид 2-(4-гідроксифеніл)-3-етил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол;

ba) гідрохлорид 5-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-3-карбонітрил;

bb) гідрохлорид 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-5-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-1Н-індол-3-карбонітрил;

bс) гідрохлорид дипропіонату 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол;

bd) гідрохлорид дипівалату 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол;

be) дипівалат 2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1-[4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензил]-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятну сіль;

7. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де антиестрогеном є 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол або його фармацевтично прийнятна сіль.

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де антиестрогеном є ацетат 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол.

9. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, де кожний з 28 днів вводиться одна і та ж доза комбінації антиестрогену і прогестину.

10. Спосіб забезпечення контрацепції, який включає введення жінці дітородного віку комбінації добової дози 0,5-25 мг 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-ол ацетату і 30-150 мкг левоноргестрелу протягом 28 послідовних днів 28-денного менструального циклу.

11. Спосіб за п. 10, де кожного з 28 днів вводиться одна і та ж доза вказаної комбінації.

12. Спосіб забезпечення контрацепції, який включає введення жінці дітородного віку комбінації неутеротропного антиестрогену і прогестину протягом 28 днів 28-денного менструального циклу.

13. Спосіб за п. 12, при якому прогестин вибраний з групи, що включає левоноргестрел, норгестрел, дезогестрел, 3-кетодезогестрел, норетиндрон, гестодин, норетистерон ацетат, норгестимат, озатерон, ципротерон ацетат, тримегестон, дієногест і дроспіренон.

14. Спосіб за п. 13, при якому антиестроген вибраний з групи, що включає ралоксифен, дролоксифен, ідоксифен, нафоксидин, тореміфен, ТАТ-59, левомелоксифен, LY-353381, СР-336156, MDL-103323, ЕМ-800 і ІСІ-182,780.

15. Спосіб за п. 14, де кожного з 28 днів вводиться одна і та ж доза комбінації антиестрогену і прогестину.

16. Контрацептивний набір, адаптований для щоденного перорального прийому, який включає 28 окремих дозованих одиниць, що містять комбінацію неутеротропного антиестрогену і прогестину.

17. Набір за п. 16, в якому антиестрогеном є сполука формул І або II, що мають структуру

 або ,

де:

R1 являє собою Н, ОН, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, що містять 2-12 атомів вуглецю, алкокси або аралкокси, що містять 1-12 атомів вуглецю, циклоалкілокси, що містить 3-12 атомів вуглецю, галоген або моно- або поліфторалкокси, що містить 1-12 атомів вуглецю;

R2 являє собою Н, ОН, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, що містять 2-12 атомів вуглецю, алкокси або аралкокси, що містять 1-12 атомів вуглецю, циклоалкілокси, що містить 3-12 атомів вуглецю, галоген, моно- або поліфторалкокси, що містить 1-12 атомів вуглецю, ціано, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю або трифторметил, за умови, що, коли R1 означає Н, R2 не є ОН;

R3 і R4, кожний, незалежно один від одного, являють собою Н, ОН, алкоксикарбоніл або аралкоксикарбоніл, що містять 2-12 атомів вуглецю, алкокси або аралкокси, що містять 1-12 атомів вуглецю, циклоалкілокси, що містить 3-12 атомів вуглецю, галоген, моно- або поліфторалкокси, що містить 1-12 атомів вуглецю або ціано;

Х являє собою Н, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, ціано, нітро, трифторметил або галоген;

n дорівнює 2 або 3;

Y являє собою насичений, частково насичений або ненасичений 5-7-членний азотовмісний гетероцикл, який може, необов'язково, містити другий гетероатом, вибраний з групи, що включає -О-, -NH-, алкіламін, що містить 1-6 атомів вуглецю, -N< і S(О)m;

m дорівнює 0-2;

або його фармацевтично прийнятна сіль,

і прогестин вибраний з групи, що включає левоноргестрел, норгестрел, дезогестрел, 3-кетодезогестрел, норетиндрон, гестодин, норетистерон ацетат, норгестимат, озатерон, ципротерон ацетат, тримегестон, дієногест і дроспіренон.

18. Набір за п. 17, де антиестрогеном є ацетат 1-[4-(2-азепан-1-іл-етокси)-бензил]-2-(4-гідроксифеніл)-3-метил-1Н-індол-5-олу і прогестином є левоноргестрел.