Спосіб та набір для контрацепції осіб жіночої статі ссавців, який складається з комбінації гестагену та естрогену

1 Способ контрацепции для женских особей млекопитающих, состоящий, по меньшей мере, из 28-и дневной последовательной дачи a) гестагена в подавляющей овуляцию дозе в течение, по меньшей мере, 28 дней в комбинации с b) естественным эстрогеном в течение 5 - 1 0 дней в конце последовательной, по меньшей мере, 28-и дневной дачи 2 Способ контрацепции для женских особей млекопитающих, состоящий из 28-и дневной последовательной дачи a) гестагена в подавляющей овуляцию дозе в течение 28 дней в комбинации с b) естественным эстрогеном в течение 5-10 дней в конце последовательной 28-и дневной дачи 3 Способ по пп 1 или 2, в котором естественный эстроген применяют в течение 10 дней в конце последовательной дачи 4 Способ по одному из п 1 - 3, в котором гестаген выбран из группы соединений гестоден, прогестерон, левоноргестрел, ципротеронацетат, хлормадинонацетат, дроспиренон (дигидроспироренон), норэтистерон, норэтистеронацетат, норгестимат, дезогестрел, 3кетодезогестрел, диеногест или их смесей 5 Способ по п 1, 2 или 3, в котором гестаген содержится в ежедневной дозировке 0,05 - 0,2мг левоноргестрела, 0,05 - 0,15мг гестодена или биоэквивалентной дозировке другого гестагена 6 Способ по п 1, в котором применение гестагена производят орально и/или трансдермально 7 Способ по п 1 , в котором применение естественного эстрогена производят орально и/или трансдермально 8 Противозачаточный набор, содержащий, по меньшей мере, 28 ежедневных дозировочных единиц с a) первой фазой, состоящей, по меньшей мере, из 18-23 первых ежедневных дозировочных единиц гестагена в подавляющей овуляцию дозе и b) второй фазой, состоящей, по меньшей мере, из 5-10 вторых ежедневных дозировочных единиц гестагена в подавляющей овуляцию дозе в комбинации с естественным эстрогеном 9 Противозачаточный набор, содержащий 28 ежедневных дозировочных единиц с a) первой фазой, состоящей из 18-23 первых ежедневных дозировочных единиц гестагена в подавляющей овуляцию дозе и b) второй фазой, состоящей из 5-10 вторых ежедневных дозировочных единиц гестагена в подавляющей овуляцию дозе в комбинации с естественным эстрогеном 10 Противозачаточный набор по п 8 или 9, в котором естественный эстроген применяется в течение 10 дней последней трети последовательной дачи 11 Противозачаточный набор по одному из пп 810, в котором гестаген выбран из группы соединений гестоден, прогестерон, левоноргестрел, ципротеронацетат, хлормадинонацетат, дроспиренон(дигидроспироренон), норэтистерон, норэтистерон ацетат, норгестимат, дезогестрел, 3кетодезогестрел, диеногест или их смесей 12 Противозачаточный набор по одному из пп 810, в котором гестаген содержится в ежедневной дозировке 0,05 - 0,2мг левоноргестрела, 0,05 - 0,15мг гестодена или биоэквивалентной дозировке другого гестагена О (О ю ГО ю 59356 Настоящее изобретение относится к способу контрацепции женских особей млекопитающих, включающий, последовательную дачу в течение, по меньшей мере, 28 дней а) гестагена в подавляющей овуляцию дозе в течене, по меньшей мере, 28 дней в комбинации с о) естественным эстрогеном в течение 5 - 1 0 дней в конце последовательной дачи в течение, по меньшей мере, 23 дней С 60-х годов известны гормональные противозачаточные средства, с одной стороны, как так называемые комбинированные препараты и ступенчатые препараты, с другой стороны, как последовательные препараты Все эти препараты подавляют овуляцию и вызывают регулярное менструальное кровотечение(кровотечение, связанное с внезапным снижение уровня половых гормонов) Большинство гормональных противозачаточных средств содержат эстроген и гестаген(таблица 1) Различные типы гормональных противозачаточных средств Обозначение Комбинированный препарат(однофазный препарат) ступенчатый препарат Последовательный препарат Мини пилюля Препарат, принимаемый после полового сношения Комбинированные препараты характеризуются остающейся постоянной дозировкой обоих гормональных компонентов(эстроген/гестаген) За счет одновременной дачи эстрогенных и гестагенных компонентов начиная с первого дня применения комбинированные препараты имеют высокую противозачаточную надежность При всех формах комбинированных препаратов надежно подавляется верхняя точка LH овуляции, так что подавляется как овуляция, так и образование лютеомного тела [Эльштайн, М и др Изучение малых доз контрацептивов гормонные изменения цервикальной слизи и плазмы в зависимости от изменения концентрации d-норгестрела и 17-этинил эстрадиола Fertil Sterl 27 892 1976] Ранняя секреторная трансформация мало развитого эндометрия может приводить, в частности, во время первых циклов приема к возникновению промежуточных кровотечений Для обеспечения малой дозы гестагена были разработаны так называемые ступенчатые комбинированные препараты При этом различают двухступенчатые и трехступенчатые препараты Двухступенчатые препараты отличаются тем, что дачу гестагена разделяют на две фазы В первой фазе(11 дней) вводится меньшая доза гестагена, чем во второй фазе при одинаковой дозе эстрогена В трехступенчатых препаратах принцип ступенчатых комбинированных препаратов был развит дальше, речь идет о модификации двухступенчатого препарата В данном случае дозу гестагена разделяют на три фазы первая фаза содержит незначительную дозу гестагена, которую увеличивают во время следующих двух фаз, в то время как доза эстрогена остается постоянной во всех трех фазах или увеличивается во время второй фазы Последовательные препараты отличаются тем, что они во время первых 7, максимально 11 дней применения содержат чистый эстрогенный компонент и только в следующие 10, максимально 14 дней содержат гестогенный компонент Влияние этих препаратов на эндометрий очень близко физиологическому, зависящему от цикла гормо Состав Эстроген и геста ген Эстроген(1 фаза) Эстрогек/гестаген(2 фаза) Геста ген Эстроген и геста ген нальному влиянию Противозачаточная надежность типичных последовательных препаратов основывается в первой фазе только на действии эстрогена, подавляющем гонадотропин, в то время как принимаемый дополнительно во второй фазе гестаген служит, в основном, для секреторного превращения эндометрия и регулярного провоцирования маточного кровотечения после прекращения действия гормонов Большинство оральных противозачаточных средств принимают в течение 21 дней с последующим приемом в течение 7 дней плацебо или без приема таблеток, так что имитируется нормальный цикл Кроме того, известны чисто гестагенные препараты В ранних исследованиях было показано, что уже очень малые дозы гестагена хлормадинонацетата обеспечивают противозачаточную защиту, хотя из-за незначительной дозы гестагена не всегда происходит подавление овуляции [Мартинез-Манаутоу, X , X Гинер-Веласкес, В ГаллегосКортес, X Касасола, Р Азнар, X Рудель Регулирование фертильности с помощью микродоз прогестогена In С Gual Proc Vlth Pan-Amer Conf Endocr Мексико Сити 1965 Experta med (amst) Int Congr Ser, №112, стр 157 -165, Рудель, X В , X Мартинез-Манаутоу, М Макео-Торете Роль прогестогенов в гормональном регулировании фертильности Fert and Sterl 16(1965)158-169] Применение чистых гестагенных препаратов стало снова интересным после того, как было установлено, что эстрогенные компоненты могут вызывать нежелательные сопутствующие явления(головные боли, тошнота, увеличение веса и т д ) , и прежде всего опасные осложнения, например, тромбоэмболические заболевания [Даниел, Д Г, Кэмпелл, А К Турнбулл Перперальная тромбоэмболия и подавление лактации Lancet 1967/11, 287-289] Из-за незначительной дозировки чисто гестагенные препараты получили название минипилюля В применяемых до настоящего времени минипилюлях речь шла без исключения о 59356 единиц гестагена в подавляющей овуляцию дозе в комбинации с естественным эстрогеном Во всех вариантах выполнения изобретения гестаген выбирается из следующей группы соединений гестоден, прогестерон, левоноргестрел, ципротеронацетат, хлормадинонацетат, дроспиренон (дигидроспироренон), норэтистерон, н о рэтистерон ацетат, норгестимат, дезогестрел, 3-кетодезогестрел, диеногест или их смесей В особенно предпочтительном варианте выполнения содержание гестагена в ежедневной дозировке составляет 0,05 - 0,2мг левоноргестрела, 0,05 - 0,15мг гестодена или другого гестагена в биоэквивалентной дозировке В патентной заявке ЕР А 0491443 раскрыт В особом варианте выполнения гестаген явчисто гестагенный препарат, в котором гестагены ляется левоноргестрелом с ежедневной дозировдезогестрел и 3-кетодезогестрел принимаются в кой 0,1мг или гестоденом с ежедневной дозировдневной дозе, равной 70 - 80мкг Такая дозировка кой 0,075мг уже приводит почти у всех женщин к подавлению Способ согласно изобретению комбинирует овуляции преимущества дачи чистого гестагена с надежным контролем цикла и регулярными, аналогичными Однако, если принимаются только гестагены в менструальным кровотечениями подавляющей овуляцию дозе, то существует опасность аменореи и при длительном применеГестаген обеспечивает противозачаточное нии могут появиться другие симптомы гипоэстродействие, в то время как за счет естественного генитета эстрогена создается эндометрий и в конце комбинированной фазы происходит кровотечение, анаПоэтому существует потребность комбинирологичное менструальному Этот режим по сравневать преимущества чисто гестагенного препарата нию с известными до настоящего времени с надежным контролем цикла и регулярными кроспособам оральной контрацепции имеет следуювотечениями, аналогичными менструальным щие преимущества Было установлено, что неожиданным образом применение гестагена в количестве, подавляюовуляция эффективно подавляется с помощем овуляцию, в течение, по меньшей мере, 28 щью небольшой, однако достаточно высокой ежедней в комбинации с естественным эстрогенном в дневной дозы гестагена, конце цикла в течение от 10 до 5 дней приводит к за счет последовательной дачи естественного оптимальному контролю цикла и к регулярным эстрогена обеспечивается хороший контроль циккровотечениям, аналогичным менструальным ла, Поставленная задача решается с помощью настоящий контрацептив согласно изобретеуказанного выше способа контрацепции нию благодаря применению естественного эстрогена хорошо переносится также женщинами в преВ предпочтительном варианте выполнения климактерический период и приводит к способа согласно изобретению млекопитающие положительным эффектам, в частности, в костях, являются людьми В предпочтительном варианте выполнения за счет применения естественного эстрогена применение гестагена производится орально, а обеспечивается хорошая общая переносимость и, применение естественного эстрогена - трансдерв частности, переносимость печенью, мально В другом предпочтительном варианте наблюдается явно меньше побочных явлений, выполнения применение гестагена производится вызываемых этинилэстрадиолом трансдермально, а естественный эстроген приниПримеры мают орально Примеры противозачаточного способа согласно изобретению В другой форме выполнения изобретение относится к противозачаточному набору, содержаПример 1 щему, по меньшей мере, 28 ежедневных дозировочных единиц с 10-ти дневная дача 2,5мг эстрадиола в a) первой фазой, состоящей из, по меньшей день мере, 1 8 - 2 3 первых ежедневных дозировочных 28-и дневная дача 0,1 мг левоноргестрел а в день единиц гестагена в подавляющей овуляцию дозе и b) второй фазой, состоящей из, по меньшей Пример 2 мере, 5 - 1 0 вторых ежедневных дозировочных последователях 19-нортестостерона норэтистероне, линестреноле, левоноргестреле Минипилюли в противоположность содержащим эстроген и гестаген препаратам прописываются вне зависимости от времени кровотечения, так как предполагали, что ненадежность известных до этого чисто гестагенных препаратов можно предотвратить, если продлить длительность применения Описанные до настоящего времени чисто гестагенные препараты имеют не очень высокую противозачаточную надежность, что можно объяснить тем, что овуляция подавляется не всегда регулярно [Вессей и др Чисто прогестогенная оральная контрацепция Результаты широкомасштабного изучения со специальным акцентом на эффективность, Brit J Family Planning, 292 526 ЗО (1986)] В целом, можно считать, что доля неовулирующих циклов под воздействием этих гестагенов в малой дозировке составляет только 15 40% [Хи, И Безопасность и эффективность чисто прогестинных оральных противозачаточных средств Эпидемиологическая перспектива Contraception 47 (1993) 1-21] 59356 8-й дневная дача 2,5мг зстрадиола в день 28-и дневная дача 0,1 мг лево нор пестрел а з день Пример 4 10-и дневная дача 2,5мг эстрадиола в день 84-и дневная дача 0,1 мг левоноргестрела в день Пример 5 10-и дневная дача 2,5мг эстрадиола в день 28-и дневная дача 0,075мг гестодена в день Пример 6 8-й дневная дача 2,5мг эстрадиола в день 28-и дневная дача 0,075мг гестодена в день Пример 7 10-и дневная дача 2,5мг эстрадиола в день 56-и дневная дача 0,075мг гестодена в день Пример 8 10-и дневная дача 2,5мг эстрадиола в день 84-и дневная дача 0,075мг гестодена в день Другие варианты выполнения следуют из описания способа согласно настоящему изобретению Примеры выполнения противозачаточного набора Пример 1 Среда С рЄД.1 Чств Пяти Субб Восхр Пои ш 10-и дневная дача 2,5мг эстрадиола в день 56-и дневная дача 0,1 мг лево нор пестрел а в день Втор Втор Втор Среда Чет в Пяти Субй • Пример 3 Пон Пон Четя Пяти Субб Во*. • обозначает дозировочную единицу гестагена(например, 0,1мг левоноргестрела или 0,075мг гестодена), 0 обозначает дозировочную единицу гестагена и эстрогена(например, 0,1мг левоноргестрела/2,5мг эстрадиола или 0,075мг гестодена/2,5мг эстрадиола) Пример 2 • • Пон Втор • Среда Boct.p • • • Чете Пяти Субо * • * о Восьр о • О о 0 о • обозначает дозировочную единицу гестагена(например, 0,1мг левоноргестрела или 0,075мг гестодена), 0 обозначает дозировочную единицу гестагена и эстрогена(например, 0,1мг левоноргестрела/2,5мг эстрадиола или 0,075мг гестодена/2,5мг эстрадиола) Другие формы выполнения набора согласно изобретению следуют из описания Применение способа согласно изобретению может проводится локально, местно, энтерально, трансдермально и парентерально Для предпочтительного орального применения могут использоваться, в частности, таблетки, драже, капсулы, пилюли, суспензии или растворы, которые могут быть изготовлены обычным способом с обычно применяемыми галеновыми добавками и наполнителями Для локального или местного применения могут использоваться, например, вагинальные свечи, вагинальные гели, имплантаты, вагинальные кольца или трансдермальные системы, как например, накожный пластырь Если применение способа согласно изобретению происходит с помощью имплантата, вагинального кольца или трансдермальной системы, то эти системы применения должны быть выполнены так, чтобы они ежедневно выделяли эффективную для соответствующей формы применения дозу, эквивалентную ежедневной оральной дозе Для трансдермального применения с помощью накожного пластыря пригодны, в частности, следующие гестагены гестоден, левоноргестрел, дезогестрел, 3кетодезогестрел или их смесь и в качестве естественного эстрогена эстрадиол в концентрации, обеспечивающей скорость выделения 0,025 0,25мг в день Скорость выделения в день для гестагеноз, применяемых посредством накожного пластыря соответствует указанным концентрациям дневных доз Применение гестагена или естественного эстрогена согласно настоящему изобретению можно производить так, что оба компонента применяются трансдермально или, например, гестаген применяется трансдермально, а применение естественного эстрогена производят орально или наоборот, естественный эстроген применяется трансдермально, а гестаген - орально Определение эквивалентной по эффективности дозы различных гестагенов и естественных эстрогенов проводится известными методами, подробности можно найти в статьях "Проблемы дозирования сексуальных гормонов", Ф Нейманн и др в "Arzneimittelforschung" (Drug Research) 27, 9 59356 10 2a, 296 - 318 (1977), а также "Современные дости"Gynakploge" 25 231 - 240 (1992) жения в гормональной контрацепции", X Куль в Комп'ютерна верстка І Вихованець Підписано до друку 06 10 2003 Тираж 39 при м Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна