Спосіб одержання композиції комплексів паладію(ii) з метилендифосфоновою кислотою із визначеним складом

Реферат: Спосіб одержання композиції комплексів паладію(II) з метилендифосфоновою кислотою із визначеним складом, згідно з яким, в розчині метилендифосфонової кислоти розчиняють K2PdCl4 та визначають рН одержаного розчину. UA 70737 U (12) UA 70737 U UA 70737 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до композиції комплексів паладію(ІІ) з метилендифосфоновою 34кислотою (MDP, H4L) складу [PdHLCl2] та [PdLCl2] , яка проявляє протипухлинну активність. Одним з найбільш ефективних класів препаратів, що застосовують при лікуванні онкологічних захворювань, є координаційні сполуки платинових металів [1, 2]. Відомі препарати, що містять як активний компонент комплекс цис-Рt(NН3)2Сl2, проявляють високу протипухлинну активність. Основним недоліком цис-Рt(NН3)2Сl2 є висока нефротоксичність та ефект звикання. Це обумовило проведення досліджень біологічної активності комплексних сполук на основі інших платинових металів, зокрема Pd(II). В результаті встановлена фізіологічна активність багатьох комплексів Pd(II), які поряд з протипухлинною дією проявили меншу токсичну дію, ніж аналогічні сполуки Pt(II) [3, 4]. Для покращення терапевтичних якостей сполук металів платинової групи перспективним є поєднання в складі комплексу цитотоксичного металу та органічної молекули, яка б забезпечувала транспорт цитотоксичної групи до місця патології. За таку "транспортну" форму може бути розглянуто метилендифосфонову кислоту в складі комплексу з паладієм(ІІ). MDP належить до класу бісфосфонових кислот, які мають властивість регулювати обмін кальцію в організмі. На основі MDP створено препарат "Мебіфон", який поєднує протипухлинну дію та здатність до пригнічення деструкції кісткової тканини [5-7]. Об'єднання в складі комплексної сполуки цитотоксичних властивостей металу паладію(II) та ліганду MDP може привести до синергізму їх протипухлинної дії та зменшення токсичності. Застосування в хіміотерапії розчинів комплексних сполук платинових металів обумовлює необхідність визначення складу та стійкості комплексів, що утворюються при взаємодії металу з лігандом в розчинах з фізіологічною концентрацією хлорид-іонів (СCl=0,15 моль/л). Отже, одержання даних про склад та стійкість комплексів паладію(ІІ) з MDP є важливим, як для координаційної хімії, так і для створення протипухлинного препарату на їх основі. Найближчим аналогом заявленої композиції можна вважати комплекс платини з MDP складу цис-Pt(NH3)2(MDP)2 [8]. Синтез цис-Pt(NH3)2(MDP)2 включав попередню стадію одержання цисPt(NH3)2I2 при додаванні KI та розчину NH3 до розчину K2PtCl4. Виділений жовтий порошок цисPt(NH3)2I2 розчиняли в диметилацетаміді та додавали суспензію Ag2SO4 у воді. Після фільтрування до розчину додавали Ва(ОН)2 та MDP. Після фільтрування та упарювання одержували цис-Pt(NH3)2(MDP)2. За даними патенту ця сполука може проявляти протипухлинну активність. Недоліком аналога є необхідність виділення комплексу в твердому стані, що потребує проведення багатостадійного синтезу за реакцією між MDP та цис-Pt(NH3)2I2 в присутності сульфату срібла та гідроксиду барію. Задачею корисної моделі є одержання композиції комплексів паладію з MDP з метою застосування як протипухлинного препарату. 34Суть корисної моделі: одержання композиції комплексів складу [PdHLCl2] та [PdLCl2] з визначеним складом, яка утворюється у водному розчині з фізіологічною концентрацією хлоридіонів (0,15 моль/л) при взаємодії K2PdCl4 з MDP при додаванні лугу (KОН) до рН~6, що проявляє специфічну цитотоксичну активність на пухлинних клітинах різного походження . При вивченні комплексоутворення в розчинах, що містили K2PdCl4 та MDP при різних співвідношеннях, в залежності від рН та концентрації хлорид іонів методами рН-потенціометрії, 31 34спектрофотометрії та ЯМР Р встановлено утворення комплексів складу [PdHLCl2] і [PdLCl2] та за програмою PSEQUAD розраховано величини констант утворення цих комплексів. Суть способу полягає в одержанні композиції комплексів паладію(ІІ) з MDP складу 34-5 [PdHLCl2] та [PdLCl2] для чого проводили розчинення, наприклад 0,0163 г (5  10 моля) -5 K2PdCl4 в 20 мл розчину, що містив 0,0088 г (5 10 моля) MDP, 0,2238 г (0,003 моля) KСl та -5 4  10 моль KОН. Після встановлення протягом, наприклад, 24 годин рівноваги отримали 31 розчин з рН 6,00±0,05. Методами ЕСП (фіг. 1) та ЯМР Р встановили, що в наведених умовах в розчині утворилася композиція, зокрема комплекси еквімолярного складу при бідентатній координації MDP атомами кисню фосфонових груп. Склад внутрішньої координаційної сфери комплексів, до якої входять два атоми кисню фосфонових груп та два хлорид-іони, визначили за інкрементами для рівняння, що встановлює залежність між положенням максимуму смуги поглинання комплексів паладію з природою координованих атомів [9, 10]. Кількісний склад композиції комплексів паладію з MDP, що утворилася в одержаному розчині, визначили за 34розрахованими рівноважними концентраціями комплексів складу [PdHLCl2] та [PdLCl2] та побудованою діаграмою рівноважного стану (фіг. 2). Відтворення способу дозволяє встановлювати склад композиції комплексів лише за значення рН розчину за допомогою діаграми, наведеної на фіг. 2. 1 UA 70737 U 5 10 На фіг. 1 зображено електронні спектри поглинання розчинів системи K2PdCl4:MDP=1:1 . -3 (CPd(ІІ)=CH4L=2,5 10 моль/л; СKCl = 0,15 моль/л; рН: 1 - 2,56; 2 - 4,34; 3 - 4,76; 4 - 4,89; 5 - 4,95; 6 5,09; 7 - 5,14; 8 - 5,27; 9 - 5,37; 10 - 5,48; 11 - 5,69; 12 - 6,01). На фіг. 2 наведено діаграму рівноважного розподілу концентрацій комплексів різного складу . -3 в системі K2PdCl4:MDP=1:1 (CPd(ІI)=CH4L=2,5 10 моль/л; СKCl = 0,15 моль/л) в залежності від рН. Корисна модель детальніше пояснюється та підтверджується наступними прикладами. Приклад 1. -5 -5 Готуємо 20 мл розчину, що містить 0,0088 г (5  10 моль) MDP, 0,0163 г (5  10 моль) K2PdCl4, 0,2238 г (0,003 моль) KСl та 0,0001 моль KОН. Після встановлення протягом доби рівноваги одержуємо розчин з рН 4,95±0,05 та наведеним в таблиці розподілом рівноважних концентрацій комплексів паладію(ІІ). Склад комплексу 3 [PdHLCl2] 4[PdLCl2] 2[PdCl4] [PdCl3(H2O)] 15 Рівноважні концентрації комплексів моль/л % -4 3,60  10 14,4 -4 1,77  10 7,1 -3 1,47  10 58,8 -4 4,93  10 19,7 Приклад 2. -5 -5 Готуємо 20 мл розчину, що містить 0,0088 г (5  10 моль) MDP, 0,0163 г (5  10 моль) K2PdCl4, 0,2238 г (0,003 моль) KСl та 0,00013 моль KОН. Після встановлення протягом доби рівноваги одержуємо розчин з рН 5,27±0,05 та наведеним в таблиці розподілом рівноважних концентрацій комплексів паладію(II). Склад комплексу 3 [PdHLCl2] 4[PdLCl2] 2[PdCl4] [PdCl3(H2O)] Рівноважні концентрації комплексів моль/л % -4 4,67  10 18,7 -4 4,78  10 19,1 -3 1,17  10 16,8 -4 3,85  10 15,4 20 25 Приклад 3. -5 -5 Готуємо 20 мл розчину, що містить 0,0088 г (5  10 моль) MDP, 0,0163 г (5  10 моль) K2PdCl4, 0,2238 г (0,003 моль) KCl та 0,00015 моль KОН. Після встановлення протягом доби рівноваги одержуємо розчин з рН 5,50±0,05 та наведеним в таблиці розподілом рівноважних концентрацій комплексів паладію(II) Склад комплексу 3 [PdHLCl2] 4[PdLCl2] 2[PdCl4] [PdCl3(H2O)] 30 Приклад 4. -5 -5 Готуємо 20 мл розчину, що містить 0,0088 г (5  10 моль) MDP, 0,0163 г (5  10 моль) K2PdCl4, 0,2238 г (0,003 моль) KCl та 0,000165 моль KОН. Після встановлення протягом доби рівноваги одержуємо розчин з рН 6,00±0,05 та наведеним в таблиці розподілом рівноважних концентрацій комплексів паладію(II). Склад комплексу 3 [PdHLCl2] 4[PdLCl2] 2[PdCl4] [PdCl3(H2O)] 35 Рівноважні концентрації комплексів моль/л %  10-4 4,71 18,8 -3 8,19  10 32,8 -4 9,11  10 36,4 -4 2,99  10 12,0 Рівноважні концентрації комплексів моль/л % -4 3,00  10 12,0 -3 1,63  10 65,2 -4 4,30  10 17,2 -4 1,40  10 5,6 ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ: 2 UA 70737 U 5 10 15 20 1. Zutphen S.V., Reedijk J. Targeting platinum anti-tumour drugs: Overview of strategies employed to reduce systemic toxicity // Coord. Chem. Rev. - 2005. -249, № 24. - P. 2845-2853. 2. Координационные соединения металлов в медицине / Крисе Е.Е., Волченскова И.И., Григорьева А.С. и др. - К.: Наук. думка, 1986. - 216 с. 3. Акатьева М.Е., Ерофеева О.С, Добрынина Н.А., Иванова Н.А., Єфименко И.А. Взаимодействие Pd(Il) с глутаминовой кислотой // Корд. химия. - 2004. - т. 30, № 8. - с. 621-627. 4. Castellano Μ., Vilaplana R., Castineiras Ε., Gonzalez-Vilchez F. Synthesis and interaction with biological targets of new Pd(II) complexes with amino-ligands // Novel approaches for the discovery and the development of anticancer agents. Symposium, July 7-9, 2005. Vienna, Austria.- P. 48. 5. Патент України № 40714. Протипухлинний засіб - динатрієва сіль метиленбісфосфонової кислоти (мебіфон). / С.В. Комісаренко, Н.І. Шарикіна, М.О. Лозинський, І.Г. Кудрявцева. Опубл. 15.08.2001 г. 6. Патент України № 36756. Спосіб лікування хворих із злоякісними пухлинами молочної залози (мебіфон). / Н.І. Шарикіна, І.Г. Кудрявцева, І.В. Кас'яненко та ін. Опубл. 15.08.2001 г. 7. Патент України № 12053. Дигідрат динатрієвої солі метиленбісфосфонової кислоти, який виявляє протипухлинну активність. / С.В. Комісаренко, Н.І. Шарикіна, І.Г. Кудрявцева та ін. Опубл. 25. 12. 1996 г. 8. Patent USA № 7342122. Bisphosphonate complexes. / A. Odani. Publ. 11.03.2008. 9. Яцимирский К.Б., Козачкова А.Н. Определение состава хромофоров комплексов палладия(П) на основании данных спектроскопии // Доклады АН УССР. - 1989. сер. Б, № 11. - С. 57-61. 10. Козачкова А.Н., Царик Н.В., Костромина Н.А., Пехньо В.И. Взаимодействие цисдиамминдихлоропалладия с оксиэтилидендифосфоновой кислотой // Укр. Хим. Журнал. - 2007. - Т. 73, № 3. - с. 15-19. 25 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 1. Спосіб одержання композиції комплексів паладію(ІІ) з метилендифосфоновою кислотою із визначеним складом, який відрізняється тим, що в розчині метилендифосфонової кислоти розчиняють K2PdCl4 та визначають рН одержаного розчину. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що лугом або кислотою встановлюють необхідний рН розчину. 3 UA 70737 U Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4