Спосіб одержання композиції комплексів паладію(іі) з 1-гідроксіетиліден-1,1-дифосфоновою кислотою із визначеним складом

1. Спосіб одержання композиції комплексів паладію(II) з 1-гідроксіетиліден-1,1-дифосфоновою кислотою із визначеним складом, який відрізняється тим, що в розчині 1гідроксіетиліден-1,1-дифосфонової кислоти розчиняють К2РdСl4 та визначають рН одержаного розчину. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що лугом або кислотою встановлюють необхідний рН розчину. (19) (21) u200707448 (22) 03.07.2007 (24) 25.10.2007 (72) КОЗАЧКОВА ОЛЕКСАНДРА МИКОЛАЇВНА, UA, ЦАРИК НАТАЛІЯ ВІТАЛІЇВНА, UA, ПЕХНЬО ВАСИЛЬ ІВАНОВИЧ, UA (73) ІНСТИТУТ ЗАГАЛЬНОЇ ТА НЕОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ІМ. В.І. ВЕРНАДСЬКОГО НАН УКРАЇНИ, UA, КОЗАЧКОВА ОЛЕКСАНДРА МИКОЛАЇВНА, UA, ЦАРИК НАТАЛІЯ ВІТАЛІЇВНА, UA, ПЕХНЬО ВАСИЛЬ ІВАНОВИЧ, UA 3 активованим розчином цисплатину [4]. В результаті реакції отримано речовину жовтого кольору. За даними патенту ця сполука може проявляти протипухлинну активність. Недоліком прототипу є необхідність виділення комплексу в твердому стані, що потребує проведення синтезу за реакцією між дінатрієвою сіллю HEDP складу Na2H2L з цис-Рt(NН3)2Сl2 в присутності сульфату срібла. Завданням корисної моделі є одержання композиції комплексів паладію з HEDP з метою застосування її в якості протипухлинного препарату. Суть корисної моделі: одержання композиції комплексів складу [PdHLCl2]3- та [PdLCl2]4-, яка утворюється у водному розчині при взаємодії K2PdCl4 з HEDP при додаванні лугу (КОН) до рН~3, що проявляє специфічну цитотоксичну активність на пухлинних клітинах різного походження з визначеним складом. При вивченні комплексоутворення в розчинах, що містили K2PdCl4 та HEDP при різних співвідношеннях, в залежності від рН та концентрації хлорид іонів методами рНпотенціометрії, спектрофотометрії та ЯМР 31Р, 1Н встановлено утворення комплексів складу [PdHLCl2]3- і [PdLCl2]4- та за програмою PSEQUAD розраховано величини констант утворення цих комплексів. Суть способу полягає в одержанні композиції комплексів паладію(II) з HEDP складу [PdHLCl2]3та [PdLCl2)4-, для чого проводили розчинення, наприклад 0,0163г (5·10-5моля) K2PdCl4 в 10мл розчину, що містив 0,0103г (5·10-5моля) безводної HEDP та 1·10-4моля КОН. Після встановлення протягом, наприклад, 24 годин рівноваги отримали розчин з рН 3,00±0,05. Методами ЕСП (Фіг.1), ЯМР 31 Р та ЯМР 1Н встановили, що в наведених умовах в розчині утворилася композиція, зокрема комплекси еквімолярного складу при бідентатній координації HEDP атомами кисню фосфонових груп. Склад внутрішньої координаційної сфери комплексів, до якої входять два атоми кисню фосфонових груп та два хлорид-іони, визначили за інкрементами для рівняння, що встановлює залежність між положенням максимуму смуги поглинання комплексів паладію з природою координованих атомів [5, 6]. Кількісний склад композиції комплексів паладію з HEDP, що утворилася в одержаному розчині, визначили за розрахованими рівноважними концентраціями комплексів складу [PdHLCl2]3- та [PdLCl2]4- та побудованою діаграмою рівноважного стану (Фіг.2). Відтворення способу дозволяє встановлювати склад композиції комплексів лише за значення рН розчину за допомогою діаграми, наведеної на Фіг.2. На Фіг.1 зображено електронні спектри поглинання системи K2PdCl4:HEDP з двома еквівалентами KOH (СPd(II)=5·10-3моль/л, -3 -3 CH4L=1·10 -8·10 моль/л). На Фіг.2 наведено діаграми рівноважного розподілу концентрацій комплексів різного складу в системі K2PdCl4:HEDP=1:1 (CPd(II)=5·10-3моль/л, СH4L=5·10-3моль/л). 27384 4 Корисна модель детальніше пояснюється та підтверджується наступними прикладами. Приклад 1. Готуємо 10мл розчину, що містить 0,0103г (5·10-5моля) безводної HEDP та 0,0163г (5·105 моля) K2PdCl4. Після встановлення протягом доби рівноваги одержуємо розчин з рН 2,17±0,05 та наведеним в таблиці розподілом рівноважних концентрацій комплексів паладію(II). Склад комплексу [PdHLCl2]3[PdLCl2]4[PdCl4]2[PdCl3(H2O)][PdCl2(H2O)2] Рівноважні кон моль/л 6,58·10-4 6,28·10-6 3,50·10-4 2,62·10-3 1,36·10-3 Приклад 2. Готуємо 10мл розчину, що містить 0,0103г (5·10-5моля) безводної HEDP, 0,0163г (5·10-5моля) K2PdCl4 та 5·10-5моля NaOH. Після встановлення протягом доби рівноваги одержуємо розчин з рН 2,40±0,05 та наведеним в таблиці розподілом рівноважних концентрацій комплексів паладію(II). Склад комплексу [PdHLCl2]3[PdLCl2]4[PdCl4]2[PdCl3(H2O)][PdCl2(H2O)2] Рівноважні кон моль/л 1,27·10-3 2,06·10-5 3,21·10-4 2,27·10-3 1,11·10-3 Приклад 3. Готуємо 10мл розчину, що містить 0,0103г (5·10-5моля) безводної HEDP, 0,0163г (5·10-5 моля) K2PdCl4 та 1·10-4моля NaOH. Після встановлення протягом доби рівноваги одержуємо розчин з рН 3,00±0,05 та наведеним в таблиці розподілом рівноважних концентрацій комплексів паладію(II). Склад комплексу [PdHLCl2]3[PdLCl2]4[PdCl4]2[PdCl3(H2O)][PdCl2(H2O)2] Рівноважні кон моль/л 2,83·10-3 1,83·10-4 2,08·10-4 1,25·10-3 5,22·10-4 Приклад 4. Готуємо 10мл розчину, що містить 0,0103г (5·10-5моля) безводної HEDP. 0,0163г (5·10-5моля) K2PdCl4 та 1,5·10-4моля NaOH. Після встановлення протягом доби рівноваги одержуємо розчин з рН 3,72±0,05 та наведеним в таблиці розподілом рівноважних концентрацій комплексів паладiю(ІІ). Склад комплексу [PdHLCl2]3[PdLCl2]4[PdCl4]2[PdCl3(H2O)] Рівноважні кон моль/л 3,13·10-3 1,06·10-3 9,62·10-5 5,19·10-4 5 [PdCl2(H2O)2] 27384 1,94·10-4 Джерела інформації: 1. Акатьева М.Е., Ерофеева О.С, Добрынина Н.А., Иванова Н.А., Єфименко И.А. Взаимодействие Pd(II) с глутаминовой кислотой //Корд. химия. -2004. -т.30, №8. -с.621-627. 2. Castellano M., Vilaplana R., Castineiras E., Gonzalez-Vilchez F. Synthesis and interaction with biological targets of new Pd(II) complexes with aminoligands //Novel approaches for the discovery and the development of anticancer agents. Symposium, July 7-9, 2005. Vienna. Austria. -P.48. 3. Бисфосфонаты. Свойства, строение и применение в медицине /Матковская Т.А., Попов К.И., Юрьева Э.А. М.: Химия, 2001. 224с. 4. Keppler В.К., Blum H., Henkel К. Platinum complexes, process for their production and drugs containing same. /WO8806149. 1988; 5. Яцимирский К.Б., Козачкова А.Н. Определение состава хромофоров комплексов палладия(II) на основании данных спектроскопии //Доклады АН УССР. - 1989. сер. Б, №11. -c.57-61. 6. Козачкова А.Н., Царик Н.В., Костромина Н.А., Пехньо В.И. Взаимодействие цисдиамминдихлоропалладия с оксиэтилидендифосфоновой кислотой //Укр. Хим. Журнал. -2007. -Т.73, №3. -с.15-19. 6 3,88