Спосіб одержання захищеного 4-амінометилпіролідин-3-ону

1. Спосіб одержання сполуки формули (1):

, (1)

де P1 та P2 є захисними групами, який включає реакцію сполуки формули (5):

, (5)

де P1 є таким, як описано для формули (1), з нікелевим каталізатором Ренея у розчиннику в атмосфері водню з одержанням сполуки формули (6):

,  (6)

де P1 є таким, як описано для формули (1), захист аміногрупи з одержанням сполуки формули (7):

, (7)

де P1 та P2 є такими, як описано для формули (1), і вибіркове відновлення подвійного зв’язку з одержанням сполуки формули (1).

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що P1 та P2 незалежно один від одного є вибраними з-поміж ацетилу, t-бутоксикарбонілу та півалоїлу.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що P1 та P2 обидва є t-бутоксикарбонілом.

4. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що розчинником на першому етапі є спирт або ефір.

5. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що на першому етапі розчинник застосовують у кількості від 2 до 20 разів за об ' ємом по відношенню до сполуки формули (5) в умовах тиску водню від атмосферного до 50 атмосфер і температурі реакції від кімнатної до 60°C.

6. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що нікелевим каталізатором Ренея на першому етапі є каталізатор типу W-2.

7. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що одну або кілька добавок, вибраних з групи, що складається з аміачної води, газоподібного аміаку та оцтової кислоти, застосовують у кількості від 2 до 4 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки формули (5) на першому етапі.

8. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що сполуку формули (6) на другому етапі піддають реакції з ди(t-бутокси)дикарбонатом, півалоїлхлоридом або ацетилхлоридом.

9. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що одну або кілька основ, вибраних з групи, що складається з t-бутоксиду літію, ізопропоксиду літію, t-бутоксиду калію, t-бутоксиду натрію, хлориду літію, гідроксиду натрію та гідроксиду калію, застосовують у кількості від 2,0 до 4,0 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки Формули (6), один або кілька розчинників, вибраних з-поміж групи, що складається з тетрагідрофурану, толуолу та діоксану, застосовують у кількості від 5 до 20 разів за об'ємом по відношенню до сполуки формули (6), і температуру на другому етапі підтримують від -40 до 10°C.

10. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що сполуку формули (7), одержану на другому етапі, до її застосування на третьому етапі рекристалізують у суміші розчинників — ефірі або спирті та воді у співвідношенні об’ємів від 1:1 до 3:1.

11. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що один або кілька металічних каталізаторів, вибраних з групи, що складається з нікелевого каталізатора Ренея, паладію на вуглеці та каталізатора Ліндлера, застосовують у кількості від 0,5 до 20 % за масою по відношенню до сполуки формули (7), один або кілька розчинників, вибраних з групи, що складається з метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, тетрагідрофурану, діоксану, ацетону, метилетилкетону, етилацетату та бутилацетату, застосовують у кількості від 5 до 100 разів за об'ємом по відношенню до сполуки формули (7), і температуру реакції на третьому етапі підтримують від 0 до 50 °C.

12. Спосіб за будь-яким з попередніх пп., який відрізняється тим, що на третьому етапі pH реакційного розчину доводять до рівня від 8 до 10 з застосуванням одного або кількох органічних амінів, вибраних з групи, що складається з триетиламіну, три(н-бутил)аміну, діізопропілетиламіну, піридину, 4-диметиламінопіридину, 4-(4-метилпіперидин-1-іл)-піридину, імідазолу, хіноліну, ізохіноліну, диметиланіліну, триетаноламіну, хініну та хінідину у кількості від 0,01 до 10 молярних еквівалентів по відношенню до сполуки формули (7), або від 3 до 5 або від 8 до 10 з застосуванням одного або кількох буферних розчинів, вибраних з групи, що складається з фосфатів, ацетатів та боратів.

13. Сполука формули (6):

, (6)

де P1 являє собою захисну групу.

14. Сполука формули (7):

, (7)

де P1 та P2 являють собою захисні групи.

15. Сполука за п. 13 або 14, яка відрізняється тим, що P1 та P2 незалежно один від одного являють собою ацетил, t-бутоксикарбоніл або півалоїл.

16. Спосіб одержання сполуки формули (2):

, (2)

де R є С1-4 алкілом або С1-4 галоалкілом або його сіллю, який включає реакцію сполуки формули (5):

, (5)

де P1 є захисною групою; з нікелевим каталізатором Ренея у розчиннику в атмосфері водню з одержанням сполуки формули (6):

, (6)

де P1 є захисною групою; захист аміногрупи з одержанням сполуки формули (7):

, (7)

де P1 та P2 є захисними групами; і вибіркове відновлення подвійного зв’язку з одержанням сполуки формули (1):

, (1)

де P1 та P2 є захисними групами;

реакцію отриманої сполуки формули (1) зі сполукою формули (8)

R-ONH2, (8)

де R є таким, як описано для формули (2), з наступним видаленням захисних аміногруп та, необов’язково, утворенням солей.

17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що сполукою формули (2) є 3-амінометил-4-метоксіімінопіролідингідрохлорид.

18. Спосіб одержання сполуки формули (9) або її фармацевтично прийнятної солі:

, (9)

де R є С1-4 алкілом або С1-4 галоалкілом, який включає реакцію сполуки формули (5):

, (5)

де P1 є захисною групою; з нікелевим каталізатором Ренея у розчиннику в атмосфері водню з одержанням сполуки формули (6):

, (6)

де P1 є захисною групою; захист аміногрупи з одержанням сполуки формули (7):

, (7)

де P1 та P2 є захисними групами; і вибіркове відновлення подвійного зв’язку з одержанням сполуки формули (1):

, (1)

де P1 та P2 є захисними групами; і реакцію отриманої сполуки формули (1) зі сполукою формули (8)

R-ONH2, (8)

де R є таким, як описано для формули (9); з наступним видаленням захисних аміногруп з отриманням сполуки формули (2) та, необов’язково, з утворенням солей

, (2)

де R є С1-4 алкілом або С1-4 галоалкілом, реакцію сполуки формули (2) або її солі зі сполукою формули (10):

, (10)

де X є  групою, що відходить, та, необов’язково, утворення фармацевтично прийнятної солі.

19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що сполукою формули (9) є (R,S)-7-(3-амінометил-4-syn-метоксіімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбонова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.

20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що сполукою формули (9) є метансульфонат півторагідрат (R,S)-7-(3-амінометил-4-syn-метоксіімінопіролідин-1-іл)-1-циклопропіл-6-фтор-4-оксо-1,4-дигідро-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти.