Спосіб лікування гіпертонічної хвороби у хворих з ожирінням на фоні цукрового діабету 2 типу

Реферат: Спосіб лікування гіпертонічної хвороби у хворих з ожирінням на фоні цукрового діабету 2 типу включає попереднє визначення поліморфізму генів PPARG і АСЕ з наступним призначенням комбінації антигіпертензивних препаратів, крім того при наявності гомозиготного типу успадкування алелі Pro гена PPARG чи алелі І гена АСЕ хворим призначають комбінацію блокатора рецепторів ангіотензину II та нетіазидного діуретика, а носіям Ala-алелі гена PPARG у сполученні з D-алеллю гена АСЕ генотипу xA1a/xD додатково призначають блокатор кальцієвих каналів. UA 75195 U (12) UA 75195 U UA 75195 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини, а саме до кардіології, ендокринології та внутрішніх хвороб, і може бути використаною для лікування гіпертонічної хвороби (ГХ) у хворих з ожирінням на фоні цукрового діабету (ЦЦ) 2 типу. ГХ у хворих на ожиріння на фоні цукрового діабету 2 типу має певні особливості перебігу та лікування. Зниження рівня артеріального тиску (AT) має вирішальне значення для попередження макро- та мікросудинних ускладнень ЦД [ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. // Lancet, 2007. - Vol. 370. - P. 828-840]. Лікування хворих на ГХ в поєднанні з ожирінням та ЦД 2 типу до теперішнього часу є досить складною проблемою. Відповідно до діючих рекомендацій монотерапія одним з антигіпертензивних препаратів 5 класів першої лінії (тіазидоподібні діуретики (індапамід), бетаблокатори з периферичним вазодилятуючим ефектом (карведілол, небівалол), інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) II, які є метаболічно нейтральними) є стандартним підходом ініціації контролю за AT у хворих на ГХ в поєднанні з ожирінням на фоні цукрового діабету 2 типу [Рекомендації Української Асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. - К.: ПП ВМБ, 2008.-80 с.]. Однак у частини пацієнтів призначення одного медикаментозного засобу не забезпечує адекватного зниження AT, що в свою чергу призводить до прогресування ураження органів-мішеней та погіршує прогноз захворювання, і в таких випадках стає необхідним застосування декількох антигіпертензивних препаратів одночасно. Комбінована терапія представляє собою призначення будь-якого сполучення із препаратів 5 класів, а саме - діуретики, антагоністи кальцію, інгібітори АПФ, БРА II, b-блокатори [The Task Fors on Diabetes and Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular disease: executive summary. // Eur Heart J.-2007. - Vol. 28. - P. 88-136.]. Вибір ефективної комбінації антигіпертензивних препаратів в багатьох випадках є досить складним і виконується емпірично, що не завжди призводить до бажаного результату терапії. Для індивідуалізації терапевтичного впливу останніми роками стали враховувати поліморфізми генів-кандидатів. Така стратегія вибору терапії є перспективною для більш чіткого контролю за ефективністю лікування. Безсумнівно, врахування поліморфізмів не одного, а декількох генів одночасно значно підвищує прогностичну значимість медикаментозного впливу у конкретного пацієнта і дає можливість отримати кращі терапевтичні результати [Молекулярнобиологические аспекты гипертонической болезни: роль полиморфизма белков ренинангиотензиновой системы и рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом / И.П. Кайдашев, В.М. Ждан, М.С. Расин, Л.Г. Савченко и др. // Український кардіологічний журнал, 2010. - № 5]. Так, наприклад, відомо, що наявність у пацієнтів з ессенціальною артеріальною гіпертензією (АГ) ІІ-генотипу гена АСЕ, та Pro-алеля гена PPARG вірогідно обумовлює досягнення цільових рівнів AT, товщини "інтима-медія" загальної сонної артерії, ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії на фоні комбінованої терапії гідрохлортіазидом та БРА II телмісартаном [Амосова К.М. Зміни функції ендотелію під впливом комбінованого лікування у хворих на артеріальну гіпертензію / К.М. Амосова, Л.П. Сидорчук, О.В. Кушнір // Буковинський медичний вісник.-2010. - Т. 14, № 4. - С. 3-6]. Даний спосіб лікування ГХ в залежності від поліморфізму генів PPARG і АСЕ є найбільш близьким до того, що заявляється, за технічною суттю та результатом, який може бути досягнутим, тому його вибрано за прототип. В основу корисної моделі поставлено задачу розширення арсеналу способів лікування ГХ шляхом персоналізованої стратегії вибору антигіпертензивної терапії у хворих на ГХ в поєднанні з ожирінням нафоні ЦД 2 типу. Задачу, яку поставлено в основу корисної моделі, вирішують тим, що у відомому способі лікування ГХ у хворих з ожирінням на фоні ЦД 2 типу, який включає попереднє визначення поліморфізму генів PPARG і АСЕ з наступним призначенням комбінації антигіпертензивних препаратів, згідно з корисною моделлю, при наявності гомозиготного типу успадкування алелі Pro гена PPARG чи алелі І гена АСЕ хворим призначають комбінацію блокатора рецепторів ангіотензину II та нетіазидного діуретика, а носіям Ala-алелі гена PPARG у сполученні з Dалеллю гена АСЕ генотипу xA1a/xD додатково призначають блокатор кальцієвих каналів. Технічний ефект способу, що заявляється, а саме, персоналізація стратегії антигіпертензивної терапії у хворих на ГХ в поєднанні з ожирінням на фоні ЦД 2 типу, 1 UA 75195 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 обумовлений специфічністю вибраних критеріїв контролю - Рrо/А1а-алелів гена PPARG та I/Dалелів гена АСЕ. PPAR - це транскрипційні чинники 3 родини ядерних гормональних рецепторів, які є центральними регуляторами ліпідного та вуглеводного обміну, розвитку і диференціації жирової тканини, модуляторами експресії генів адипоцитів, епітеліальних клітин, гладеньких м'язів, ендотелію судин і макрофагів. Мутації у лігандзв'язуючому домені PPAR із повною втратою функції призводить до розвитку тяжкої АГ, гіперліпідемії та ліподистрофії; поліморфізм у 12-ому кодоні бічного ланцюга Рго12А1а запобігає розвитку інсулінорезистентності та ЦД 2 типу [Gurnell M. The Metabolic Syndrome: Peroxisome Proliferator-Activated Receptor g and Its Therapeutic Modulation / Gurnell M., David B. Savage V. et al. // J. Clin. Endocr. Met.-2003. - Vol. 88, № 6. - P. 2412-2421.]. Ген АСЕ - є одним з провідних генів-кандидатів артеріальної гіпертензії. I/D поліморфізм концентрацію АПФ в крові: у осіб-носіїв генотипу II є низька активність АПФ; у носіїв генотипу DD активність АПФ найвища, що обумовлює відповідні біохімічні та фенотипічні прояви ГХ [Багмет А.Д. I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, морфофункциональное состояние сердца и суточный профиль артериального давления у молодых мужчин с артериальной гипертонией / А.Д. Багмет // Терапевт, арх.-2006. - № 9. - С. 5-12]. Спосіб виконують наступним чином: хворим на ГХ з ожирінням на фоні ЦД 2 типу медикаментозну терапію призначають попередньо визначивши поліморфізми генів PPARG та АСЕ. При наявності гомозиготного типу успадкування алелі Pro гена PPARG чи алелі І гена АСЕ (генотипи Рrо12Рrо/II, Pro12Pro/xD, хА1а/IІ) хворим призначається комбінація двох препаратів 1ого ряду (блокатора рецепторів ангіотензину II та нетіазидного діуретика). Наявність же генотипу xA1a/xD генів PPARG та АСЕ є найнесприятливішою в плані прогнозу ефективності антигіпертензивной терапії, і таким пацієнтам рекомендується призначення додаткового третього антигіпертензивного препарату (блокатора кальцієвих каналів). Ефективність способу ілюструють наступні приклади. Приклад 1. Хвора В., 64 p., була прийнята до клініки з метою корекції гіпотензивної терапії. Діагноз: Гіпертонічна хвороба II ст., 2 ступеня, помірний ризик. Ожиріння І ст. Цукровий діабет 2 типу, легка форма, стадія компенсації. СН І ст. зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка, II функціональний клас. На час госпіталізації хвора скаржилася на періодичні головні болі середньої інтенсивності, переважно у потиличній ділянці, запаморочення, які виникають на тлі фізичного або психоемоційного перенавантаження, підвищення артеріального тиску, збільшення маси тіла, задишку при помірному фізичному навантаженні, загальну слабкість. Із анамнезу: вважає себе хворою протягом останніх 10-ти років, коли з'явилися вище перераховані скарги. Цукровий діабет 2 типу встановлений 3 роки тому. Регулярно гіпотензивні препарати не отримує, при підвищенні артеріального тиску вище 160/90 мм рт. ст. самостійно приймає каптопрес ½ таблетки або фенігідин 1 таблетку під язик. Об'єктивні дані: загальний стан відносно задовільний. Шкірні покриви звичайного кольору, чисті від висипань. Над легенями везикулярне дихання. Межі відносної серцевої тупості розширені вліво на 1,5 см. Серцева діяльність ритмічна, акцент II тону на аорті. ЧСС 72 уд. за хв. Дефіциту пульсу немає. Артеріальний тиск (AT) 165/105 мм рт. ст. Живіт збільшений у розмірах за рахунок підшкірного жирового прошарку, при пальпації м'який, безболісний. Симптом Пастернацького безболісний з обох боків. Периферичних набряків немає. Окружність 2 талії 106 см, окружність стегон 132 см. Індекс маси тіла 31,5 кг/м . Клінічний аналіз крові, клінічний аналіз сечі, глюкоза крові натще - у межах нормальних значень, результати дослідження глікемічного профілю - цукровий діабет 2 типу, легка форма у стадії компенсації. ЕКГ: ритм правильний, синусовий. Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка. За способом, що заявляється, було проведено дослідження гена PPARG і гена АСЕ та встановлено наявність генотипу Рrо12Рro/ID. Наявність гомозиготного генотипу за Рго-алелем гена PPARG обумовила призначення терапії телмісартаном в дозі 40 мг на добу в поєднанні з індапамідом 1,5 мг на добу протягом 24 тижнів. Застосування даної терапії виявилося ефективним і достатнім в плані запобігання прогресування цукрового діабету та серцево-судинних ускладнень на фоні досягнення цільових значень показників добового моніторування артеріального тиску. Висновок: за результатами дослідження Pro 12Ala поліморфізму гена PPARG і I/D поліморфізму гена АСЕ у хворої В. на початку лікування та виявлення несприятливих прогностичних змін при дослідженні показників добового моніторування артеріального тиску монотерапія з призначенням блокатору рецепторів ангіотензину II телмісартану в комбінації з нетіазидним діуретиком індапамідом сприяла зниженню середньодобового CAT з 158,7±5,2 до 2 UA 75195 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 135,3±2,5 мм рт. ст. (-13,5 %), середньодобового ДАТ з 100,2±2,6 до 81,2±2,7 мм рт. ст. (19,0 %). Приклад 2. Хворий С., 51р. Був прийнятий до клініки з метою уточнення діагнозу та корекції медикаментозної терапії. Діагноз: Гіпертонічна хвороба II ст., 2 ступеня, високий ризик. СН І ст. зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка, II функціональний клас. Цукровий діабет 2 типу, легка форма, стадія компенсації. Аліментарно-конституціональне ожиріння І ст. На час госпіталізації хворий скаржився на періодичні середньої інтенсивності головні болі пульсуючого характеру, запаморочення шум у вухах, підвищення артеріального тиску, задишку при помірному фізичному навантаженні. Із анамнезу: описані вище скарги турбують хворого на протязі 4 років. 3 роки тому встановлено діагноз гіпертонічної хвороби, рік тому - цукрового діабету 2 типу, легкого перебігу. Регулярно приймав еналаприл 10 мг 2 рази на добу. Останні 3 місяці ефективність лікування перестала бути достатньою: дестабілізувався рівень артеріального тиску, почали турбувати описані скарги. Об'єктивні дані: загальний стан відносно задовільний. Шкірні покриви та слизові звичайного кольору. Над легенями - ясний легеневий звук, везикулярне дихання. Межі відносної серцевої тупості зміщені вліво на 1,0 см. Серцева діяльність ритмічна, акцент II тону над аортою. ЧСС 70 уд. за хв., дорівнює пульсу. AT 165/92 мм рт. ст. Живіт збільшений у розмірах за рахунок підшкірного жирового прошарку, при пальпації м'який, безболісний. Симптом Пастернацького безболісний з обох боків. Периферичних набряків немає. Окружність талії 113 см, окружність стегон 116 см. Індекс маси тіла 33,1 кг/м. Клінічний аналіз крові, клінічний аналіз сечі - у межах нормальних значень, глюкоза крові натще 6,9 ммоль/л, результати дослідження глікемічного профілю - цукровий діабет 2 типу, легка форма у стадії компенсації, підвищений рівень загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів низької щільності, коефіцієнт атерогенності 3,43. ЕКГ: ритм правильний, синусовий. Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка. За способом, що заявляється, було проведено дослідження гена PPARG і гена АСЕ та встановлено наявність генотипу Pro 12Ala/ID. На першому етапі лікування була призначена терапія телмісартаном у добовій дозі 40 мг в комбінаціє з індапамідом 1,5 мг на добу. Через 2 тижнів у зв'язку з недостатньою ефективністю зниження AT доза телмісартану була збільшена до 80 мг на добу, індапаміду - до 2,5 мг/добу. При повторному дослідженні через 2 тижні відмічається тенденція до нормалізації показників вуглеводного обміну (глюкоза крові натще 6,6 ммоль/л), проте офісний AT залишається підвищеним - 146-149/95-100 мм рт. ст., також не відбулося досягнення цільових рівнів показників добового моніторування AT: зниження середньодобового CAT з 162,7±3,2 до 147,3±3,5 мм рт.ст. (-9,5 %), середньодобового ДАТ з 100,2±4,1 до 96,2±2,4 мм рт.ст. (-4,0 %). Зважаючи на отримані результати, хворому був додатково призначений амлодипін в дозі 5 мг на добу. Застосування даної комбінації виявилося ефективним і достатнім в плані досягнення цільових значень показників добового моніторування артеріального тиску: зниження середньодобового CAT з 162,7±3,2 до 135,4±3,3 мм рт.ст. (-16,8 %), середньодобового ДАТ з 100,2±4,1 до 90, 2±4,1 мм рт.ст. (-10 %). Одночасно спостерігалося збереження тенденції до нормалізації вуглеводного та ліпідного обміну (через 12 тижні лікування глюкоза натще 6,4 ммоль/л, коефіцієнт атерогенності 3,16). Висновок: за результатами дослідження Pro 12Ala поліморфізму гена PPARG і I/D поліморфізму гена АСЕ у хворого С. на початку лікування та виявлення несприятливих прогностичних змін при дослідженні показників добового моніторування артеріального тиску з призначенням комбінації блокатору рецепторів ангіотензину II телмісартану із нетіазидним діуретиком індапамідом, незважаючи на тенденцію до нормалізації рівню метаболічних маркерів, виявилася недостатньою в плані гіпотензивного ефекту. Додаткове призначення блокатора кальцієвих каналів амлодипіну сприяло досягненню цільових рівнів AT. Отримані результати вказують на необхідність індивідуалізованого підходу при виборі стратегії лікування пацієнтів із ГХ в поєднанні з ожирінням на фоні ЦД 2 типу. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб лікування гіпертонічної хвороби у хворих з ожирінням на фоні цукрового діабету 2 типу, який включає попереднє визначення поліморфізму генів PPARG і АСЕ з наступним призначенням комбінації антигіпертензивних препаратів, який відрізняється тим, що при наявності гомозиготного типу успадкування алелі Pro гена PPARG чи алелі І гена АСЕ хворим 3 UA 75195 U призначають комбінацію блокатора рецепторів ангіотензину II та нетіазидного діуретика, а носіям Ala-алелі гена PPARG у сполученні з D-алеллю гена АСЕ генотипу xA1a/xD додатково призначають блокатор кальцієвих каналів. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4