Фармацевтична композиція уповільненої дії та спосіб її приготування

1. Фармацевтична композиція з гідрофільною гелеутворювальною матрицею, яка містить одну або кілька діючих речовин і забезпечує уповільнене вивільнення зазначених однієї або кількох діючих речовин під дією шлунково-кишкової рідини, яка відрізняється тим, що містить гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ) високої або середньої в'язкості та гідроксіетилцелюлозу (ГЕЦ) високої або середньої в'язкості у співвідношенні ГПМЦ : ГЕЦ = 1:0,85 - 1:1,2 і необов’язково ГПМЦ низької в'язкості у співвідношенні ГПМЦ високої або середньої в'язкості : ГПМЦ низької в'язкості = 1:0,01 - 1:0,2. 2. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що має покриття. 3. Композиція за п.1 або п.2, яка відрізняється тим, що зазначені одна або кілька діючих речовин вибрані з групи, що складається з діючих речовин, які застосовуються для лікування розладів ЦНС, включаючи шизофренію, епізодичні пароксизмальні неспокої (ЕПН) на зразок нав'язливих компульсивних розладів (НКР), розлади післятравматичного стресу (РПТС), фобії та паніки, серйозні депресивні розлади, біполярні розлади, хвороба Паркінсона, суцільний неспокій, аутизм, розлад свідомості, множинний склероз, хворобу Альцгеймера/недоумство та інші нейро 2 (19) 1 3 75371 4 зазначена діюча речовина являє собою тедисащо зазначена діюча речовина являє собою дидміл або пропранолол, або їхню фармаційно прирогестерон, естрадіол або спряжені естрогени. йнятну сіль. 12. Спосіб одержання композиції за будь-яким з 9. Композиція за п.8, яка відрізняється тим, що пп.1-11, який відрізняється тим, що зазначена діюча речовина являє собою тедиса(1) пресують ядро з суміші однієї або кількох діюмілу сесквіфумарат (N,N'-дицикло-пропілметилчих речовин та суміші принаймні двох гідрофіль9,9-тетраметилен-3,7-діазобіцикло[3.3.1]нонанних етерів целюлози високої або середньої в'яз1.5-гідроген-фумарат). кості, одержуючи по суті незалежне від іонної 10. Композиція за п.9, яка відрізняється тим, що сили та уповільнене по суті нульового порядку зазначена діюча речовина належить до діючих вивільнення діючих речовин; та речовин для гормонозамінної терапії. (2) за бажанням наносять покриття на ядро. 11. Композиція за п.10, яка відрізняється тим, Винахід стосується фармаційної композиції з уповільненим виділенням, яка не залежить від іонної сили розчинювального середовища, тобто шлунково-кишкової рідини. Період уповільненого виділення може тривати аж до 16 годин. Випускна форма сполучає одну або кілька діючих речовин з сумішшю гідрофільних полімерних носіїв, становлячи гелеутворювальну матрицю. Гідрофільні гелеутворювальні матриці добре відомі як засіб контролю розчинення діючих речовин. Механізм виділення активної речовини починається з гідратації поверхні випускної форми з утворенням структури гелю. Водночас діюча речовина на поверхні композиції розчиняється у розчинювальному середовищі. У стаціонарній фазі розчинювальне середовище постійно проникає до структури гелю, і гель розширюється. Діюча речовина розчинюється у розчинювальному середовищі та уноситься до зовнішнього шару гелю. Тим часом триває ерозія зовнішніх шарів гелю. Нарешті, досягається рівень виділення за рахунок зменшення градієнту концентрації діючої речовини у композиції та у розчинювальному середовищі, що проникло туди. [Цей механізм описано, наприклад, у монографії Manford Robinson, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd edition, Chapter 14 "Sustained Action Dosage Forms"]. Гідрофільні полімери, уживані у вищеописаних композиціях, - то здебільшого полісахаридні носії на кшталт похідних целюлози - гідроксіпропилметилцелюлози (ГПМЦ), гідроксіпропилцелюлози (ГПЦ), гідроксіетилцелюлози (ГЕЦ), натрійкарбоксіметилцелюлози (Na-КМЦ) або комбінацій цих похідних целюлози. Композиції цього типу описані у численних патентах та заявках, [наприклад, US 4871548 та ЕР-А-0923934]. [У US 4871548] описана випускна форма уповільненої дії, яка містить діючу речовину та принаймні етер целюлози низької в'язкості та етер целюлози високої в'язкості. Модифікована матриця уповільненого виділення цефаклору та цефалексіну [за ЕР-А-0923934] містить 5-35% суміші гідрофільних полімерів різних ґатунків, де гідрофільні полімери містять від біля 0,1 до біля 20% гідроксипропилметилцелюлози середньої в'язкості та від біля 0,1 до біля 20% гідроксипропилметилцелюлози низької в'язкості. Хоча вищенаведені композиції вважаються ліками уповільненої дії, насправді уповільнене виділення відбувається лише за низької концентрації солей, або іонній силі, розчинювального середовища. Швидкість виділення діючої речовини з описаної композиції може суттєво залежати від іонної сили. Висока іонна сила може навіть призвести до так званого обвального виділення дози. У цьому випадку вся кількість діючої речовини виділяється за дуже короткий час, що може призвести до небажано і навіть небезпечно високих рівнів діючої речовини в крові. Висока іонна сила часто має місце після їжі. Оскільки хворі часто приймають ліки саме після їжі, існує суттєва загроза, що з залежних від іонної сили композицій діюча речовина виділяється надто швидко замість бажаного уповільненого виділення. [У WO 98/47491] описано композицію уповільненої дії, де контроль виділення діючої речовини базується на комбінації двох так званих "розумних" полімерів з протилежними характеристиками змочування - один дуже схильний до гідрофобності, а другий до гідрофільності. У такій композиції викиду дози можна запобігти лише за допомогою ентеропокриття. Метою винаходу є створення композиції уповільненої дії, яка є по суті незалежною від іонної сили розчинювального середовища, що зазвичай являє собою шлунково-кишкову рідину, навіть за відсутності покриття. Фахівцеві очевидно, що композиція має також відповідати звичайним фізичним та фармаційним вимогам професії, таким, як добра текучість порошку при таблетуванні, міцність таблеток на подрібнення принаймні 30Н, крихкість нижче 1% при зусиллі стискання від 10 до 40кН, однорідність структури та достатня стабільність. Потрібна також здатність композиції до змішування звичайними прийомами та на звичайному устаткуванні, щоб уникнути значних капітальних витрат. 5 75371 6 Згідно з винаходом ця мета досягається фаМетоцел E50LV®, Метоцел K100LV® та Метоцел рмаційною композицією на базі гідрофільної геF50LV®: їхні 2% водні розчини при 25°С мають леутворювальної матриці з подовженим виділенв'язкість 5, 15, 50, 100 та 50мПа-с відповідно. ням одної або кількох діючих речовин під дією ГПМЦ середньої в'язкості - це Метоцел Е4М® шлунково-кишкової рідини, яка відрізняється тим, та Метоцел К4М®: їхні 2% водні розчини при що це виділення по суті не залежить від іонної 25°С мають в'язкість 4000мПа-с. сили. Приклади ГПМЦ високої в'язкості - це МетоПодовжене виділення визначається як (посцел К15М® та Метоцел К100М®: їхні 2% водні тупове) виділення діючої речовини з випускної розчини при 25°С мають в'язкість 15000 та форми протягом 45 хвилин або довше. Цей пері100000мПа-с. од починається з прийому випускної форми або з Полімери гідрофільної гідроксіетилцелюлози початку розчинення в експерименті (моменту (ГЕЦ), придатні до використання у цьому винахопотрапляння випускної форми до розчинювальді, випускаються з різною в'язкістю фірмою Акваного середовища). лон під товарним знаком Натрозол® та Амерхол Термін "по суті незалежно від іонної сили" корпорейшн під знаком Целлосайз®. означає, що крива виділення діючої речовини по Як приклади полімерів з низькою в'язкістю суті не змінюється (відповідно до розділу 711 можна навести Натрозол L® та Натрозол J®: їхні "Фізичні випробування та визначення", том 24 2% водні розчини при 25°С мають в'язкість 10 та Фармакопеї США (±10% номінального значення), 20мПа-с відповідно. коли іонна сила (І) коливається в межах від 0,05 ГЕЦ середньої в'язкості - це Натрозол G® та до 0,45молів/л. Іонна сила (І) визначається як Натрозол К®: їхні 2% водні розчини при 25°С мають в'язкість 200 та 1500мПа-с відповідно. I 1 czi2 , де с - концентрація різних іонів у 8 Приклади ГЕЦ високої в'язкості - це Натрозол розчині, a zi - відповідне зарядове число М® та Натрозол НН®: їхні 2% водні розчини при [Handbook of Chemistry and Physics, 71st edition, 25°С мають в'язкість 4000 та 9000мПа-с. David R.Lide ed., p-2-18, Boston, CRC Press Inc.; У переважному варіанті здійснення винаходу 1990-1991]. композиція являє собою суміш гідроксіХоча, покриття не має суттєвого значення у пропилметилцелюлози високої або середньої досягненні незалежності від іонної сили, компов'язкості (ГПМЦ) та гідроксіетилцелюлози. зицію за бажанням можна покривати відповідним (ГЕЦ) високої або середньої в'язкості. Співматеріалом для досягнення іншого бажаного відношення між ГПМЦ високої або середньої в'яефекту, наприклад, придушення поганого смаку зкості та ГЕЦ високої або середньої в'язкості стаабо надання кольору. Придатними покривними новить від 1:0,85 до 1:1,2, переважно 1:0,9-1:1,1, матеріалами можуть бути відомі гідроксіпропилбільш переважно 1:0,95-1:1,05, а найкраще 1:1. метилцелюлоза, акрилові смоли, етилцелюлоза Композиція за бажанням може містити ГПМЦ [див. Graham Cole ed., Pharmaceutical Coating низької в'язкості. У цьому разі співвідношення між Technology, London, Taylor and Francis Ltd., 1995]. ГПМЦ високої або середньої в'язкості та ГПМЦ Гідрофільна гелеутворювальна матриця пенизької в'язкості становить від 1:0,01 до 1:0,2, реважно має форму таблеток або суміші порошпереважно 1:0,01-1:0,1, більш переважно 1:0,02ків і переважно містить суміш принаймні двох 1:0,05. гідрофільних етерів целюлози з високою в'язкісНами несподівано встановлено, що з компотю. Хоча присутність гідрофобного етеру целюзицій вищенаведеного складу можна готувати лози, наприклад, етилцелюлози, не має негативтаблетки зі швидкістю виділення, яка не залежить ного впливу на характеристики виділення від іонної сили в інтервалі, нормальному для композиції за винаходом, переважно зазначений шлунково-кишкової рідини. Цей нормальний інтегідрофобний етер целюлози у значній кількості не рвал становить 0,17-0,35молів/л. міститься. Значна кількість гідрофобного етеру Контроль виділення у цій композиції не залецелюлози - це більше 20% загальної маси гелеужить не лише від іонної сили, але й від рН в інтетворювальних полімерів. рвалі від рН=1,3 до рН=7,4. Це означає, що швиЕтери целюлози широко відомі, випускаються дкість виділення діючої речовини не потерпає від фармакопейних ґатунків з різними середніми морН у випадках, коли виділення діючої речовини лекулярними масами, що призводить до різної не обмежується розчинністю діючої речовини, в'язкості розчинів цих етерів целюлози. З точки тобто коли коливання значень швидкості видізору захисту патентних прав гідрофільні полімери лення (у %) у даний момент часу не перевищухарактеризуються за своєю в'язкістю у 2% мас. ють 20% номінальної величини [див. розділ "Хаводному розчині як ті, що мають низьку (менше рактеристики розчинності" (р.1080-1081) у FIP біля 1000Па-с), середню (від біля 1000 до біля Guidelines for Dissolution Testing of Solid Oral 10000Па-с) та високу (більше біля 10000Па-с) Products (Final Draft, 1995), Drug Information в'язкість. Journal 1996, vol.30, 1071-1084] у всьому інтерваПолімери гідрофільної гідроксіпропилметиллі рН від 1,3 до 7,4. целюлози (ГПМЦ), придатні до використання у Завдяки своїм видатним характеристикам цьому винаході, випускаються з різною в'язкістю уповільненого виділення композиція за винахофірмою Доу кемікл під товарним знаком Методом може застосовуватися до лікування величезцел® та фірмою Сін'Ецу під знаком Метолоза®. ної кількості захворювань, де уповільнене видіЯк приклади полімерів з низькою в'язкістю лення є бажаним. Прикладами діючих речовин, можна навести Метоцел Е5®, Метоцел E-15LV®, які можуть входити до композицій уповільненої 7 75371 8 дії, є діючі речовини для лікування розладів ЦНС, діючих речовин та суміші принаймні двох гідровключаючи шизофренію, епізодичні пароксизмафільних етерів целюлози високої або середньої льні неспокої (ΕΠΗ) на кшталт нав'язливих станів, в'язкості, одержуючи по суті незалежне від іонної посттравматичний стрес, фобії та паніка, серйозсили та уповільнене по суті нульового порядку ні депресивні стани, біполярні розлади, хворобу виділення діючих речовин; та Паркінсона, суцільний неспокій, аутизм, білу га(2) за бажанням наносять покриття на ядро. рячку, множинний склероз, хворобу Альцгеймера Компоненти - ГПМЦ, ГЕЦ, діючу речовину, /недоумство та інші нейродегенеративні захвосуміш пігментів та агент ковзання - змішують у рювання, важку розумову відсталість та дискінепридатному змішувачу. До порошкової суміші зії, як от хвороба Гантінгтона або синдром де ла примішують стеарилфумарат натрію у придатноТурета, анорексія, булімія, інсульт, алкогому змішувачу. лізм/наркоманія, розлади сну, епілепсія, мігрені; Діючу речовину можна додавати до порошкодефіцит уваги/гіперактивність; серцево-судинні вої суміші у гранульованому вигляді перед прерозлади, включаючи серцеву недостатність, тахісуванням. Або ж порошкову суміш для таблетукардію, аритмії, інфаркт міокарду, гіпертрофію вання можна після змішування піддавати шлуночка, гіпотензію, гіпертензію - наприклад, (мокрому або сухому) гранулюванню. серцеву, ниркову, легеневу гіпертензію, тромбоз, Суміш інгредієнтів пресують у таблетки на атеросклероз, спазм судин мозку, субарахноїдазвичайному обладнанні (наприклад, R0 фірми льну кровотечію, ішемію мозку, мозковий інфаркт, Куртуа) за допомогою речовин-регуляторів течії, хворобу периферійних судин, хворобу Рейно, наприклад, колоїдного кремнезему, та змащувахвороби нирок - наприклад, ниркову недостатльних агентів, як тальк, стеарилфумарат натрію ність; дисліпідемії; опасистість; блювання; шлунабо стеарат магнію. Вміст гідрофільних целюлоз ково-кишкові захворювання, як от слизовий коліт, у кінцевій композиції становить від 15 до 99,5%, а запалення кишковика, шлунково-стравоходний діючих речовин - від 0,1 до 80%. Кількість регурефлюкс, розлади перистальтики та стани залюючих течію та змащувальних речовин встанотримки спорожнення шлунку, наприклад, післяовлюють таким, щоб поліпшити текучість порошку пераційний або діабетичний гастропарез, діабет, та попередити його налипання до стінок штампів виразки, як от виразка шлунку; діарея; інші хвоабо пуансонів. Кількість агенту ковзання станороби, включаючи остеопороз; гінекологічні розвить від 0,05 до 5%, переважно біля 0,2%. Кільлади; запалення; інфекції, наприклад, бактеріакість змащувального агенту становить від 0,05 до льні, грибкові, протозойні та вірусні, особливо 5%, переважно біля 0,4%. З комерційних міркуспричинені ВІЛ-1 та ВІЛ-2; болі; рак; травми, вань порошкову суміш можна підфарбовувати спричинені хіміотерапією; пухлинні інвазії; імунні 0,1-10% суміші пігментів. Типовим промислово розлади; затримка сечі; астма; алергії; артрит; виробленим пігментом є Опадрі® під товарним доброякісна гіпертрофія простати; ендотоксинний знаком Колоркон®. шок; сепсис; ускладнення цукрового діабету. Усі публікації, включаючи патенти та патентні Переважно діючими речовинами у складі заявки, але не обмежуючись ними, що цитуються композицій є ліки від розладів ЦНС, а саме флув описі, включені до опису як посилальний матевоксамін(5-метоксі-1-[4-(трифторметил)феніл]-1ріал таким чином, ніби тут наведені повні тексти пентатон-О-(2-амінетил)оксим) або флезиноксан кожної з зазначених публікацій. ((+)-бензамід, N-[2-[4-(2R)-2,3-дігідро-2Нижченаведені прикладі мають на меті лише (гідроксіметил)-1,4-бензодіоксин-5-іл]-1докладніше пояснити винахід і ніякою мірою не піперазиніл]етил]-4-фтор), від серцево-судинних обмежують обсяг винаходу. захворювань, як тедісаміл (Ν,Ν'-діциклоПриклад 1. Приготування незалежної від іонпропилметил-9,9-тетраметилен-3,7ної сили композиції діазобіцикло[3.3.1]-нонан) або пропанолол, або Приклад 1а. Загальний порядок приготування діючі речовини, що застосовуються при лікуванні Колоїдний кремнезем пропускають крізь сито гінекологічних розладів, наприклад, у гормонозаз розміром комірок переважно 0,40-0,595мм. Діюміщувальній терапії, як дідрогестерон, естрадіол чу речовину перемішують з гідрофільними целюабо спряжені естрогени. Особливо придатний лозами, колоїдним кремнеземом, сумішшю пігмевинахід для композиції з діючою речовиною флентів та, за потребою, манітолом у відповідному зиноксаном, у вигляді його моногідрохлорид ((+)змішувачу. Переважно це змішувач з великим бензаміду, N-[2-[4-[(2R)-2,3-дігідро-2зусиллям зсуву та відключеним гранулятором. (гідроксіметил)-1,4-бензодіоксин-5-іл]-1Стеарилфумарат натрію пропускають крізь сито з піперазиніл]етил]-4-фтор-моногідрохлориду), розміром комірок переважно 0,40-0,595мм. Поякий [описаний у ЕР0138280 та ЕР307061], та з рошкову суміш пресують у таблетки потрібних тедісамілом, переважно у формі сесквіфумарату розмірів. Переважно використовують ротаційний (Ν,Ν'-діцикло-пропилметил-9,9-тетраметилен-3,7прес, наприклад, фірм Корш та Куртуа. За бадіазобіцикло[3.3.1]-нонан-1,5-гідроген-фумарату), жанням на таблетки наносять покриття водорозякий [описаний у ЕР 0550383]. чинних целюлоз або похідних целюлози на Винахід також стосується способу одержання кшталт етилцелюлози, або акрилатів на основі вищеописаної композиції, який відрізняється тим, водних суспензій або органічних розчинників. що Покриття переважно наносять у перфорованому (1) пресують ядро з суміші однієї або кількох барабані або апараті киплячого шару. 9 75371 10 Таблиця 1 Склад непокритих таблеток (ядер) у мг/таблетку Матеріал Флезіноксан.НСІ Ацетамінофен Флувоксамін малеат Тедісаміл ді НС1 Тедісаміл сескві фумар. ГПМЦ К4М ГПМЦ Е5 ГЕЦ НХ250РН Манітол SD200 Колоїдний кремнезем Пігментна суміш РВ23015 Стеарилфумарат натрію Разом таблетка, мг Флезіноксан, номіна- Ацетамінофен, Флувоксамін мале- Тедісаміл ді-НСl, Тедісаміл сесквіфульно 2мг/таблетку 2,2мг/таблетку ат, 100мг/таблетку 100мг/таблетку марат, 150мг/т 2,16 н.з. н.з. н.з. н.з. 2,19 н.з. н.з. н.з. н.з. н.з. 100,00 н.з. н.з. н.з. н.з. н.з. 124,4 н.з. н.з. н.з. н.з. н.з. 240,0 69,63 7,50 69,63 н.з. 0,30 69,63 7,50 69,63 н.з. 0,30 17,00 12,50 17,00 100,00 0,50 125,2 20,00 125,2 н.з. 1,60 81,0 14,00 81,0 н.з. 4,0 0,15 0,15 н.з. 0,40 н.з. 0,60 0,60 3,00 3,20 5,0 150,00 150,00 250,00 400,00 425,00 н.з.: незастосовуваний Таблиця 2 Характеристики кількох композицій Параметр таблетки Розмір таблетки, MM Маса таблетки, мг Міцність на розчавлювання, Η Крихкість, % Хід виділення Флезіноксан, номінально Ацетамінофен, Флувоксамін мале2мг/таблетку 2,2мг/таблетку ат, 100мг/таблетку 5,5x11 спеціальної форми 150 7,0 кругла 8,0 кругла 150 275 83 Не визнач. Табл.4 75 Не визнач. Табл.4 144 Не визнач. Табл.4 Приклад 1b. Характеристики виділення кількох композицій Виділення діючої речовини з таблеток з гідрофільною матрицею визначають в апараті згідно з Фармакопеєю США, використовуючи, що обертаються в 50 обертів за хвилину або у стандартному буфері за Фармакопеєю США з рН6,8 та молярністю 0,05М, 0,17Μ та 0,34М, приготованому з двоводного дінатрійгідрофосфату та одноводної цитринової кислоти (позначаються відповідно F, G та Н), або у напівзмінному розчиннику, приготованому з водного розчину 0,1Μ соляної кислоти у першій фазі випробування (90 хвилин), після чого у другій фазі рН коригують до 6,8 доданням 0,2Μ 12водного тринатрійфосфату. Для підвищення іонної сили водного розчину під час випробування додають хлорид натрію. В 1л розчиннику за другим варіантом міститься відповідно 0г (розчинник А), 10г (розчинник В), 15г (розчинник С), 30г (розчин Тедісаміл ді- Тедісаміл сескНСІ, віфу-марат, 100мг/таблетку 150мг/т 8,0x15,0 довга- 8,0x15,0 довгасста та 400 425 71 0,4 Табл.4 90 0,05 Табл.4 ники D1 та D2), 50г (розчинники Е1 та Е2) хлориду натрію. У розчинниках В, С, D1 та Е1 хлорид натрію додають лише у другій фазі випробування. У розчинниках D2 та Е2 75% хлориду натрію додають у першій фазі, а 25% - у другій. Виділення діючої речовини вимірюють протягом 16 годин кожну годину у перші дві години і потім кожні дві години. Проби можна аналізувати негайно рідинною хроматографією або УФ спектроскопією. Хід виділення різних діючих речовин з композиції представлено у табл.4а-4с. З даних, наведених у табл.4а-4с, можна зробити висновок, що виділення діючої речовини з композиції за винаходом по суті не залежить від рН та іонної сили, бо коливання швидкості виділення не перевищують 20%. Далі, можна стверджувати, що не існує суттєвої різниці у ході виділення при підвищенні іонної сили при низькому (рН1,2) й високому (рН6,8) рН. 11 75371 12 Таблиця 3 Огляд розчинників Спосіб розчинення А 1) рН1,2- 1,5 години Додаток NaCl, г 2) рН6,8-14,5 годин Додаток NaCl, г Іонна сила (молів/л) у кінцевому розчиннику Розчин С 750мл 0 0,14 Ник Dl 0,1Μ 250мл 15 0,40 В 0,2Μ 30 0,65 10 0,31 Спосіб розчинення D2 HCl 22,5 Na3PO4. 7,5 0,65 E1 E2 37,5 12H2O 50 1,00 12,5 1,00 F 0,05Μ Η 0,34Μ 0,11 pH6,8 Na2HPO4. 2H2O+ цитринова кислота. 1Н2О Іонна сила, молів/л Розчинник G 0,17Μ 0,38 0,77 Таблиця 4а Виділення з деяких композицій у формі непокритих таблеток як функція часу Виділення діючої речовини після, % Розчинник 0 годин 1 години 2 годин 6 годин 16 годин Флексинозан, 2мг/таб. А 0 20 32 59 91 В 0 18 28 52 84 Ацетамінофен 2,2мг/таб. D1 0 20 31 53 83 Е1 0 18 30 50 79 F 0 21 34 70 107 Η 0 25 38 70 103 G 0 15 29 63 105 А 0 22 36 67 99 Флувоксамін малеат 100мг/таб. В 0 22 36 66 99 С 0 22 35 64 99 Таблиця 4b Виділення з деяких композицій у формі непокритих таблеток як функція часу Виділення діючої речовини після, % Розчинник 0 годин 1 години 2 годин 6 годин 16 годин А 0 32 50 84 92 Тедісаміл. Ді-НСІ 100мг/таб. В 0 32 51 85 94 С 0 33 52 84 93 А 2 20 32 47 79 Тедісаміл сесквіфумарат 150мг/таб. D2 0 20 32 49 76 D1 0 18 24 45 75 Е1 2 20 32 47 75 Е2 0 21 33 52 81 Таблиця 4с Виділення з непокритих таблеток тедісаміл сесквіфумарату в одному розчиннику як функція часу Виділення діючої речовини (%) після Тедісаміл 150мг/таб Розчинник 750мл 0,1Μ НCl (рН1,2) 0 годин 1 години 2 годин 6 годин 16 годин 0 20 33 64 97 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Сесквіфумарат 750мл 0,1Μ НСl+250мл 0,2M Na3PO4. 12H2O(pH6,8) 0 13 22 48 89 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601