Спосіб діагностики та оцінки ефективності комплексного лікування епілептичних синдромів та епілепсій у дітей

Спосіб діагностики та оцінки ефективності комплексного лікування епілептичних синдромів та епілепсій у ді тей, при якому застосовують стандарти обстеження з включенням магнітнорезонансної томографії головного мозку, який відрізняється тим, що додатково проводять магнітно-резонансну спектроскопію головного мозку з визначенням спектрів основних метаболітів мозку (N-ацетиласпартат - NAA, холін - Cho, креатин Сr, лактат - Lac), для оцінки характеру метаболічних порушень у мозку та проведення патогенетичного обґрунтованого комплексного лікування. (19) (21) u200809181 (22) 14.07.2008 (24) 12.01.2009 (46) 12.01.2009, Бюл.№ 1, 2009 р. (72) КИРИЛОВА ЛЮДМИЛА ГРИГОРІВНА, U A, ТКАЧУК ЛЮДМИЛА ІВАНІВН А, U A, РОГОЖИН ВОЛОДИМИР ОЛЕКСІЙОВИЧ, U A, РОЖКОВА ЗІНАЇДА ЗАЛМАНІВН А, U A, ВАСИЛЕНКО МАРГАРИТА ОЛЕКСАНДРІВНА, UA, ШЕВЧЕНКО ОЛЕКСАНДР АНАТОЛЬОВИЧ, U A, СИЛАЄВА ЛЕСЯ ЮРІЇВНА, UA, ЛИСИЦЯ ВІКТОРІЯ ВІКТОРІВН А, UA, КРИВЕНКОВА СВІТЛАНА СТЕПАНІВН А, UA (73) ДЕРЖАВН А УСТАНОВА "ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ", UA 3 38622 4 кожного етапу лікування і в єдиному цифровому напади та сприяти покращенню психомовленевого форматі. розвитку і зменшенню психоемоційних розладів. Однак поліетіологічність виникнення епілептиПоставлене завдання способу діагностики та чних нападів у дітей потребує досконалого виоцінки ефективності комплексного лікування епівчення стану головного мозку, що стало можливим лептичних синдромів та епілепсій у дітей вирішузавдяки використанню у сучасній медицині магнітється шляхом застосування стандартів обстеженно-резонансної томографії (МРТ). Перевагою МРТ ня з включенням МРТ головного мозку дитини: над іншими методами інструментальної діагностизгідно корисної моделі додатково здійснюється ки є: безпечність та неінвазивність методу; можлиМРС головного мозку на ядрах 1Н мозку дитини з вість одержувати зображення мозку в різних проевизначенням основних його метаболітів (NAA, кціях, окремо виділених ділянок структур мозку; Cho, Сr, Lac), що дозволить оцінити характер мебез штучного контрастування, що підвищує точтаболічних порушень у мозку та провести патогеність визначення топіки ураження та нозологічну нетичне обґрунтоване комплексне лікування епідиференціацію захворювань; практичну відсутлептичних синдромів та епілепсій у дітей. ність протипоказань для застосування у дітей різУ відділенні дитячої психоневрології ДУ «Інного віку та дорослих. ститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН МРТ головного мозку дозволяє встановити України» сумісно із співробітниками Науковоструктурні порушення, що можуть бути причиною практичного центру променевої діагностики АМН епілептичної хвороби: пре- перинатальне ураженУкраїни розроблено і апробовано спосіб діагностиня ЦНС, інфекційну та токсикоалергічну, спадкову ки та оцінки ефективності комплексного лікування та травматичну. Але визначення ролі структурних епілептичних синдромів та епілепсій у дітей із зазмін головного мозку при вивченні епілептичної стосуванням наряду з МРТ МРС головного мозку. хвороби є недостатнім. В ряді випадків причиною Що стосується обстеження мозку дітей метоепілепсії є метаболічні порушення в головному дом МРС, то до теперішнього часу в усьому світі мозку. немає однозначних даних щодо результатів цього Візуалізація стану головного мозку з кількісним обстеження. За допомогою ЯМР- спектроскопії in визначенням церебральних метаболітів за допоvi vo проводили дослідження церебральних метамогою карт розподілу спектральних конфігурацій болітів в окремо виділеній ділянці. МРС, як динаможливо провести in vivo методом магнітномічний неінвазивний метод все ширше застосовурезонансної спектроскопії. ється за рубежем у високо розвинутих країнах для Найбільш близьким за технічною суттю до завивчення метаболічних процесів in vivo у мозку пропонованого нами способу є спосіб неінвазивної дитини при різних патологічних процесах. діагностики гіпоксично-ішемічних уражень головноIn vivo магнітнорезонансна спектроскопія на го мозку плода у вагітних групи високого ризику – ядрах ЗД (МРС) є високоефективним і неінвазив[патент України №70044А]. ним методом, що дозволяє одержувати in vivo інПроте спосіб не стосується діагностики метаформацію про метаболічений склад тканини голоболічних порушень у головному мозку (за методом вного мозку. У спектрі ЗД мозку здорових людей МРС) хворих на епілепсії та епілептичні синдроми спостерігаються сигнали наступних чотирьох оста оцінки ефективності лікування за даними стану новних метаболітів: N-ацетиласпартату (NAA), мозкових метаболітів після проведеного лікування креатину (Сr), холіну (Cho) і лактату (Lac). (отриманих при повторно проведеній МРС). NAA - (N - ацетиласпартат) міститься в нейроВ основу запропонованого способу діагностики нах і аксонах та є маркером нейрональної активта оцінки ефективності комплексного лікування ності мозку. Зменшення концентрації цього метаепілептичних синдромів та епілепсій у дітей постаболіту в тканині головного мозку є ознакою влена задача оцінки стану головного мозку та осонейронального дефіциту, що розвивається в ребливостей метаболізму головного мозку у дитини з зультаті ушкодження клітин (наприклад, внаслідок епілептичними нападами шляхом кількісного вигіпоксії-ішемії). значення вмісту чо тирьох основних метаболітів Сr (креатин) - метаболіт, що бере участь у головного мозку (N-ацетиласпартату - N AA, холіну процесах енергообміну. При гіпоксії концентрація - Cho, креатину - Сr, лактату -Lac). Це дозволить його зменшується. оцінити не тільки нейрональну активність мозку, Cho (холін) - бере участь у процесах мієлінізастан енергообміну, мієлінізації (тобто наявність ції, його вміст відображує процеси метаболізму гіпоксії-ішемії мозку), а і визначити окремі ділянки мембранних ліпідів. Збільшення вмісту холіну момозку з накопиченням Lac (порушення окислюважна розглядати як маркер, що характеризує етапи льно-відновних процесів), яке свідчить про епілепрозвитку головного мозку. тичні зміни в них (підтверджено співвідношенням Lac (лактат) - мозковий метаболіт, наявність даних ЕЕГ-картування з МРС - в ділянках головноякого свідчить про нейрохімічні порушення у ланці го мозку з патологічною епілептичною активністю окислювально-відновних процесів, які виникають у спостерігається накопичення Lac), проведення результаті ішемії чи гіпоксії мозку, що майже завМРС головного мозку з визначенням стану метажди присутні за наявності епілептичних нападів. болізму дозволить корегувати метаболічні поруВ Україні вперше використовується цей метод шення патогенетично обґрунтованою нейрометадля оцінки нейрохімічних процесів на клітинноболічною терапією поряд із базовими молекулярному рівні у мозку дітей, хворих на епіантиконвульсантами та оцінювати її ефективність лепсію. В тих випадках де спостерігалися поруоб'єктивним методом, що дозволить контролювати шення структур мозку, майже у всіх ді тей концентрація N-ацетиласпартату була зменшеною і це 5 38622 6 вказувало на присутність нейронального дефіциту, метаболітів на частоту та характер епілептичних так як N-ацетиласпартат є маркером функціональнападів у дітей, а в подальших дослідженнях виної активності нейронів. Варте уваги те, що за відзначити можливість оцінки ефективності проведесутністю структурних порушень мозку у 43% хвоної протисудомної терапії на основі зміни співвідрих на епілепсію виявлені порушення ношення вищенаведених нейрохімічних метаболічних процесів в локально виділених діляметаболітів. нках, які можуть бути п усковим механізмом розвиНа кожне МРТ та МРС - обстеження мозку дитку епілептичних нападів або наслідком самих епітини складався індивідуальний протокол з визналептичних приступів. ченням основних церебральних метаболітів. Причинно-наслідковий зв'язок зумовлений Наприклад: тим, що в основі виникнення епілептичних нападів а) Протокол №... від .. .МРС-дослідження паціу ді тей раннього віку не завжди лежать структурні єнтки Н., 3 роки. порушення головного мозку, а метаболічні - мають 1). Ме тодика проведення дослідження. місце у кожного хворого в різному ступені виразДослідження проведене на МР-томографі ності і відображають енергетичний стан, наявність Magnetom Vision 1.5Т (SIEMENS) з використанням нейронального дефіциту, стан процесів мієлінізації методу SyS STEAM з наступними параметрами та окислювально-відновних процесів, що надає збору й обробки даних: ТІ=50, 100, 135 і 270мс, можливість проведення патогенетичне обґрунтоТМ=13.7мс, TR=1500мс, VOI=10х10х10мм, ваної терапії по індивідуальних схемах та об'єктиNS=256, а також методу CSI: ТІ=50, 100, 135 і вно її оцінити. 270мс, ТМ=13.7мс, TR=1500мс, VOI=80х80х20мм, Критерієм оцінки ефективності антиконвульсиNS=1. Дослідження проведене в режимі придувної та нейрометаболічної терапії епілептичних шення сигналу води. Ділянки локалізації: центрасиндромів та епілепсій у дітей за даними МРС є льна ділянка мозочка, ліва і права півкулі головноспівставлення спектрів NAA, Cr, Cho, Lac до і на го мозку (сіра - СРГМ і біла речовина головного фоні її проведення. мозку - СРГМ). Спосіб здійснюється наступним чином: на фіЗ аналізу спектрів визначений вміст наступних гурі креслення 1 (Фіг.1 – а, б, в) наведена магнітнометаболітів: N-ацетиласпартату (N AA), креатину резонансна спектроскопія хворого (М., 3 роки) на (Сr), холіну (Cho), лактата (Lac). симптоматичну епілепсію з визначенням основних Приведені в таблиці 1 величини обчислені за церебральних спектрів з метою визначення особзначеннями інтегральної інтенсивності сигналів і ливостей впливу співвідношення церебральних перераховані в ммоль/кг маси тіла. Таблиця 1 Характеристика спектрів мозку дитини хворої на епілепсію (до лікування) Метаболіт NAA Cho CR Lac БРГМ 2,17±0,1 4,57±0,1 3,64±0,12 СРГМ 2,3±0,13 5,13±0,1 4,57±0,11 Мозочок 3,01±0,1 6,05±0,1 4,81±0,1 0,7±0,02 Таблиця 2 Характеристика спектрів мозку дитини хворої на епілепсію (після комплексного лікування) Метаболіт NAA Cho Сг Lac БРГМ 2,77±0,1 4,82±0,1 3,64±0,12 2). Аналіз результатів: з даних дослідження слідує, що в досліджених ділянках тканини головного мозку вміст Cho, NAA і Сг - знижено в порівнянні з віковою нормою, і нагромадження Lac найбільш істотне в серединних структура х мозочка (таблиця 1). На основі МРТ - обстеження мозку дитини виявлений синдром Денді - Уокера. Результати спектрального аналізу у локально виділених ділянках ЦНС свідчать, що у мозку дитини відбуваються атрофічні процеси в мозочку, коркових і підкоркових стр уктура х. Результати повторного МРС (таблиця 2) - обстеження вказують на збільшення вмісту NAA, Cho і Сг та зменшення СРГМ 2,81±0,12 5,89±0,1 4,57±0,11 Мозочок 3,01±0,1 6,05±0,1 4,81±0,1 0,3±0,02 нагромадження Lac, що об'єктивізує репаративні процеси в мозку дитини. Отже, ми паралельно з клінічною оцінкою проводили об'єктивну оцінку ефективності комплексного лікування за допомогою визначення вмісту основних метаболітів в тих же ділянках мозку методом МРС. Задача кількісного аналізу полягала у встановленні емпіричних зв'язків між станом головного мозку дитини і магнітнорезонансними характеристиками церебральних метаболітів, які представлено кількісними індикаторами. За її результатами відмічено покращення церебральних показників (зменшувалася концентрація Lac і 7 38622 8 збільшувався вміст NAA), що об'єктивізувало ефети окремі слова - з 10 місяців, але фразова річ ктивність проведеного лікування. з'явилася близько 5 років. Напади з'явилися на Перелік фігур креслень: видимо благополучному фоні у 4 роки 3 місяці. Фіг.1. а) локально виділені ділянки мозку для Напередодні (за 2 місяці) дитина перенесла скарпроведення МРС; латину з гіпертермією на протязі 3 днів. В невроб) спектри метаболітів мозку; логічному статусі вогнищевої патології не виявлев) сагітальна, фронтальна та аксіальна проекно. Відмічається затримка психомовленевого ції мозку. розвитку, синдром гіперактивності та дефіциту Суть способу пояснюється прикладами. уваги. Загальне клінічне обстеження в рамках віПриклад 1 кової норми. Хворий С., 4 роки 4 місяці. Клінічний діагноз: Комп'ютерне ЕЕГ- картування головного мозсимптоматична епілепсія, складні абсанси з заку: на фоні загальних мозкових порушень біоелектримкою психічного розвитку резидуальнотричної активності головного мозку (БЕАГ М) з органічного ґенезу. ознаками нейрофізіологічної незрілості, визначаСкарги на напади у ви гляді «замислення», веються грубі та стійкі фокальні порушення БЕАГМ, рбальні автоматизми (вокалізація) по типу схлипуіритативно пароксизмального характеру, резидуавання з підкочуванням очних яблук під лоб і здрильно органічного генезу з формуванням стійкого ганням повік, тривалістю декілька секунд з фокуса домінантної специфічної епілептичної акнаступною в'ялістю, відсутністю реакції на звернетивності в лівих заднє-лобних полях кори мозку у ну мову, частотою до 20 на годину (2 рази в період формі типових абсансів - генералізованих, білатеїжі випадала їжа з роту). Перинатальний анамнез ральносинхронних комплексів «спайк-хвиля» і обтяжений: перша вагітність, набряки нижніх кінці«поліспайк-хвиля», частотою 3, 2кол/с., з максивок в другій половині вагітності, в зв'язку з чим мальною амплітудою до 270мкВ, в лівих заднємати знаходилась на профілактичній койці протялобних полях кори мозку, тривалістю до 20с., з гом тижня; слабкість пологової діяльності з її меявищами включення лімбічних та діенцефальних дикаментозною стимуляцією. Народився вагою систем мозку. Відмічаються ознаки грубого зни3970г. Закричав відразу. Грудь взяв на 3 добу, ження порогу судомної готовності мозку. ссав в'яло, протягом 2 тижнів мала місце кон'югаМРТ головного мозку: ознаки помірно виражеційна жовтяниця. З 3 місяців дитина спостеріганої гіпоплазії полюса лівої скроневої ділянки. лась неврологом з приводу діагностованого гідроМРС головного мозку проведено в зонах виявцефального синдрому. Психомоторний розвиток леної методом ЕЕГ епіактивності (до лікування): відповідав віку. Ходити почав в 11 місяців, говориМетаболіт NAA Cho Сr Lac Задня лоб-скроня, ліва півкуля 8,84±0,1 6,91±0,01 2,14±0,01 1,88±0,01 Із аналізу даних слідує, що в обстежених ділянках тканини головного мозку вміст NAA знижений в заднє-лобних областях лівої півкулі (в середньому до 20%), вміст Cho знижений (в середньому на 10%), вміст Сr відповідає віковій нормі. В спектрах, локалізованих в лівій півкулі, спостерігається накопичення Lac, що свідчить про формування вогнища епіактивності в заднє-лобній скроневій області лівої півкулі. Ці дані співвідносяться з результатами ЕЕГ-картування головного мозку, за якими виявлено формування стійкого фокуса домінантної специфічної епілептичної активності в цій ділянці. Метаболіт NAA Cho Сr Lac Дитині був призначений антиконвульсивний препарат депакін в дозі 25мг/кг маси тіла на добу. На фоні прийому депакіну через 5 днів епілептичні напади припинилися. Проведено 3 курси лікування, які включали препарати нейрометаболічної (пантокальцин, сомазина, кортексин, нейровітан) та дегідратаційної (триампур) дії. МРС головного мозку після проведених курсів лікування та на фоні постійного прийому антиконвульсанту (спостереження через рік): Задня лоб-скроня, ліва півкуля 9,03±0,1 6,98±0,01 2,14±0,01 1,18±0,01 Із співвідношення даних, отриманих у попередньому дослідженні, спостерігається зменшення асиметрії розподілу метаболітів в лівій і правій півскроні головного мозку, підвищення рівня NAA, Cho, зменшення накопичення Lac у вогнищі епілептичної активності. Задня лоб-скроня, права півкуля 9,13±0,1 б,72±0,01 2,1±0,1 Сліди Задня лоб-скроня, права півкуля 9,15±0,1 6,98±0,1 2,16±0,1 Таким чином, за даними МРС головного мозку після проведених курсів нейрометаболічної та дегідратаційної терапії і на фоні постійного прийому антиконвульсивного препарату (депакін) спостерігається зменшення ознак нейронального дефіциту, поліпшення процесів метаболізму 9 38622 10 мембранних ліпідів (процесу мієлінізації), змендненнями в навчанні - на фоні розторможеності шення порушень у ланці окислювально-відновних проявився дефіцит уваги. процесів у виявленому вогнищі епілептичної актиКомп'ютерне ЕЕГ-картування головного мозку: вності. визначається стійке регіональне порушення БЕПри клінічному обстеженні дитини в невролоАГ М, іритативно-пароксизмального характеру, гічному статусі вогнищевої патології не виявлено, резидуально-органічного ґенезу, в області заднєдосягнутий контроль над нападами, поліпшився лобно-центральних (сенсомоторних) і потиличних психо-мовленевий розвиток та зменшилися про(зорових) полів кори мозку, у вигляді спалахів біяви гіперактивності з дефіцитом уваги. латерально-синхронних поліморфних «гострих» Приклад 2 хвиль, частотою 3-5кол./с, а також розрядів одиниХворий Н., 6 років, клінічний діагноз симптомачних білатерально-синхронних «спайків», з макситична епілепсія, часті генералізовані напади (промальною амплітудою до 170мкВ в заднє-лобних і сті абсанси, нічні пароксизми). потиличних полях кори мозку, без проявів генераСкарги на часті «замислення» (декілька разів лізації. Спостерігаються непрямі ознаки динамічна день), розторможеність, дефіцит уваги, нічні них судинних порушень, виражених в задніх віддіпароксизми по типу нічних страхів. лах мозку. Відмічається підвищення амплітуди Перинатальний анамнез обтяжений. І вагітспектральної потужності патологічних дельтаність з гестозом першої половини. В пологах слабскладової в ЕЕГ при гіпервентиляції, з відповідним кість пологової діяльності, медикаментозна стимузниженням порогу судомної активності мозку. ляція. Народився в асфіксії помірного ступеня, МРТ головного мозку: патологічних змін не вагою 3450г. Психо-мовленевий та статокінетичспостерігається. ний розвиток дитини відповідав віковій нормі, але При магнітно-резонансній ангіографії (МРА) на протязі перших років життя спостерігався вирапатологічних змін з боку мозкових артерій, вклюжений синдром гіперактивності, періодично з прочаючи їх видимі екстракраніальні відділи, не виявявами агресії. Отримував седативн у терапію. З 3 лено. Даних про наявність артеріо-венозних років батьки помітили, що дитина періодично «замальформацій та аневризм не отримано. мислюється», але не приділяли цьому уваги . З 5 МРС головного мозку проведено в білій речороків з'явилися нічні пароксизми з частотою до 2-3 вині головного мозку (БРГМ), сірій речовині голона тиждень. В 6років батьки звернулись до невровного мозку (СРГМ) і в мозочку(до лікування): лога з метою обстеження дитини у зв'язку з усклаМетаболіт NAA Cho Cr Lac БРГМ 6,1±0,2 1,18±0,1 5,3±0,2 1,31±0,1 З аналізу даних слідує, що в обстежених ділянках головного мозку розподіл метаболітів неоднорідний, що, можливо, пов'язано з наявністю ділянок судомної діяльності. Спостерігаються ознаки нейронального дефіциту (зниження рівню NAA), порушення процесів енергообміну (зниження рівню Cho) та накопичення лактату (порушення окислювально-відновних процесів). Метаболіт NAA Cho Cr Lac БРГМ 6,38±0,21 1,68±0,1 5,84±0,1 0,96±0,1 Із співвідношення даних, отриманих у попередньому дослідженні, спостерігається поліпшення нейрометаболічних процесів у мозку, зменшення накопичення лактату у во гнищах епілептичної активності. Отже, за даними МРС головного мозку після проведення курсів метаболічної та седативної терапії і на фоні постійного прийому антиконвульсивного препарату широкого спектру дії топамакса спостерігається поліпшення нейрометаболічних процесів у мозку, покращення окислювальновідновних процесів у вогнища х епілептичної акти СРГМ 5,31±0,3 0,84±0,1 4,91±0,3 1,8±0,1 Мозочок 4,1±0,1 1,14±0,1 4,8±0,1