Етил 1-[4-(аміносульфоніл)феніл]-5-(4-піразоліл)-1,2,4-триазол-3-карбоксилати, які виявляють діуретичну активність

Реферат: Етил 1-[(4-аміносульфоніл)феніл]-5-(4-піразоліл)-1,2,4-триазол-3-карбоксилати формули: SO2 NH2 Ar N N Ph N N R N COOEt , де R=Me, Ar=тієн-2-іл (І); 1-бензофуран-2-іл (II); R=CH2Ph, Ar=Ph (III), які виявляють діуретичну активність. загальної UA 78220 U (12) UA 78220 U UA 78220 U 5 Корисна модель належить до галузі медицини і може бути використана для лікування набряків, які утворюються при різних захворюваннях: артеріальній гіпертензії, хронічній серцевій недостатності, хронічній нирковій недостатності, затримці рідини при ожирінні, а також до органічної хімії, а саме до нових етил 1-[4-(аміносульфоніл)феніл]-5-(4-піразоліл)-4,5-дигідро1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилатів загальної формули: SO2 NH2 Ar N N N N Ph 10 15 20 25 30 R N COOEt , де R=Me, Ar=тієніл-2-іл (І); 1-бензофуран-2-іл (II); R=CH2Ph, Ar=Ph (III). Запропоновані нові сполуки, спосіб їх одержання, властивості та застосування в науковій літературі і патентних виданнях не описані. Важливою проблемою сучасної нефрології є лікування порушень загальної гемодинаміки та водно-електролітного балансу в організмі. Підвищення рівня натрію в крові та міжклітинному просторі сприяє підвищенню осмотичного тиску, затримці води в тканинах організму та утворенню набряків [1]. Набряки спостерігаються при таких захворюваннях як артеріальна гіпертонія, хронічна серцева недостатність, нефротичний синдром, затримка рідини при ожирінні, нецукровий діабет [2]. Для лікування артеріальної гіпертензії, як правило, застосовують комбіновану фармакотерапію, яка включає блокатори ангіотензину II та тіазидні діуретини [3, 4], які сприяють зниженню реабсорбції іонів натрію в проксимальних канальцях нирок і виведенню іонів магнію, кальцію та сечової кислоти [5-8]. Суть лікування порушень водно-електролітного балансу зводиться до фармакологічної корекції функції нирок за допомогою діуретичних засобів [9]. Слід зазначити, що поряд із вираженою діуретичною дією сечогінні засоби виявляють ряд небажаних ефектів (гіпокаліємія, гіперглікемія, порушення білкового обміну та ін.), що звужує сферу їх практичного застосування [10-12]. В силу цього пошук нових речовин, які покращують видільну функцію нирок, є важливою проблемою сучасної фармацевтичної науки. Найближчим аналогом за терапевтичною дією до сполук, які заявляються, є фуросемід (5аміносульфоніл)-4-хлоро-2-[(2-фуранілметил)аміно]бензойна кислота) [13] - потужний діуретик швидкої і короткочасної дії, який підвищує вибіркове виведення іонів натрію та зменшує перевантаження серця за рахунок розширення магістральних судин. Cl H N SO2NH2 O O 35 40 OH Разом з тим, при тривалому застосуванні фуросемід може викликати гіпонатріємію, схильність - до тромбоутворення, порушення водно-електролітного балансу організму, порушення слуху, а також погіршення цукрового діабету. Задачею корисної моделі є синтез нових сполук, які б виявляли виражені діуретичні властивості. Зважаючи на високу фармакологічну активність ряду похідних 1,2,4-триазолу [14-16] та піразолу [17], а також наявність аміносульфоніларильного фрагмента в складі відомих діуретичних препаратів [13], вирішення поставленої задачі досягається синтезом нових 1 UA 78220 U 5 структур, які містять частково гідрований триазольний цикл, піразольне ядро та аміносульфонілфенільний замісник аміносульфоніл. Для одержання заявлених сполук нами запропонована циклоконденсація доступних імінів 1феніл-3-арилпіразол-4-карбальдегідів [18] з етил 2-хлоро[(4-аміносульфоніл)гідразино]ацетатом, яка здійснюється в розчині хлороформу при кімнатній температурі в присутності триетиламіну і приводить до етил 1-[4-(аміносульфоніл)феніл]-5-(4-піразоліл)-4,5-дигідро-1Н1,2,4-триазол-3-карбоксилатів (І-ІII) з виходами 51-72 %. SO2NH2 Ar Ar N N NR + H2NSO2 COOEt N H N N Ph Ph N N Et3N Cl N N R COOEt І-ІІІ 10 15 20 25 30 35 40 45 І, R=Me, Ar= тієн-2-іл (І), 1-бензофуран-2-іл (II); R=C6H5CH2, Ar=4-МеС6Н4 (IIІ). Схема ілюструється прикладами синтезу цільових сполук, структура яких підтверджена аналітичними даними і результатами вимірів інфрачервоних (ІЧ) спектрів та спектрів ядерного 1 магнітного резонансу (ЯМР H). Етил 1-арил-4-метил-5-(4-піразоліл)-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксилати (І-IIІ). До суспензії 2 ммоль етил 2-хлоро[(4-аміносульфоніл)гідразино]ацетату в 15 мл хлороформу додавали при перемішуванні 0,29 мл (2,1 ммоль) триетиламіну, а потім через 0,5 год. 2 ммоль відповідного іміну 1-феніл-3-арилпіразол-4-карбальдегіду в 10 мл хлороформу і перемішували при кімнатній температурі 18-20 год. Розчинник упарювали, залишок промивали водою (3×15 мл), розчиняли в 20 мл хлороформу, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, хлороформ упарювали, залишок кристалізували із етанолу. Приклад 1 Етил 1-[4-(аміносульфоніл)феніл]-4-метил-5-(1-феніл-3-тієн-2-іл-1H-піразол-4-іл)-5,6дигідро-1H-1,2,4-тріазол-3-карбоксилат. -1 1 Вихід 52 %, т. топл 147-148 °C. ІЧ спектр, , см : 1725 (С=О), 3380 (ΝΗ2). Спектр ЯМР H, , 5 м. д.: 1,33 т (3Н, CH3, J 6,8 Гц), 2,95 с (3Н, СН3), 4,34 к (2Н, СН2, J 6,8 Гц), 6,60 с (1Н, Н триазол), 5 7,04-7,90 м (14Н, 12Наром + NH2), 8,99 с (1Н, Н піразол). Знайдено, %: С 55,68; Η 4,62; N 15,48. + [М+1] 537. C25H24N6O4S2. Вирахувано, %: С 55,96; Η 4,51; N 15,66. Μ 536,64. Приклад 2 Етил 1-[4-(аміносульфоніл)феніл]-5-[3-(1-бензофуран-2-іл)-1-феніл-1H-піразол-4-іл]-4-метил4,5-дигідро-1H-1,2,4-тріазол-3-карбоксилат. -1 1 Вихід 72 %, т. топл 138-139 °C. ІЧ спектр, , см : 1725 (С=О), 3390 (ΝΗ2). Спектр ЯМР H, , 5 м. д.: 1,32 т (3Н, СН3, J 6,8 Гц), 2,92 с (3Н, СН3), 4,30 к (2Н, СН2, J 6,8 Гц), 6,56 с (1H, Н триазол), 5 6,98-8,01 м (16Н, 14Наром. + ΝΗ2), 8,99 с (1Н, Н піразол). Знайдено, %: С 61,28; Η 4,50; Ν 14,54. + [M+1] 571. C29H26N6O5S. Вирахувано, %: С 61,04; Η 4,59; Ν 14,73. Μ 570,63. Приклад 3 Етил 1-[4-(аміносульфоніл)феніл]-4-бензил-5-[1-феніл-3-(4-метилфеніл)-1H-піразол-4-іл]-4,5-1 дигідро-1H-1,2,4-тріазол-3-карбоксилат. Вихід 51 %, т. топл 121-122 °C. ІЧ спектр, , см : 1720 1 (С=О), 3375 (ΝΗ2). Спектр ЯМР H, , м. д.: 1,30 т (3Н, СН3, J 6,8 Гц), 2,35 с (3Н, СН3), 4,34 к (2Н, 5 СН2, J 6,8 Гц), 4,98 д (2Н, СН2, J 16,0 Гц), 6,55 (1Н, Н триазол), 6,89-7,99 м (20Н, 18Наром.+ ΝΗ2), 5 + 8,87 с (1Н, Н піразол). Знайдено, %: С 65,59; Η 4,87; Ν 14,03. [M+1] 621. C33H30N6O4S. Вирахувано, %: С 65,79; Η 5,08; Ν 13,77. Μ 620,74. Приклад 4 Дослідження діуретичної активності Вивчення впливу синтезованих сполук на видільну функцію нирок проводилось на безпородних білих щурах-самцях вагою 100-190 г за методом Є.Б. Берхіна [19]. Для дослідження сечогінної дії використовували 6 груп тварин по 5 щурів у кожній. Під час вивчення діурезу щурів утримували на постійному харчовому раціоні при вільному доступі до води. Перед введенням тварин витримували протягом 2 годин без їжі та води. 2 UA 78220 U 5 10 Оскільки досліджувані речовини обмежено розчинні у воді, їх вводили тваринам у шлунок у вигляді водної суспензії, стабілізованої крохмальним клейстером, за допомогою металічного зонду в дозі 20 мг/кг маси тіла. Водне навантаження створювали шляхом внутрішньошлункового введення питної води кімнатної температури в об'ємі 5 % від маси тіла тварин. Після цього їх поміщали до обмінних кліток на 2 години та вимірювали діурез. Кількість сечі в мл (М) вимірювали через кожну годину. Об'єм сечі, виділеної контрольною групою тварин, яка не отримувала дослідних сполук, приймали за 100 %. В ролі тест-об'єкта використовували широковживаний в терапевтичній практиці діуретик фуросемід. Отримані в результаті дослідження експериментальні дані наведені в таблиці і показують, що за своєю діуретичною дією сполуки (І-ІІІ) більш активні, ніж фуросемід, причому рівень ефективності сполуки (III) перевищує 73 %. Таким чином, синтезовані сполуки можуть бути прототипами для створення нових високоефективних діуретичних засобів. Таблиця Сполука І II III контроль фуросемід (М±m), мл 3,44±0,11** 5,02±0,45** 5,23±0,23*** 2,23±0,18 3,02±0,28* Діурез в % до контролю 154 225 234 100 135 в % до фуросеміду 114 166 173 74 100 Примітка. *,**,***. Достовірність результатів при ρ