2-[(4-аміносульфоніл)феніл]-3-(4-піразоліл)-2,3,5,6-тетрагідро-1,2,4-триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-8-они, які виявляють діуретичну активність

Реферат: 2-[(4-Аміносульфоніл)феніл]-3-(4-піразоліл)-2,3,5,6-тетрагідро-1,2,4-триазоло[3,4-с][1,4]оксазин8-они загальної формули: NH2SO2 N Ar N N O O N N Ph , де Ar=4-FC6H4 (I), 4-F2HCOC6H4 (II), 1-бензофуран-2-іл (ІІІ), які виявляють діуретичну активність. UA 78221 U (12) UA 78221 U UA 78221 U 5 Корисна модель належить до галузі медицини і може бути використана для лікування набряків, які утворюються при різних захворюваннях: артеріальній гіпертензії, хронічній серцевій недостатності, хронічній нирковій недостатності, затримці рідини при ожирінні, а також до органічної хімії, а саме до нових 3-(4-піразоліл)-1,2,4-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-8-онів загальної формули: NH2SO2 N Ar N N O O N N Ph 10 15 20 25 30 , де Ar=4-FC6H4 (I), 4-F2HCOC6H4 (II), 1-бензофуран-2-іл (III). Запропоновані нові сполуки, спосіб їх одержання, властивості та застосування в науковій літературі і патентних виданнях не описані. Важливою проблемою сучасної нефрології є лікування порушень загальної гемодинаміки та водно-електролітного балансу в організмі. Підвищення рівня натрію в крові та міжклітинному просторі сприяє підвищенню осмотичного тиску, затримці води в тканинах організму та утворенню набряків [1]. Набряки спостерігаються при таких захворюваннях, як артеріальна гіпертонія, хронічна серцева недостатність, нефротичний синдром, затримка рідини при ожирінні, нецукровий діабет [2]. Для лікування артеріальної гіпертензії, як правило, застосовують комбіновану фармакотерапію, яка включає блокатори ангіотензину II та тіазидні діуретики [3,4], які сприяють зниженню реабсорбції іонів натрію в проксимальних канальцях нирок і виведенню іонів магнію, кальцію та сечової кислоти [5-8]. Суть лікування порушень водно-електролітного балансу зводиться до фармакологічної корекції функції нирок за допомогою діуретичних засобів [9]. Слід зазначити, що поряд із вираженою діуретичною дією сечогінні засоби виявляють ряд небажаних ефектів (гіпокаліємія, гіперглікемія, порушення білкового обміну та ін.), що звужує сферу їх практичного застосування [10-12]. В силу цього пошук нових речовин, які покращують видільну функцію нирок, є важливою проблемою сучасної фармацевтичної науки. Найближчим аналогом за терапевтичною дією до сполук, які заявляються, є фуросемід (5аміносульфоніл)-4-хлоро-2-[(2-фуранілметил)аміно]бензойна кислота) [13] - потужний діуретик швидкої і короткочасної дії, який підвищує вибіркове виведення іонів натрію та зменшує перевантаження серця за рахунок розширення магістральних судин. Cl O H N SO2NH2 O 35 40 OH . Разом з тим, при тривалому застосуванні фуросемід може викликати гіпонатріємію, схильність до тромбоутворення, порушення водно-електролітного балансу організму, порушення слуху, а також погіршення цукрового діабету. Задачею корисної моделі є синтез нових сполук, які б виявляли виражені діуретичні властивості. Зважаючи на високу фармакологічну активність ряду похідних 1,2,4-триазолу [14-16], піразолу [17] та 1,4-оксазину [18,19], а також наявність аміносульфоніларильного фрагмента в складі відомих діуретичних препаратів [13], вирішення поставленої задачі вирішується синтезом 1 UA 78221 U 5 нових структур, які містять анельований до частково гідрованого триазольного кільця 1,4оксазиновий цикл, піразольне ядро та аміносульфонілфенільний замісник. Для одержання заявлених сполук, нами використана доміно-реакція N-(2-гідроксі)етилімінів 1-феніл-3-арилпіразол-4-карбальдегідів з етил 2-хлоро[(4-аміносульфоніл)гідразино]ацетатом, що реалізується за схемою первинного утворення етил 5-(4-піразоліл)-4,5-дигідро-1H-1,2,4триазолкарбоксилатів, які в реакційних умовах схильні до спонтанного внутрішньомолекулярного ацилюання -гідроксіетильного фрагмента етоксикарбонільною групою, що приводить до цільових 3-(4-піразоліл)-1,2,4-триазоло[3,4-с][1,4]-оксазин-8-онів (І-III) з виходами 47-64 %. 10 SO2NH2 Ar Ar N N N OH + H2NSO2 N H N Et3N N N COOEt N N N Cl Ph Ph COOEt R -EtOH NH2SO2 Ar N N N N O O N Ph 15 20 25 30 35 I-III , де Ar=4-FC6H4 (I), 4-F2HCOC6H4 (II), 1-бензофуран-2-іл (III). Схема ілюструється прикладами синтезу цільових сполук, структура яких підтверджена аналітичними даними і результатами вимірів інфрачервоних (14) спектрів та спектрів ядерного 1 магнітного резонансу (ЯМР Н). 2-[(4-Аміносульфоніл)феніл]-3-(4-піразоліл)-2,3,5,6-тетрагідро-8H-1,2,4-триазоло[3,4с][1,4]оксазин-8-они. До суспензії 2 ммоль етил 2-хлоро[(4-аміносульфоніл)гідразино] ацетату в 15 мл хлороформу додавали при перемішуванні 0,29 мл (2,1 ммоль) триетиламіну, а потім через 0,5 год. 2 ммоль N-(2-гідроксі)етиліміну відповідного феніл-3-арилпіразол-4-карбальдегіду в 10 мл хлороформу і перемішували при кімнатній температурі 18-20 год. Розчинник упарювали, залишок промивали водою (3 × 15 мл), розчиняли в 20 мл хлороформу, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували, хлороформ упарювали, залишок кристалізували із етанолу. Приклад 1 2-(4-Аміносульфонілфеніл)-3-[1-феніл-3-(4-фторфеніл)-1H-піразол-4-іл]-2,3,5,6-тетрагідро8H-1,2,4-триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-8-он. -1 1 Вихід 47 %, т.топл 254-255 °C. ІЧ спектр,  , см : 1740 (С=О), 3860 (NH2). Спектр ЯМР Н, , 3 м.д.: 3,22 м, 3,48 м (2Н, CH2N), 4,47 м, 4,57 м (2Н, СН2О), 6,80 с (1Н, Н триазолооксазин), 6,92 д 5 (2Наром, J 8,0 Гц), 7,06 с (1Наром.), 7,31-8,02 м (12Н, 10Hapом+NH2), 8,99 с (1Н, Н піразол). Знайдено, + %: С 58,91; Н 4,06; N 15,57. [М+1] 533. C26H21FN6O4S. Вирахувано, %: С 58,64; Н 3,97; N 15,78. М 532,56. Приклад 2 2-(4-Аміносульфонілфеніл)-3-[1-феніл-3-(4-дифторметоксифеніл)-1H-піразол-4-іл]-2,3,5,6тетрагідро-8H-1,2,4-триазоло[3,4-с] [1,4] оксазин-8-он. -1 Вихід 64 %, т.топл. 249-250 °C. ІЧ спектр,  , см : 1740 (С=О), 3865 (NH2). 2 UA 78221 U Спектр ЯМР Н, , м.д.: 3,21 м, 3,48 м (2Н, CH2N), 4,45 м, 4,57 м (2Н, СН2О), 6,82 с (1Н, 5 6,93-7,69 м (11Наром), 7,91 д (2Наром., J7,8 Гц), 8,99 с (1Н, Н піразол). Знайдено, %: С + 55,98; Н 3,76; N 14,62. [М+1] 581. C27H22F2N6O5S. Вирахувано, %: С 55,86; Н 3,82; N 14,48. М 580,57. Приклад 3 2-(4-Аміносульфонілфеніл)-3-[3-(бензофуран-2-іл)-1-феніл-1Н-піразол-4-іл]-2,3,5,6тетрагідро-8Н-1,2,4-триазоло[3,4-с][1,4]оксазин-8-он. -1 1 Вихід 52 %, т.топл 163-164 °C. ІЧ спектр,  , см : 1740 (С=О), 3865 (NH2). Спектр ЯМР Н, , 3 м.д.: 3,19 м, 3,42 м (2Н, CH2N), 4,44 м, 4,55 м (2Н, СН2О), 6,87с (1Н, Н триазолооксазин), 6,99-7,98 м 5 + (16 Н, 14Наром + NH2), 9,01 с (1Н, Н піразол). Знайдено, %: С 60,42; Н 3,91; N 14,92. [М+1] 533. C28H22N6O5S. Вирахувано, %: С 60,64; Н 4,00; N 15,15. М 554,59. Приклад 4 Дослідження діуретичної активності Вивчення впливу синтезованих сполук на видільну функцію нирок проводилось на безпородних. білих щурах-самцях вагою 100-190 г за методом Є.Б. Берхіна [20]. Для дослідження сечогінної дії використовували 6 груп тварин по 5 щурів у кожній. Під час вивчення діурезу щурів утримували на постійному харчовому раціоні при вільному доступі до води. Перед введенням тварин витримували протягом 2 годин без їжі та води. Оскільки досліджувані речовини обмежено розчинні у воді, їх вводили тваринам у шлунок у вигляді водної суспензії за допомогою металічного зонда в дозі 20мг/кг маси тіла. Водне навантаження створювали шляхом внутрішньошлункового введення питної води кімнатної температури в об'ємі 5 % від маси тіла тварин. Після цього їх поміщали до обмінних кліток на 2 години та вимірювали діурез. Кількість сечі в мл (М) вимірювали через кожну годину. Об'єм сечі, виділеної контрольною групою тварин, яка не отримувала дослідних сполук, приймали за 100 %. В ролі тест-об'єкта використовували широковживаний в терапевтичній практиці діуретик фуросемід. Отримані в результаті дослідження експериментальні дані наведені в таблиці і показують, що за своєю діуретичною дією сполуки (І-ІІІ) на 36-55 %; більш активні, ніж фуросемід. Таким чином, є вагомі підстави для створення на базі синтезованих сполук нових високоефективних діуретичних засобів. 1 3 Н триазолооксазин), 5 10 15 20 25 30 Таблиця Сполука І II III контроль фуросемід (М±m),мл 4,67±0,42** 4,10±0,48** 4,50±0,32** 2,23±0,18 3,02±0,28* Діурез В % до контролю 209 184 201 100 135 в % до фуросеміду 155 136 149 74 100 Примітка. *,**. Достовірність результатів при р < 0,05 < 0,01 відповідно, порівняно з контрольною групою. 35 40 45 Наведені у таблиці результати показують, що за своєю діуретичною активністю синтезовані сполуки можуть бути прототипами для створення нових високоефективних діуретичних засобів. Джерела інформації: 1. Глезер Г.А. Диуретики. Руководство для врачей. - М.: Интербук-бизнес, 1993. - 352 с. 2. Шейман Д.А… Патофизиология почки. - Пер. с анг.-2-е изд., испр. - М.-СПб.: БИНОМ Невский Диалект, 1999. - 206 с. 3. A double-blind, randomized study evaluating losartan potassium monotherapy or in combination with hydrochlorothiazide versus placebo in obese patients with hypertension / S.Oparil, N.Abate, E.Chen et al. // Curr. Med. Res. Opin.-2008. -Vol. 24. - №4. - P. 1101-1114. 4. Application of derivative spectrophotometry for determination of enalapril, hydrochlorothiazide and walsartan in complex pharmaceutical preparations / M.Stolarczyk, A.Malanka, J.Krzek, J.Milczarek // Acta Pol.Pharm.-2008. - Vol. 65. -№3.- P. 275-281. 5. Combination therapy with valsartan/ hydrochlorothiazide versus at doses up to 320/25 mg improves blood pressure levels in patients with hypertension inadequately controled by valsartam 320 3 UA 78221 U 5 10 15 20 25 30 35 40 mg monotherapy / J.Tuomilehto, A.Tykarski, P.Baumgart et al. // Blood Prees. Suppl.-2008. -№1. - P. 15-23. 6. Miura S., Saku K. Angiotensis II type 1 receptor blocker combined with hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension // Intern. Med.-2008. -Vol. 47.-№13.-P. 1163-1164. 7. Neldam S., Edwards С Results of increasing doses of hydrochlorothiazide in combination with an Angiotensin receptor blocker in patients with uncontrolled hypertension // J. Clin. Hypertens.-2008. - №8. - P. 612-618. 8. Plosker G.L., White W.B. Telmisartan/Hydrochlorothiazide: a review of its use as fixed-dose combinations in assential hypertension // Drugs.-2008. - Vol. 68. -№13. -P. 1877-1899. 9. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА "Новая волна", 2008.-1206 с. 10. Randomized, double-blinded trial evaluation therapy in mild to moderate assential hypertension in north-east China / S.Zhang, B.Yu, L.Li et al // J. Int. Med. Res.-2008. - Vol. 36. - №4. P. 630-637. 11. The efficacy and safety of initial use of irbesartan/hydrochlorothiazide fixed-dose combination in hypertensive patients with and without high cardiovascular risk / M.R.Weir, J.M.Neutel, A.Bhaumik et al. // J. Clin. Hypertens.-2007. - Vol. 9. -№12.-P. 23-30. 12. White W.B., Cleveland J.M., Rolleri R.L. Utility of semiautomatic clinic and 24-h ambulatory blood pressure measurements to evaluate combination therapy: the Ramipril-Hydrochlorothiazide Hypertension trial // J. Hum. Hypertens.-2008. -Vol. 22.-№8.-P. 559-568. 13. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Т. 1. Харьков, "Торсинг". - 1998. - С. 487-488. 14. Каплаушенко А.Г. Діуретична активність 5^-4^і-1,2,4-триазол-3-тіонів та їх S-похідних / А.Г Каплаушенко O.I. Панасенко, Є.Г Книш, О.О. Свінтозельський //Фармацевтичний журнал.2008. № 4. - С. 57-63. 15. Каплаушенко А.Г. Будова та діуретична активність аміно- і тіопохідних 1,2,4-тріазолу // Медична хімія. - 2007. - Т. 9. - № 3. - С. 65-69. 16. Гоцуля А.С. Діуретична активність 4-(2-метоксифеніл)-5-алкіл(арил)-1,2,4-тріазол-3-тіонів та їх S-похідних / О.І. Панасенко, Є.Г. Книш // Запорожский медицинский журнал. - 2009. - T. I 1. - № 4. - С. 75-76. 17. Вовк М.В., Братенко М.К., Чорноус В.О. 4-Функціональнозаміщені піразоли. Чернівці.: Прут, 2008. - 285 с. 18. Savelon L., Bizot-Espiard J.B., Caidnard D.H., Pfeiffer В., Renard R., Viaud M.C., Guillaumet G. Substituted pyrido[3,2-b]oxazin-3(4H)-ones: synthesis and evaluation of antinociceptive activity // Bioorg. Med. Chem. 1998.- Vol. 6, №2.-P. 133-142. 19. Caliendo G., Grieco P., Pe-rrisutti E., Santagada V., Antonello S., Albrizio S., Fattorusso C, Pinto A., Sorrentino R. Synthesis, biological activity and conformational study of 1,4-benzoxazine derivatives as potassium chanal modulators // Eur. J. Med. Chem.-1998.- Vol. 33, № 12.- P. 957-967. 20. Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим. фарм. журн. - 1977. - Т. 11, № 5. - С. 3-11. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 2-[(4-Аміносульфоніл)феніл]-3-(4-піразоліл)-2,3,5,6-тетрагідро-1,2,4-триазоло[3,4-с][1,4]оксазин8-они загальної формули: NH2SO2 N Ar N N O O N N Ph , де Ar=4-FC6H4 (I), 4-F2HCOC6H4 (II), 1-бензофуран-2-іл (ІІІ), які виявляють діуретичну активність. 4 UA 78221 U Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5