Похідні 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатної кислоти, що виявляють антиоксидантну, гепатопротекторну та імуностимулюючу активність

Похідні 1,2,4-триазол-3-ілтіоацетатної кислоти загальної формули 2 (19) 1 3 Винахід відноситься до медицини, а саме до фармакології, зокрема до нових біологічноактивних хімічних сполук, на основі яких можуть бути створені лікарські препарати антиоксидантної, гепатопротекторної і імуностимулюючої дії. Найбільш близьким структурним аналогом похідних 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти, що заявляються, є морфоліній 3-метил-1,2,4тріазоліл-5-тіоацетат, що виявляє гепатопротекторну, ранозагоючу і противірусну активність [див. п. України №1988 від 22.12.86р., опубл. 20.12.94р., М.Кл.4 C07D413/12, А61K31/41, А61K31/535). Торгове найменування морфолінію 3-метил-1,2,4тріазоліл-5-тіоацетату-тіотриазолін. Відома сполука хоча і виявляє гепатопротекторну активність, однак її величина недостатньо висока. Крім того, збільшення дози тіотриазоліну приводить до зниження функцій імунної системи організму і зниженню його резистентності. В основу винаходу поставлена задача створення нових біологічноактивних хімічних сполук, хімічна структура яких забезпечує інтенсифікацію білкового і вуглеводного обміну, що приводить до стимулювання еритро- і лейкопоезних функцій з наростанням рівня гемоглобіну, і за рахунок цього досягається проявлення похідними 1,2,4-тріазол-3ілтіо-ацетатної кислоти антиоксидантної, гепатопротекторної і імуностимулюючої активності при низькій токсичності. Поставлена задача вирішується тим, що створено похідні 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти загальної формули де R - водень, метил, феніл, 2-піридил, 3піридил, 4-піридил, 2-фурил; R1 - метил, феніл, 2-метилфеніл, 3метилфеніл, 2-метоксифеніл; X - амоніак, метиламін, диметиламін, діетиламін, трибутиламін, моноетаноламін, діетаноламін, діетилетаноламін, піперидин, морфолін; причому, якщо R - водень, a R1 - метил, то X - трибутиламін або морфолін; якщо R - водень, a R1 - феніл, то X амоніак; якщо R - метил, то R1 - 2-метоксифеніл, а X - амоніак або діетиламін, або діетаноламін; якщо R - феніл, то R1 - 2-метоксифеніл, а X - діетиламін; якщо R - 2-піридил, то R1 - феніл, а X - амоніак або діетиламін, або моноетаноламін, або піперидин, або морфолін; якщо R - 3-піридил, то R1 - феніл, а X - діетиламін або моноетаноламін, або піперидин, або морфолін; якщо R - 4-піридил, то R1 - 2метоксифеніл, а X - амоніак або трибутиламін; якщо R - 2-фурил, a R1 - метил, то X - піперидин або морфолін; якщо R - 2-фурил, a R1 - феніл, то X - моноетаноламін або діетилетаноламін, або піперидин, або морфолін; якщо R - 2-фурил, a R1 - 2метилфеніл, то X - диметиламін або діетилетаноламін, або піперидин, або морфолін; якщо R - 2фурил, a R1 - 3-метилфеніл, то X - метиламін або діетиламін, або піперидин, або морфолін, що ви 87184 4 являють антиоксидантну, гепатопротекторну і імуностимулюючу активність. Хімічна структура сполук, що заявляються, забезпечує інтенсифікацію білкового і вуглеводного обміну, а також стимулювання еритро- і лейкопоезних функцій з наростанням рівня гемоглобіну, що вказує на антиоксидантну, гепатопротекторну і імуностимулюючу дію сполук, що заявляються. Таким чином, похідні 1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатної кислоти, що заявляються, виявляють антиоксидантну, гепатопротекторну і імуностимулюючу активність при низькій токсичності, внаслідок чого можуть бути використані у фармакології для створення лікарських препаратів зазначеної дії. Структурні формули похідних 1,2,4-тріазол-3ілтіо-ацетатної кислоти, що заявляються, приведені на Фіг.1 - 32, відповідно: Фіг.1 - трибутиламоній 2-(4-метил-1,2,4тріазол-3-ілтіо)ацетат; Фіг.2 - морфоліній 2-(4-метил-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетат; Фіг.3 - амоній 2-(4-феніл-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетат; Фіг.4 - амоній 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.5 діетиламоній 2-[5-метил-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.6 діетаноламоній 2-[5-метил-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.7 діетиламоній 2-[5-феніл-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.8 - амоній 2-[5-(2-піридил)-4-феніл-1,2,4тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.9 - діетиламоній 2-[5-(2-піридил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.10 - моноетаноламоній 2-[5-(2-піридил)-4феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.11 - піперидиній 2-[5-(2-піридил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.12-морфоліній 2-[5-(2-піридил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.13-діетиламоній 2-[5-(3-піридил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.14 - моноетаноламоній 2-[5-(3-піридил)-4феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.15 - піперидиній 2-[5-(3-піридил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.16 - морфоліній 2-[5-(3-піридил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.17 амоній 2-[5-(4-піридил)-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.18 - трибутиламоній 2-[5-(4-піридил)-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.19 - піперидиній 2-[5-(2-фурил)-4-метил1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.20 - морфоліній 2-[5-(2-фурил)-4-метил1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.21 - моноетаноламоній 2-[5-(2-фурил)-4феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.22 - діетилетаноламоній 2-[5-(2-фурил)-4феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.23 - піперидиній 2-[5-(2-фурил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; 5 Фіг.24 - морфоліній 2-[5-(2-фурил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.25 - диметиламоній 2-[5-(2-фурил)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.26 - діетилетаноламоній 2-[5-(2-фурил)-4(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.27 - піперидиній 2-[5-(2-фурил)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.28 морфоліній 2-[5-(2-фурил)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.29 - метиламоній 2-[5-(2-фурил)-4-(3метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.30 - діетиламоній 2-[5-(2-фурил)-4-(3метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.31 - піперидиній 2-[5-(2-фурил)-4-(3метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат; Фіг.32 морфоліній 2-[5-(2-фурил)-4-(3метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат Заявлені похідні 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти одержують взаємодією 0,5мол відповідної 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти з 0,5мол відповідної основи (аміну або амоніаку) у водноспиртовому розчині при нагріванні з наступним охолодженням і фільтрацією. При цьому одержують сполуки, структурні формули яких приведені на Фіг.1 - 32. Зокрема, для одержання морфолінію 2-(4метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетату (Фіг.2) змішують 0,5мол 2-(4-метил-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетатної кислоти, 0,5мол морфоліну і 35мл етанолу. Суміш витримують протягом 3-х годин та відфільтровують, одержуючи морфоліній 2-(4метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетат. Вихід: 95%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=175-177°С Знайдено, %: С 41,54, Η 6,21, Ν 21,53, S 12,34 Обчислено, %: С 41,53, Η 6,20, Ν 21,52, S 12,32 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1610-1630. Для одержання амонію 2-(4-феніл)-1,2,4тріазол-3-ілтіо)ацетату (Фіг.3) змішують 0,5мол 2(4-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з 0,5мол 25% розчину амоніаку, перемішують до повного розчинення суміші, потім розчин упарюють, одержуючи амоній 2-(4-феніл-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетат. Вихід: 93%. Коричнева кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=137-139°С Знайдено, %: С 44,47, Η 5,19, Ν 20,77, S 11,86 Обчислено, %: С 44,44, Η 5,18, Ν 20,74, S 11,85 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1640-1600. Для одержання діетаноламонію 2-[5-метил-4(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.6) змішують 0,5мол 2-[5-метил-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол діетаноламіну і 35мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення і фільтрують, одержуючи діетаноламоній 2[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетат. Вихід: 63%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді, малорозчинна в хлороформі. 87184 6 Тпл=185-187°С Знайдено, %: С 49,99, Η 6,29, Ν 14,57, S 8,34 Обчислено, %: С 49,98, Η 6,31, Ν 14,55, S 8,33 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1620-1570. Для одержання діетиламонію 2-[5-феніл-4-(2метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.7) змішують 0,5мол 2-[5-феніл-4-(2-метоксифеніл)1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол діетиламіну і 35мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи діетиламоній 2[5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетат. Вихід: 74%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді, малорозчинна в хлороформі. Тпл=149-152°С Знайдено, %: С 60,83, Η 6,31, Ν 13,55, S 7,72 Обчислено, %: С 60,85, Η 6,32, Ν 13,52, S 7,74 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1600-1550. Для одержання амонію 2-[5-(2-піридил)-4феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.8) змішують 0,5мол 2-[5-(2-піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазол3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол 25% розчину амоніаку і 10мл води, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи амоній 2-[5-(2-піридил)-4феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 86%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=215-217°С Знайдено, %: С 54,75, Η 4,54, Ν 21,24, S 9,75 Обчислено, %: С 54,70, Η 4,59, Ν 21,26, S 9,74 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1700-1650. Для одержання діетиламонію 2-[5-(3-піридил)4-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.13) змішують 0,5мол 2-[5-(3-піридил)-4-феніл-1,2,4тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол діетиламіну і 35мл ізобутанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи діетиламоній 2-[5-(3піридил)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 77,7%. Жовта кристалічна речовина, розчинна у воді, нерозчинна в ацетоні, хлороформі. Тпл=90-92°С Знайдено, %: С 59,37, Η 6,02, Ν 18,20, S 8,27 Обчислено, %: С 59,20, Η 6,01, Ν 18,17, S 8,32 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1710-1660. Для одержання трибутиламонію 2-[5-(4піридил)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетату (Фіг.18) змішують 0,5мол 2-[5-(4піридил)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол трибутиламіну і 35мл етанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи трибутиламоній 2-[5-(4-піридил)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4тріазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 97%. Жовта кристалічна речовина, розчинна у воді. Тпл=168-170°С Знайдено, %: С 63,75, Η 7,99, Ν 13,14, S 6,19 Обчислено, %: С 63,73, Η 7,83, Ν 13,17, S 6,08 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1670-1620. 7 Для одержання піперидинію 2-[5-(2-фурил)-4метил-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.19) змішують 0,5мол 2-[5-(2-фурил)-4-метил-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол піперидину і 35мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи піперидиній 2-[5-(2-фурил)-4-метил1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 81%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді, нерозчинна в ацетоні, хлороформі. Тпл=206-208°С Знайдено, %: С 51,77, Η 6,19, Ν 17,25, S 9,85 Обчислено, %: С 51,83, Η 6,21, Ν 17,27, S 9,88 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1615-1535. Для одержання моноетаноламонію 2-[5-(2фурил)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.21) змішують 0,5мол 2-[5-(2-фурил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол моноетаноламіну і 35мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи моноетаноламоній 2-[5-(2-фурил)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетат. Вихід: 83%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді, нерозчинна в ацетоні, хлороформі. Тпл=157-159°С Знайдено, %: С 53,09, Η 5,02, Ν 15,43, S 8,81 Обчислено, %: С 53,03, Η 5,00, Ν 15,46, S 8,83 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1600-1550. Для одержання піперидинію 2-[5-(2-фурил)-4феніл-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.23) змішують 0,5мол 2-[5-(2-фурил)-4-феніл-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол піперидину і 35мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи піперидиній 2-[5-(2-фурил)-4-феніл1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 85%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді, нерозчинна в ацетоні, хлороформі. Тпл=145-147°С Знайдено, %: С 59,08, Η 5,70, Ν 14,51, S 8,25 Обчислено, %! С 59,06, Η 5,74, Ν 14,50, S 8,28 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1610-1540. Для одержання диметиламонію 2-[5-(2-фурил)4-(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.25) змішують 0,5мол 2-[5-(2-фурил)-4-(2метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол диметиламіну і 35мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи димети 87184 8 ламоній 2-[5-(2-фурил)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4тріазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 83%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді, нерозчинна в ацетоні, хлороформі. Тпл=166-168°С Знайдено, %: С 56,72, Η 5,60, Ν 15,48, S 8,93 Обчислено, %: С 56,65, Η 5,59, Ν 15,54, S 8,90 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1630-1550. Для одержання діетилетаноламонію 2-[5-(2фурил)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетату (Фіг.26) змішують 0,5мол 2-[5-(2фурил)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол діетилетаноламіну і 35мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи діетилетаноламоній 2-[5-(2фурил)-4-(2-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3ілтіо]ацетат. Вихід: 81%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді, нерозчинна в ацетоні, хлороформі. Тпл=105-107°С Знайдено, %: С 58,41, Η 6,49, Ν 12,94, S 7,38 Обчислено, %: С 58,31, Η 6,52, Ν 12,95, S 7,41 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1625-1570. Для одержання метиламонію 2-[5-(2-фурил)-4(3-метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетату (Фіг.29) змішують 0,5мол 2-[5-(2-фурил)-4-(3метилфеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5мол метиламіну і 35мл пропанолу, суміш підігрівають на водяній бані до повного розчинення, охолоджують, фільтрують, одержуючи метиламоній 2-[5-(2-фурил)-4-(3-метил феніл)-1,2,4тріазол-3-ілтіо]ацетат. Вихід: 81%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді, нерозчинна в ацетоні, хлороформі. Тпл=159-161°С Знайдено, %: С 55,43, Η 5,25, Ν 16,14, S 9,29 Обчислено, %: С 55,48, Η 5,24, Ν 16,17, S 9,26 ІЧ-спектр, см-1: gССО-1590-1540. В таблиці 1 приведені фізико-хімічні константи одержаних похідних 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти, структурні формули яких приведені на Фіг.1 - 32, а саме: брутто-формула; температура плавлення, °С; вихід, %; вміст вуглецю, % (знайдено, обчислено); вміст водню, % (знайдено, обчислено); вміст азоту, % (знайдено, обчислено); вміст сірки, % (знайдено, обчислено); ІЧ-спектр: хвильове число: gССО-, см-1. Заявлені похідні 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти виявляють антиоксидантну, гепатопротекторну і імуностимулюючу активність. 9 87184 10 Продовження таблиці 1 Дослідження антиоксидантної, гепатопротекторної і імуностимулюючої активності сполук, що заявляються, проводили, оцінюючи їх дію на організм тварин за основними клінічними, гематологічними і біохімічними показниками в порівнянні з відомим у клінічній практиці тіотриазоліном. Дослідження проводили на базі учбоводослідного господарства «Ювілейний» Полтавської державної аграрної академії. Об'єктом дослідження служили поросята масою 15-20кг великої білої породи, яким з інтервалом у 3 дні парентерально вводили 1% розчини препаратів (сполук, що заявляються, і тіотриазоліна) у середньооптимальній дозі 1мг/кг маси тварини. До застосування препаратів, а також на третю і десяту добу відбирали кров для гематологічних і біохімічних досліджень. Відбір крові робили натще шляхом пункції орбітального синуса. В крові загальноприйнятими методами визначали рівень гемоглобіну, а також кількість еритроцитів і лейкоцитів. У сироватці крові на біохімічному аналізаторі Super SET визначали вміст загального білка, альбуміну, лужної фосфатази, аланін- і аспартатамінотрансфераз (АлАТ, АсАТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП), креатиніну, сечовини, глюкози, загального холестерину, тригліцеридів, амілази, білірубіна, фосфору і кальцію. Паралельно досліджували клінічний статус тварин (параметри температури, пульсу, дихання) і їх загальний стан. Одержаний цифровий матеріал обробляли методами варіаційної статистики. Результати біохімічних досліджень у відношенні деяких заявлених сполук з різними за хімічною природою радикалами приведені в таблиці 2, де наведені біохімічні показники до застосування препаратів (І період відбору крові), на третю добу (II період відбору крові) і на десяту добу (III період відбору крові). 11 В результаті проведених досліджень встановлено, що парентеральне застосування заявлених сполук не впливає на клінічний статус тварин. Основні клінічні параметри (температура, пульс, дихання) коливалися в межах фізіологічної норми, характерної для даного виду тварин. Без змін залишався і загальний стан тварин. Вони активно рухалися і приймали корм. Аналіз гематологічних показників показав тенденцію до наростання рівня гемоглобіну. При використанні заявлених сполук кількість еритроцитів дещо зростала до третьої доби і ще більш до десятої доби. Вихідні значення загального числа лейкоцитів були досить низькими для середніх показників даного виду тварин. Однак використання заявлених сполук підвищувало цей показник. Таким чином, результати гематологічних досліджень з достовірною імовірністю підтверджують 87184 12 властивості заявлених сполук стимулювати еритро- і лейкопоезні функції з наростанням рівня гемоглобіну. В меншому ступені таку властивість має тіотриазолін. Аналіз динаміки біохімічних показників сироватки крові піддослідних тварин (див. таблицю 2) показав наростання кількості загального білка, рівень якого утримувався практично без змін до десятої доби. Як відомо, білки крові підтримують сталість онкотичного тиску, рН крові, рівень катіонів у ній; відіграють важливу роль в утворенні імунітету, комплексів з вуглеводами, ліпідами, гормонами та іншими речовинами. Разом з тим не було відзначено збільшення рівня альбумінів, тобто, наростання загального білка в сироватці крові здійснюється за рахунок глобулинових фракцій. Підвищення кількості креатиніну, а також тенденція до збільшення активності ферментів пере 13 амінування (аланінова і аспаргінова трансферази) і лужної фосфатази при використанні заявлених сполук свідчить про інтенсифікацію білкового обміну. Динаміка дещо підвищених спочатку показників лактатдегідрогенази і гаммаглутамілтранспептидази свідчить про виражені гепатопротекторні властивості заявлених сполук. Тенденція до підвищення рівня α-амілази і глюкози свідчить про підвищення інтенсивності вуглеводного обміну при використанні заявлених сполук. Рівень загального холестерину коливався у фізіологічних межах протягом періоду спостережень, а рівень тригліцеридів вірогідно знижувався на десяту добу при використанні заявлених сполук, що вказує на активацію ендогенних антиоксидантних властивостей організму. Також відзначалася тенденція до зниження в сироватці крові концентрації сечовини. Рівень загального білірубіна, дещо підвищений спочатку, знижувався під дією заявлених сполук. Це ще раз вказує на їх гепатопротекторну дію. Коливання вмісту фосфору в сироватці крові піддослідних тварин не були виражені, а рівень кальцію знижувався в усіх групах, що пов'язано з інтенсивним споживанням кальцію зростаючим організмом і недостатнім надходженням його з кормом. Таким чином, аналіз динаміки гематологічних і біохімічних показників показав, що при використанні заявлених сполук забезпечується інтенсифікація білкового і вуглеводного обміну та стимулювання еритро- і лейкопоезних функцій з наростанням рівня гемоглобіну, що підтверджує антиоксидантну, гепатопротекторну і імуностимулюючу активність заявлених сполук, вищу за активність відомого у клінічній практиці тіотриазоліну, при цьому заявлені сполуки є малотоксичними. 87184 14 Заявлені сполуки були випробувані на свинотоварній фермі ТОВ «Велес 2005» на новонароджених поросятах. У дослідних групах поросятам, на перший і сьомий день після народження, ін'єктували 1% водний розчин заявлених сполук у дозі 1,0-1,5мл на тварину. Контрольна група поросят була інтактною і слугувала для порівняння. За тваринами, до моменту відлучення, встановлювався клінічний нагляд. Відразу після народження та при відлученні від свиноматки всіх тварин зважували. В результаті проведених досліджень встановлено, що протягом періоду спостережень жива маса тварин дослідних груп збільшилася з 1,43±0,07кг до 7,60±0,56кг. При цьому з клінікою легкої форми діареї, було зареєстровано 50,0% поголів'я групи. Летальних випадків не зареєстровано. У поросят контрольної групи за цей же період середня жива маса зросла з 1,53±0,12кг до 7,0±0,89кг. При цьому 100% контрольних тварин перехворіли з ознаками діареї профузного характеру. 55,6% поросят контрольної групи захворювали з такою ж клінікою повторно. Випадків загибелі не зареєстровано. Таким чином, застосування 1% водяного розчину заявлених сполук новонародженим поросятам двічі з інтервалом у 7 днів у дозі 1,01,5мл/тварину дозволяє зменшити захворюваність на 50,0%, знизити тяжкість перебігу патології та підвищити середню живу масу тварин до моменту відлучення на 0,6кг, що підтверджує антиоксидантну, гепатопротекторну і імуностимулюючу активність заявлених сполук при низькій їх токсичності. Похідні 1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатної кислоти, що і виявляють антиоксидантну, гепатопротекторну та імуностимулюючу активність 15 87184 16 17 87184 18 19 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 87184 Підписне 20 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601