Спосіб одержання скопінових ефірів

Даний винахід стосується нового способу одержання скопінових ефірів загальної формули 1 у якій X` і залишки R1 й Аr можуть мати вказані у формулі винаходу й у наступному описі значення. Передумови створення винаходу Застосування антихолінергічних засобів виявляється доцільним з терапевтичної точки зору при багатьох захворюваннях. При цьому особливо слід зазначити, наприклад, терапію астми або ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легень). Для лікування подібних захворювань в WO 92/16528 були запропоновані антихолінергічні засоби, основу молекули яких утворює скопіновий, тропеноловий або ж тропіновий скелет. Покладена в основу заявленого в [WO 92/16528] винаходу задача полягала в тому, щоб запропонувати сполуки, які мають антихолінергічну активність, які характеризуються дією, що зберігається тривалий час. Для вирішення цієї задачі в [WO 92/16528] були запропоновані серед інших бензилати скопіну, тропенолу або ж тропіну. Для медикаментозної терапії хронічних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, які мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу забезпечити підтримання в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного прийому лікарського засобу. В іншому ж введення в організм діючої речовини з меншою періодичністю в значній мірі сприяє хорошому самопочуттю пацієнта. Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, який дозволяв б досягати необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарський засіб, розрахований на однократний прийом на день). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського препарату тільки один раз на день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до регулярного прийому медикаменту в певний час доби. До призначеної для введення в організм діючій речовині, щоб її можна було використовувати як медикамент, розрахований на однократне застосування на день, пред'являються особливі вимоги. З одного боку, необхідна дія повинна наступати порівняно швидко після прийому лікарського засобу, ефективність якого в ідеальному випадку повинна зберігатися по можливості на постійному рівні протягом наступного досить тривалого проміжку часу. З іншого боку, тривалість дії лікарського засобу не повинна істотно перевищувати одну добу. В ідеальному випадку діюча речовина повинна мати такий профіль дії, щоб можна було цілеспрямовано керувати процесом одержання розрахованого на однократне введення на день лікарського засобу, який містить діючу речовину в терапевтично оптимальних дозах. Було встановлено, що описані в [WO 92/16528] складні ефіри скопіну, тропенолу або ж тропіну не задовольняють подібним підвищеним вимогам. Ці сполуки, оскільки їх дія зберігається протягом винятково тривалого періоду часу, що значно перевищує вказаний вище проміжок часу, який становить приблизно одну добу, не придатні для їх терапевтичного застосування як медикаменти, розраховані на один прийом на дня. На відміну, наприклад, від описаних в [WO 92/16528] сполук, лікарські засоби, які мають антихолінергічну активність, розраховані на однократне введення в організм на день, можна одержувати з використанням скопінового ефіру формули 1, у якій X` і залишки R1 й Аr можуть мати вказані в наступному описі значення. Крім можливості одержання скопінових ефірів описаними в [WO 92/16528] методами синтезу складні ефіри скопіну можна також одержувати способами, описаними, наприклад, в [ЕР 418716 А1]. Ці відомі з рівня техніки методи можуть використовуватися й для одержання сполук формули 1. Однак в основі цих методів синтезу лежать почасти складні в здійсненні підходи, які припускають одержання цільових сполук за декілька стадій синтезу. В основу даного винаходу була покладена задача розробити такий спосіб синтезу, який дозволяв би більш простим шляхом одержувати сполуки загальної формули 1. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що сполуки формули 1. у якій X` і залишки R1 й Аr можуть мати вказані в наступному описі значення, можна одержувати проведенням реакції в одну єдину стадію, якщо як вихідний матеріал використовувати сполуки формули 2. Відповідно до цього в даному винаході пропонується спосіб одержання сполук формули 1 у якій X` може означати хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, R1 може означати гідроксигрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, CF3 або фтор й Аr може означати залишок, який вибраний із групи, яка включає феніл, нафтил, тієніл і фурил, і який необов'язково може бути одно- або двозаміщений одним, відповідно двома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С4 алкіл, С1-С4 алкоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром й CF3, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 у якій Y` може означати хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, піддають в одну стадію взаємодії зі сполукою формули 3 у якій R означає залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, метоксигрупу, етоксигрупу, O-Nсукцинімід, O-N-фталімід, фенілоксигрупу, нітрофенілоксигрупу, фтор фенілоксигрупу, пентафторфенілоксигрупу, вінілоксигрупу, 2-алілоксигрупу, -S-метил, -S-етил й -S-феніл, а залишки R1 й Аr можуть мати одне із вказаних вище значень. У переважному варіанті в даному винаході пропонується спосіб одержання сполук формули 1 у якій X` може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, R1 може означати гідроксигрупу, метил, CF3 або фтор й Аr може означати залишок, вибраний із групи, яка включає феніл, тієніл і фурил, який відрізняється тим, що сполуку формули 2 у якій Y` може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, піддають в одну стадію взаємодії зі сполукою формули 3 у якій R означає залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, O-N-сукцинімід, O-N-фталімід, вінілоксигрупу й 2-алілоксигрупу, а залишки R1 й Аr можуть мати одне із вказаних вище значень. У найбільш переважному варіанті в даному винаході пропонується спосіб одержання сполук формули 1 у якій X` може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, R1 може означати гідроксигрупу або метил й 5 Аг може означати феніл або тієніл, який відрізняється тим, що сполук у формули 2 у якій Y` може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, піддають в одну стадію взаємодії зі сполукою формули 3 у якій R означає залишок, вибраний із групи, яка включає гідроксигрупу, O-N-сукцинімід, O-N-фталімід, вінілоксигрупу й 2-алілоксигрупу, переважно вінілоксигрупу й 2-алілоксигрупу, а залишки R1 й Аr можуть мати одне із вказаних вище значень. При здійсненні запропонованого у винаході способу можна працювати описаним нижче способом. На першій стадії сполуку формули 3 розчиняють у прийнятному органічному розчиннику, переважно в полярному органічному розчиннику, більш переважно в розчиннику, вибраному із групи, яка включає ацетонітрил, нітрометан, формамід, диметилформамід, N-метилпіролідинон, диметилсульфоксид і диметилацетамід, серед яких особливо переважні диметилформамід, Nметилпіролідинон і диметилацетамід. Відповідно до винаходу найбільш переважно використовувати як розчинник диметилформамід й N-метилпіролідинон, з яких останній є найбільш переважним. На моль використовуваної сполуки формули 3 вказаний розчинник переважно використовувати в кількості від 0,5 до 2 л, більш переважно від 0,75 до 1,5 л. Залежно від вибору сполуки формули 3 за певних умов може виявитися доцільним активува ти її перед проведенням взаємодії зі сполукою формули 2. При використанні як сполуки формули 3 тих похідних, у яких R означає ОН, відповідно до винаходу переважно, наприклад, застосування таких активуючи х агентів, як карбонілдіімідазол, карбонілди-1,2,4-триазол, дициклогексилкарбодіімід або етилдиметиламінопропілкарбодіімід, причому в цьому відношенні найбільш переважне застосування карбонілдіімідазолу. На моль використовуваної сполуки формули 3, у якій R означає гідроксигрупу, застосовують від 1 до 2 молів реагенту сполучення. Переважно реагент сполучення використовувати в кількості від 1 до 1,5 моля. При використанні вказаних вище реагентів сполучення, як, наприклад, у випадку, коли R означає гідроксигрупу, отриману в результаті реакційну суміш переважно спочатку перемішувати при температурі від 15 до 35°С, більш переважно від 20 до 25°С, протягом 1-8 год, переважно 3-7 год, і лише потім проводити наступну взаємодію за описаною нижче методикою. Після цього температуру реакційної суміші, що містить сполуку формули 3 у вказаному вище розчиннику, необов'язково після додавання до неї одного з вищевказаних реагентів сполучення, якщо R означає гідроксигрупу, доводять до значень нижче 30°С, переважно до значень у межах від -20 до 20°С, найбільш переважно до значень у межах від -10 до 5°С, і змішують цю реакційну суміш із сполукою формули 2. При цьому сполуку формули 2 можна додавати до реакційної суміші в сте хіометричних кількостях у перерахунку на кількість спочатку використовуваної сполуки формули 3. Відповідно до винаходу більш переважно, однак, використовува ти сполуку формули 3 у надлишку по відношенню до сполуки формули 2. На моль використовуваної сполуки формули 3 сполуку формули 2 використовують відповідно до винаходу в кількості від 0,5 до 1 моля, переважно від 0,7 до 0,95 моля, найбільш переважно від 0,75 до 0,9 моля. На завершення вищевказану реакційну суміш змішують із відповідною основою, розчиненою в одному з перерахованих вище розчинників. При цьому можуть використовуватися органічні або неорганічні основи. Як органічні основи переважно використовувати імідазоліди лужних металів, які можуть утворюватися, наприклад, in situ з лужних металів й імідазолу або з гідридів лужних металів й імідазолу. Як такі імідазоліди лужних металів переважно використовувати імідазоліди літію, натрію або калію, переважні з яких відповідно до винаходу імідазолід натрію або літію. Найбільш переважно застосовувати імідазолід літію. Як неорганічні основи переважно використовувати гідриди літію, натрію або калію. Найбільш переважно застосовувати як неорганічну основу гідрид натрію. Серед всіх перерахованих вище основ особливо переважним для застосування є імідазолід літію. При необхідності одержання сполук формули 1, у яких R1 являє собою гідроксигрупу, замість описаної вище взаємодії, яка каталізується основою, більш переважною може виявитися також переетерифікація в більш м'яких реакційних умовах. У цьому випадку як каталізатори переважно можуть використовуватися цеоліти. При проведенні взаємодії в присутності однієї із вказаних вище основ її використовують принаймні в стехіометричних кількостях на моль застосовуваної сполуки формули 2. На моль використовуваної сполуки формули 2 основу переважно використовують у кількості від 1 до 1,5 моля, переважно від 1,1 до 1,3 моля. При додаванні основи до реакційної суміші у вигляді розчину, що має місце насамперед у випадку основи, яка є переважною відповідно до винаходу і яка попередньо утворюється in situ, якою є імідазолід літію, як розчинник для цієї мети переважно використовува ти той же розчинник, що й уже використовується при проведенні вищеописаних стадій. На моль використовуваної основи такий розчинник переважно застосовують у кількості від 0,3 до 1,3 л, найбільш переважно від 0,5 до 1 л. Після завершення додавання основи реакційну суміш перемішують при температурі від 15 до 35°С, переважно від 20 до 25°С, протягом 4-48 год, переважно 8-36 год. До отриманої таким шляхом суспензії при постійній температурі додають кислоту формули Н-Х. Вибір тієї чи іншої кислоти визначається при цьому аніоном X` у необхідному кінцевому продукті загальної формули 1. Оскільки відповідно до даного винаходу переважно синтезують ті сполуки загальної формули 1, у яких X` являє собою бромід, у наступному описі розглядається одержання переважних відповідно до винаходу бромідвмісних кінцевих продуктів формули 1. Однак для фа хівця в даній галузі очевидно, що при відповідному виборі прийнятного реагенту формули Н-Х аналогічним шляхом можна одержувати також ті сполуки, у яких X` має відмінне від броміду значення. Для одержання сполук формули 1, у яких X` означає бромід, до реакційної суміші при постійній температурі додають бромистий водень у кількості переважно від 2 до 4молів, більш переважно від 2 до 3 молів, найбільш переважно від 2,2 до 2,6моля, у перерахунку на використовувану сполук у формули 3. При цьому використовуваний бромистий водень можна додавати або в газоподібному вигляді, або у вигляді розчинів, переважно насичених. Відповідно до винаходу бромистий водень переважно додавати в розчиненому в льодяній оцтовій кислоті вигляді. Найбільш переважно при цьому використовувати 33%-ний розчин бромистого водню в льодяній оцтовій кислоті. Після завершення додавання бромистого водню реакційну суміш перемішують (протягом 0,5-6 год) при постійній температурі й при необхідності при охолодженні льодом. На завершення отриманий розчин змішують із неполярним органічним розчинником, переважно з розчинником, вибраним із групи, яка включає ацетон, толуол, н-бутилацетат, дихлорметан, діетиловий ефір, тетрагідрофуран і діоксан, найбільш переважні з яких толуол й ацетон. Після ретельного перемішування продукт, який викристалізувався, відокремлюють і промивають вказаним вище неполярним розчинником. Для відділення водорозчинних домішок сирий продукт можна обробляти водними розчинами бромідів, наприклад розчином броміду натрію або калію. При необхідності більш глибокого очищення отриманихтаким шляхом сполук формули 1_ їх можна піддавати хроматографії на силікагелі або перекристалізовувати із придатних для цієї мети розчинників, наприклад нижчих спиртів, зокрема ізопропанолу. Застосування відомих з рівня техніки сполук формули 2 як вихідного матеріалу для синтезу сполук структурної формули 1 дозволяє одержувати подібні сполуки, які мають антихолінергічну активність, за реакцією, проведеною лише в одну стадію. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є застосування сполук формули 2 у якій Y` означає хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, як вихідного матеріалу для одержання сполук формули 1 у якій X` може означати хлор, бром, йод, метансульфонат або трифторметансульфонат, R1 може означати гідроксигрупу, С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, CF3 або фтор й Аr може означати залишок, який вибраний із групи, яка включає феніл, нафтил, тієніл і фурил, і який необов'язково може бути одно- або двозаміщений одним, відповідно двома залишками, вибраними із групи, яка включає С1-С4алкіл, С1-С4алкоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром й CF3. У переважному варіанті даний винахід стосується застосування сполук формули 2 у якій Y` означає бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, як вихідного матеріалу для одержання сполук формули 1 у якій X` може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, R1 може означати гідроксигрупу, метил, CF3 або фтор й Аr може означати залишок, вибраний із групи, яка включає феніл, тієніл і фурил. У найбільш переважному варіанті даний винахід стосується застосування сполук формули 2 у якій Y` означає бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, як вихідного матеріалу для одержання сполук формули 1 у якій X` може означати бром, метансульфонат або трифторметансульфонат, R1 може означати гідроксигрупу або метил й Аr може означати феніл або тієніл. Нижче даний винахід пояснюється на прикладах синтезу сполук запропонованим у винаході способом. Очевидно, що такі приклади носять винятково ілюстративний характер і служать лише для пояснення принципів, які лежать в основі винаходу, не обмежуючи його обсяг розглянутими в наступному описі як приклади конкретними варіантами його здійснення. Приклад 1: Метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти До розчину 2,2-дифенілпропіонової кислоти (1629 г, 7,2моля) в N-метилпіролідиноні (9 л) порціями додають карбонілдіімідазол (1206г, 7,44моля) і потім перемішують протягом 5год при кімнатній температурі (приблизно 23°С). Після цього реакційну суміш охолоджують до -3°С. Потім до реакційної суміші додають метобромід скотну (1501 г, 6,0 молів). Далі по краплях додають розчин імідазоліду літію (отриманого з гідриду літію (59,6г, 7,12моля), а також імідазолу (490,2г, 7,2моля)) в 5 л N-метилпіролідинону. Після цього реакційну ) суміш перемішують протягом 17год при кімнатній температурі. До утвореної суспензії при 18-28°С і при охолодженні додають розчин бромистого водню (33%-ного в льодяній оцтовій кислоті; 2460мл, 14,25моля). Потім суспензію перемішують на льодяній бані, після чого змішують із толуолом (14 л). Далі реакційну суміш фільтрують й отриманий осад на фільтрі двічі каламутять в 30%-ному розчині броміду калію, який використовують порціями по 5500 мл, і піддають вакуум-фільтрації. Отриману таким шляхом речовину сушать при 40°С у сушильній шафі. Вихід: 2359,3г, що відповідає 85,8% від теорії. Для очищення сирий продукт (2100г) перекристалізовують з 35,7л і ізопропанолу. Вихід: 1562,2 г у вигляді безбарвних лусочок. Аналогічним шляхом в одну стадію синтезу можна також одержати наступну сполук у: Приклад 2: (1a,2b,4b,5a,7b)-[(гідроксиди-2-тієнілацетил)окси1-9,9-диметил-3-окса-9азоніатрицикло[3.3.1.02,4]нонанбромід