Спосіб одержання ефірів арилімінометилкарбамінової кислоти

1. Спосіб одержання сполук формули (І) 2 (19) 1 3 71664 4 у якій залишки R1 і R2 мають вищевказані значен(в) сполуку формули (V), у якій Х означає ня, і з неї у вільному вигляді виділяють сполуку гідроксигрупу, при необхідності обробляють галоформули (І). генуючим реагентом або хлорангідридом сульфо3. Спосіб за п. 1 або 2, у якому R1 являє собою нової кислоти, С(Ме2)феніл, який необов'язково може бути одно(г) сполуку формули (V), у якій Х означає гідроксикратно заміщений гідроксигрупою, і груп у, хлор, бром, мезилат, трифлат або тозилат, R2 являє собою етил, який відрізняється тим, що у лужних умовах реакції в полярному органічному сполуку формули (II), у якій R1' являє собою розчиннику піддають взаємодії з фенольним похіС(Ме2)феніл, який необов'язково може бути однодним формули (VI) кратно заміщений групою -O-PG, при цьому така група -O-PG являє собою захищену гідроксильну функцію, вибрану з групи, яка включає метоксимеу якій R1' має вказані в пп. 1-4 значення, нетилокси-, 2-тетрагідропіранілокси-, 1обов'язково у вигляді відповідних фенолятів бутоксіетилокси-, трет-бутилокси-, бензилокси- і 4натрію або калію, метоксибензилокси-, спочатку в е фірному або (д) одержану сполуку формули (II) переводять ароматичному розчиннику піддають взаємодії з способом за будь-яким з пп. 1-3 у сполук у формугексаалкілдисилазаном лужного металу, а потім ли (І). обробляють сполукою формули (III) 5. Виділені кристалічні проміжні продукти формули 2 R -O-COX' (III), (IVA) і/або їх та утомерна форма 2 у якій R має вищевказані значення, а X' означає 2 хлор, бром або групу -O-R , після переробки з використанням кислоти формули НХ виділяють сполуку формули (IV), у якій залишки Y, R1 і R2 мають вищевказані значення, і з неї у вільному вигляді виділяють сполуку формули (І). у якій залишки R1 і R2 можуть мати вказані в п. 1, 2 4. Спосіб одержання сполуки формули І за будьабо 3 значення. яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що 6. Проміжні продукти формули (V) (а) С1-С4алкілові ефіри 3-галометилбензойної кислоти піддають взаємодії з 4-гідроксибензонітрилом за реакцією Уілкінсона синтезу простих ефірів, (б) алкілові ефіри 3-(4-ціанофенокси)бензойної , кислоти формули (VII) у якій Х означає гідроксигрупу, хлор, бром, мезилат, три флат або тозилат. 7. Проміжні продукти за п. 6, де Х означає , гідроксигрупу або хлор. у якій R' являє собою С1-С4алкіл, відновленням 8. Проміжні продукти формули (VII) переводять у сполуку формули (V), , у якій R' означає С 1-С4алкіл. у якій Х означає гідроксигрупу, Даний винахід стосується придатного для здійснення в промисловому масштабі способу одержання сполук формули (І) у якій залишки R1 і R2 можуть мати вказані нижче в описі, а також у формулі винаходу значення. Передумови створення винаходу З міжнародної заявки WO 96/02497 відомі бензамідини, а також ефіри арилімінометилкарбамінової кислоти, які мають високу ефективність як лікарські засоби, що мають дію LТВ4-антагоністів. Особливе значення при цьому мають сполуки формули (І). В основу даного винаходу була покладена за дача розробити спосіб, який дозволяв би в промисловому масштабі синтезувати сполуки формули (І) з високим виходом і з високою чистотою кінцевих продуктів. Докладний опис винаходу Для вирішення вищевказаної задачі у винаході пропонується спосіб одержання сполук формули (І) у якій R1 представляє собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил, етил, пропіл, циклопентил, циклогексил, феніл, бензил і -С(Ме2)феніл, кожний з яких може бути одно-, дво- або трикратно 5 71664 6 заміщений гідроксигрупою, R3 у кожному випадку незалежно означає С 1R2 представляє собою залишок, вибраний із С4алкіл, переважно метил або етил, насамперед групи, яка включає метил, етил, пропіл і бензил, метил. який відрізняється тим, що сполуку формули (II) Найбільш переважні гексаметилдисилазан літію, гексаметилдисилазан натрію і гексаметилдисилазан калію, насамперед гексаметилдисилазан літію. Під виразом "наступна взаємодія" зі сполукою формули (III) мається на увазі не лише технологія, у якій відповідно до якої продукт взаємодії сполуки форR1 представляє собою залишок, вибраний із мули (II) з гексаметилдисилазаном лужного металу групи, яка включає метил, етил, пропіл, циклопенбезпосередньо, без додаткової проміжної взаємотил, циклогексил, феніл, бензил і -С(Ме2)феніл, дії вводять у реакцію зі сполукою формули (III), кожний з яких може бути одно-, дво- або трикратно але і технологія, при якій із утвореного продукту заміщений групою -O-PG, при цьому така група -Oпроміжно виділяють вільну амідинову основу. PG представляє собою захищену гідроксильну Продукт взаємодії сполуки формули (II)з гексамефункцію, вибрану з групи, яка включає метоксиметилдисилазаном лужного металу переважно безтилокси-, 2-метоксіетоксиметилокси-, 1посередньо піддавати взаємодії зі сполукою форетоксіетилокси-, 2-тетрагідропіранілокси-, 1мули (III), насамперед так званим "методом бутоксіетилокси-, трет-бутилокси-, бензилокси- і 4синтезу в одній реакційній посудині". метоксибензилоксигрупу, Переважним є відповідно до винаходу спосіб спочатку в е фірному або ароматичному розодержання сполук формули (І), у якій чиннику піддають взаємодії з гексаалкілдисилазаR1 представляє собою залишок, вибраний із ном лужного металу, а потім обробляють сполугрупи, яка включає феніл, бензил і -С(Ме2)феніл, кою формули (III) кожний з яких може бути одно- або двократно заR2-O-COX' (III), міщений гідроксигрупою, а у якій R2 має вищевказані значення, а X' предстаR представляє собою залишок, вибраний із вляє собою хлор, бром або групу -O-R2, після пегрупи, яка включає етил, пропіл і бензил, який відреробки з використанням кислоти формули HY різняється тим, що сполук у формули (II), у якій R1 виділяють сполуку формули (IV) і/або її таутомерпредставляє собою залишок, вибраний із групи, ну форму яка включає феніл, бензил і -С(Ме2)феніл, кожний з яких може бути одно- або двократно, переважно однократно, заміщений групою -O-PG, при цьому така група -O-PG представляє собою захищену гідроксильну функцію, вибрану з групи, яка включає метоксиметилокси-, 2у якій залишки R1 і R2 мають вищевказані значенметоксіетоксиметилокси-, 1-етоксіетилокси-, 2ня, a Y представляє собою будь-який кислотний тетрагідропіранілокси-, 1-бутоксіетилокси-, третзалишок, і з неї у вільному вигляді виділяють спобутилокси-, бензилоксиі 4луку формули (І). метоксибензилоксигрупу, переважно 2До сполук формул (І) і (IV) належать також тетрагідропіранілоксигрупу, спочатку в ефірному відповідні таутомери формул (І-Т) і (IV-T): або ароматичному розчиннику піддають взаємодії з гексаалкілдисилазаном лужного металу, а потім обробляють сполукою формули (III) R2-O-COX' (III), у якій R2 має вищевказані значення, а X' означає хлор, бром або групу -O-R2 , після переробки з використанням водної соляної кислоти виділяють сполуку формули (IVА) Під поняттям "гексаалкілдисилазан лужного металу", як воно використовується вище й у наступному описі для позначення реагенту, який піддається взаємодії зі сполукою формули (II), мається на увазі, як правило, сполука формули (VIII) у якій Met означає лужний метал, переважно літій, натрій або калій, насамперед літій, і у якій залишки R1 і R2 мають вищевказані значення, і з неї у вільному вигляді виділяють сполуку формули (І). Більш переважним є відповідно до винаходу спосіб одержання сполук формули (І), у якій R1 представляє собою -С(Ме2)феніл, який необов'язково може бути однократно заміщений гідроксигрупою, а R2 представляє собою етил, який відрізняється тим, що сполуку загальної формули (II), у якій R1' представляє собою 7 71664 8 С(Ме2)феніл, який необов'язково може бути однократно заміщений групою -O-PG, при цьому така група -O-PG представляє собою захищену гідроксильну функцію, вибрану з групи, яка включає метоксиметилокси-, 2-тетрагідропіранілокси-, 1бутоксіетилокси-, трет-бутилокси-, бензилокси- і 4у якій залишки R1 і R2 можуть мати вищевказані метоксибензилокси-, переважно 2значення. тетрагідропіранілоксигрупу, спочатку в ефірному Серед сполук формули (IVА) найбільш переабо ароматичному розчиннику піддають взаємодії важним є гідрохлорид етилового ефіру {[4-(3-{4-[1з гексаалкілдисилазаном лужного металу, а потім (4-гідроксифеніл)-1-метилетил]феноксиметил} обробляють сполукою формули (III) 2 бензилокси)феніл]імінометил}карбамінової кислоR -O-COX' (III), ти. у якій R2 має вищевказані значення, а X' означає Сполуки формули (II) хлор, бром або групу -O-R2 , після переробки з використанням водної соляної кислоти виділяють сполуку формули (IVА), у якій залишки R1 і R2 мають вищевказані значення, і з неї у вільному вигляді виділяють сполуку формули (І). У найбільш переважному варіанті здійснення у якій R1 може мати вищевказані значення, одервинаходу одержують сполуки формули (II) спосожують відповідно до винаходу в лужних умовах бом, який полягає в тому, що реакції в полярному органічному розчиннику взає(а) С1-С4алкілові ефіри 3-галометилбензойної модією сполуки формули (V) кислоти піддають взаємодії з 4гідроксибензонітрилом за реакцією Уілкінсона синтезу простих е фірів, (б) одержані алкілові ефіри 3-(4ціанофенокси)бензойної кислоти формули (VII) у якій X означає гідроксигрупу, хлор, бром, мезилат, трифлат, бензолсульфонат або тозилат, зі сполукою формули (VI) у якій R' представляє собою С 1-С4алкіл, відновленням переводять у сполуку формули (V) у якій X означає гідроксигрупу, (в) сполуку формули (V), у якій X означає гідроксигрупу, при необхідності обробляють галогенуючим реагентом або хлорангідридом сульфонової кислоти, (г) сполуку формули (V), у якій X означає гідроксигрупу, хлор, бром, мезилат, трифлат або тозилат, у лужних умовах реакції в полярному органічному розчиннику піддають взаємодії з фенольним похідним формули (VI) у якій R1 має вказані в пп. 1-4 формули винаходу значення, необов'язково у вигляді відповідних фенолятів натрію або калію. Основне значення при здійсненні запропонованого у винаході способу одержання сполук формули (І) мають гідрохлориди формули (IVА). Такі гідрохлориди утворюються з високим виходом безпосередньо у вигляді солей, які добре кристалізуються, від яких шляхом кристалізації легко можна відокремити побічні продукти і/або домішки. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є проміжні продукти формули (IVА) у якій R1 може мати вищевказані значення, при цьому сполуку формули (VI) при необхідності можна також використовувати у вигляді ЇЇ фенолятів натрію і калію. Сполуки формули (II), у якій R1 може мати вищевказані значення, переважно одержувати взаємодією сполуки формули (V), у якій X означає гідроксигрупу, хлор або мезилат, більш переважно гідроксигрупу або хлор, найбільш переважно хлор, зі сполукою формули (VI), у якій R1 може мати вищевказані значення, при цьому сполуку формули (VI) використовують у вигляді її феноляту лужного металу, переважно у вигляді її феноляту натрію. При синтезі сполук формули (І) запропонованим у винаході способом основне значення мають проміжні продукти формули (V). Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули (V) як такі у якій X може мати вищевказані значення, з яких найбільш переважними значеннями є гідроксигрупа або хлор. Крім цього особливе значення для синтезу сполук формули (І) запропонованим у винаході способом має одна з вихідних сполук, а саме, сполука формули (VII). Відповідно до цього наступним об'єктом даного винаходу є сполуки формули (VII) як такі 9 71664 10 щавлева кислота і фумарова кислота, насамперед водну соляну кислоту. При цьому на моль початково використовуваної сполуки формули (II) використовують приблизно 1 моль кислоти, насампе1 у якій R означає С1-С4алкіл, переважно метил або ред соляної кислоти. Відповідно до винаходу етил, найбільш переважно метил. переважно додавати розведену соляну кислоту Запропонований у винаході спосіб одержання (переважно 8-15%-ну, найбільш переважно 10сполук формули (І) виходячи з нітрилів формули 12%-ну). Після закінчення певного періоду часу, (II) переважно здійснювати в такий спосіб. що складає від приблизно 10хв. до 1год., водну У розчин гексаалкілдисилазану лужного метанижню фазу відділяють, а до органічної фази долу, переважно біс(триметилсиліл)аміду літію або дають органічний розчинник, вибраний із групи, біс(триметилсиліл)аміду натрію, найбільш переваяка включає ацетон, метилізобутилкетон, метилжно біс(триметилсиліл)аміду літію, в ефірному або етилкетон, а також при необхідності суміш обох ароматичному органічному розчиннику, переважно вищевказаних розчинників, більш переважно сув розчиннику, вибраному з групи, яка включає тетміш ацетону і метилізобутилкетону в співвіднорагідрофуран, толуол, діоксан, більш переважно в шенні 3-1:1, найбільш переважно в співвідношенні тетрагідрофурані або діоксані, найбільш переваж2,5-1,5:1. Потім додаванням водної соляної кислоно в тетрагідрофурані, у дозованих кількостях поти ініціюють кристалізацію сполук формули (IVА). вільно додають, переважно при охолодженні, При цьому на моль початково використовуваної більш переважно при температурі від -50 до 30°С, сполуки формули (II) використовують приблизно найбільш переважно від -20 до 10°С, особливо від 1 до 1,2 моля кислоти, переважно соляної киспереважно приблизно при 0°С, сполуку формули лоти. Відповідно до винаходу переважно додавати (II). Кількість використовуваного гексаалкілдисила32-37%-ну, найбільш переважно 37%-ну соляну зану лужного металу залежить від кількості викокислоту. Сполуки формули (IVА) виділяють з реакристовуваного нітрилу формули (II). На моль нітційної суміші звичайними методами, наприклад рилу формули (II) при цьому використовують центрифугуванням, промивають органічним розпринаймні 1 моль, переважно від 1,01 до 1,15 мочинником, вибраним із групи, яка включає ацетон, ля гексаалкілдисилазану лужного металу. Ефірний метилізобутилкетон, метилетилкетон і ефір карборозчинник використовують у кількості від 0,7 до нової кислоти, переважно ацетоном, і сушать. 1,5кг, переважно від 0,9 до 1,3кг на моль викорисВільні сполуки формули (І) виділяють з кислотовуваної сполуки формули (II). тно-адитивних солей формули (IV), насамперед з Після завершення вищевказаної операції догідрохлоридів формули (IVA), як правило, у максидавання сполуки формули (II) одержану в резульмально близьких до нейтральних реакційних умотаті суспензію перемішують при постійній темпевах за допомогою основних реагентів, переважно ратурі, за певних умов при температурі, яка в присутності буферних систем, за описаною ниждосягає 40°С, переважно приблизно при 20-25°С, че методикою. протягом 6-24год., переважно протягом 8-18год., До розчину дигідрату тринатрійцитрату, гідробільш переважно протягом 10-12год. При цьому за ксиду натрію, гідроксиду калію, солей лужних або певних умов можна спостерігати перехід початколужноземельних металів з органічними або неорво суспендованої твердої речовини в розчин. ганічними слабкими кислотами, переважно дигідПісля цього реакційну суміш при необхідності рату тринатрійцитрату, тринатрійцитрату або гідможна розбавляти або іншим ефірним розчиннироксиду натрію, найбільш переважно дигідрату ком, або неполярним органічним розчинником, тринатрійцитрату, у воді при температурі від 0 до переважно ароматичним органічним розчинником. 40°С, переважно від 20 до 25°С, насамперед приПереважно для цієї мети використовувати розчинблизно при 20°С, додають органічний розчинник із ник, вибраний із групи, яка включає толуол, бенгрупи, яка включає ацетон, метилізобутилкетон, зол, циклогексан, метилциклогексан або ксилол, метилетилкетон, тетрагідрофуран або ефір карбосеред яких толуол і ксилол є більш переважними, нової кислоти, найбільш переважно ацетон, а поа толуол є найбільш переважним. При подібному тім додають сполуку формули (IV). При цьому на розведенні суміші розчинник досить додавати в моль використовуваної сполуки формули (IV) викількості, що складає до 0,5л, переважно до 0,3л користовують приблизно від 1 до 2 молів, перевана моль використовуваної сполуки формули (II). жно приблизно 1,5 моля, попередньо приготовлеПеред додаванням сполуки формули (III) темного цитрату натрію або калію, а також приблизно пературу реакції встановлюють на рівні в межах від 1 до 3л, переважно приблизно 2л вищевказавід -50 до 20°С, більш переважно від -20 до 10°С, ного органічного розчинника. Потім суміш перемінайбільш переважно від -10 до 0°С. Потім додають шують при постійній температурі протягом певного сполуку формули (III), при цьому на моль викориспроміжку часу, що складає від 20хв. до 2 год., петовуваної сполуки формули (II) додають принаймні реважно від 1 до 1,2год. 1 моль, переважно від 1,05 до 1,3 моля, найбільш При застосуванні сильних основ, таких як гідпереважно від 1,1 до 1,2 моля сполуки форроксид натрію, послідовність додавання компоненмули (III). тів при необхідності може бути зворотною. КрисПісля повного перетворення проводять гідроталічний продукт відділяють, наприклад, ліз, додаючи кислоту формули Н Х, переважно нефільтрацією, промивають водою до безсольового органічну або органічну кислоту, таку, наприклад, стану, розбавляють вищевказаним органічним як соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна розчинником і на завершення сушать. кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, Сполуки формули (II) одержують, як вказано 11 71664 12 вище, взаємодією сполуки формули (V) зі сполувідно органічної основи можна розбавляти додакою формули (VI). Відповідно до винаходу такий ванням вищевказаного органічного розчинника. У процес можна здійснювати за розглянутою нижче цьому випадку розчинник додають у кількості 2схемою. Сполуку формули (V), у якій X означає 10%, переважно приблизно 5% від його кількості, гідроксигрупу, розчиняють в органічному розчиняка спочатку використовувалась. нику з максимально близькими до апротонноУ будь-якому випадку реакційну суміш після полярних властивостей, переважно в Ν,Νзавершення операції додавання водного розчину диметилацетаміді, ацетоні, метилетилкетоні, менеорганічної основи розбавляють вказаним на тилізобутилкетоні, N-метилпіролідоні, Ν,Νпочатку опису органічним розчинником. При цьому диметилформаміді, тетраалкілсечовині, більш на моль використовуваної вихідної сполуки форпереважно в Ν,Ν-диметилацетаміді. На моль вихімули (V) додають приблизно від 0,5 до 1,0л, передної сполуки на цій стадії використовують відповіважно від 0,7 до 0,8л застосовуваного розчинника. дно до винаходу від 0,5 до 1,0, переважно приблиПотім додаютьалкоголяти, відповідно солі металів зно 0,7л розчинника. Потім одержаний таким формули (VI). При цьому переважно використовушляхом розчин охолоджують до температури меють одержувані зі сполук формули (VI) похідні у нше 10°С, переважно до температури в межах від вигляді їх фенолятів натрію і калію. Відповідно до +5 до -20°С, більш переважно в межах від прибливинаходу сполуку формули (VI) можна додавати в зно -10 до 0°С. Після цього послідовно додають стехіометричній кількості, а за певних умов і в кіхлорангідрид відповідним чином заміщеної сульлькостях, менших за сте хіометричну, або в надфонової кислоти, при необхідності вищевказаний лишку в перерахунку на використовуваний едукт органічний розчинник, органічну основу, при необформули (V). Після завершення операції додаванхідності вищевказаний органічний розчинник, а ня сполуки формули (VI) реакційну суміш перемітакож водний розчин неорганічної основи. Придашують протягом приблизно 1-3год., переважно тним для застосування в цих цілях хлорангідридом приблизно протягом 1,5-2год., при температурі від відповідним чином заміщеної сульфонової кислоти 5 до 35°С, переважно приблизно при 25°С, а потім є відповідно до винаходу хлорангідрид метансуперемішують ще протягом приблизно 1-3 год, пельфонової кислоти, хлорангідрид парареважно протягом приблизно 1,5-2год., при темпетолуолсульфонової кислоти, хлорангідрид бензоратурі від 50 до 100°С, переважно приблизно від лсульфонової кислоти або ж хлорангідрид три 70 до 90°С. Після завершення реакції продукт фофторм етан сульфонової кислоти. Переважно вирмули (II) кристалізують додаванням придатного користовувати хлорангідрид метансульфонової для цієї мети полярного розчинника, вибраного з кислоти. Як органічні основи можна застосовувати, групи, яка включає нижчі спирти і воду. наприклад, диметиламінопіридин, піридин, метилБуло встановлено, що для одержання особлипіридини, третинні аміни, такі як триметиламін, во чисти х продуктів з високим виходом відповідно триетиламін, діізопропілетиламІн, або ж циклічні до винаходу для кристалізації переважно додавааміни, такі як N-метилпіролідин або ДБУ (діазабіти суміш розчинників, яка складається з неполярциклоундецен). Переважно як органічні аміни заного органічного розчинника, переважно ксилолу стосовувати N-метилпіролідин, триметиламін, триабо толуолу, більш переважно толуолу, полярного етиламін або діізопропілетиламІн, більш органічного розчинника, переважно нижчого спирпереважно триетиламін. Органічну основу викориту, такого як метанол, етанол, бутанол або ізопростовують принаймні в стехіометричній кількості в панол, більш переважно ізопропанол, і води. Об'перерахунку на вихідну сполуку формули (V). Одємне співвідношення між неполярним органічним нак більш переважно додавати органічну основу в розчинником, полярним органічним розчинником і надлишку, що складає від 10 до 50мол.%, найводою може змінюватися в інтервалі 1:7-10:5-8, більш переважно приблизно в 30%-ному надлишпереважно в інтервалі 1:8-9:6-7. Кристалізацію ку, у перерахунку на використовувану сполук у фопродукту формули (II) завершують охолодженням рмули (V). Як водний розчин органічної основи до температури нижче 50°С, переважно до темпезвичайно застосовують розчини гідроксидів лужратури приблизно 30°С. При необхідності продукт, ноземельних або лужних металів, при цьому більш що кристалізувався, після виділення промивають переважні гідроксиди лужних металів. Найбільш вищевказаним нижчим спиртом і водою. переважні відповідно до винаходу водні розчини При необхідності одержання сполук формули гідроксиду калію і гідроксиду натрію. Як правило, (II) ви ходячи зі сполук формули (V), у яких X має застосовують 20-50%-ні розчини вказаних неоргавідмінне від гідроксигрупи значення, відповідно до нічних гідроксидів. Відповідно до винаходу перевинаходу можна працювати в такий спосіб. важні концентровані розчини, наприклад 45%-ні Одержане зі сполук формули (VI) похідне у вирозчини. У перерахунку на використовувану спогляді феноляту натрію або калію разом зі сполулуку формули (V) неорганічну основу додають кою формули (V) розчиняють у воді, змішують з принаймні в стехіометричній кількості, переважно, неполярним органічним розчинником і при неободнак, у надлишку, що складає від 50 до хідності в умовах фазового переносу піддають 100мол.%. Більш переважно додавати неорганічну хімічному перетворенню. Як міжфазні каталізатори основу в надлишку, що складає приблизно відповідно до винаходу можна використовувати 75мол.% у перерахунку на використовуван у сполусполуки з групи солей четвертинного амонію, пеку формули (V). реважно галогеніди, сульфати або гідроксиди тетПри необхідності реакційну суміш у кожному радецилтриметиламонію, гексадецилтриметилавипадку після додавання хлорангідриду відповідмонію, тетрабутиламонію, трибутилметиламонію ним чином заміщеної сульфонової кислоти, відпоабо триетилбензиламонію. Як неполярний органі 13 71664 14 чний розчинник можна застосовувати хлоровані пи, яка включає диметиламінопіридин, піридин, вуглеводні, такі як метиленхлорид, або, що переметилпіридин, N-метилпіролідин, триметиламін, важно відповідно до даного винаходу, ароматичні триетиламін, діізопропілетиламін і ДБУ (діазабіцивуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, переклоундецен). важно толуол. Сполуки формул (V) і (VI) викорисНижче запропонований у винаході спосіб одетовують приблизно в стехіометричних кількостях, ржання сполуки формули (І) проілюстрований на а за певних умов один із двох цих реагентів можна прикладах. Слід зазначити, що даний винахід не також застосовувати в невеликому надлишку (наобмежений цими прикладами, у яких розглянуті приклад 15%). Кількість використовуваного розлише деякі можливі методи синтезу. чинника залежить від кількості використовуваного Приклад 1: Метиловий ефір 3-(4едукту. На моль використовуваної сполуки формуціанофеноксиметил)бензойної кислоти ли (VI) використовують від 1 до 2л води і від 0,3 до 10,00кг (43,6моля) метилового ефіру 31,0л органічного розчинника, переважно від 1,5 до (бромметил)бензойної кислоти і 5,21кг (43,74моля) 1,8л води і від 0,5 до 0,7л органічного розчинника. 4-гідроксибензонітрилу розчиняють у 100л ацетону Реакцію проводять при інтенсивному переміі протягом приблизно 4год. перемішують в умовах шуванні протягом 3-9год., переважно 5-7год., при кип'ятіння зі зворотним холодильником з 8,4кг температурі від 50 до 100°С, переважно від 70 до (60,7моля) карбонату калію в присутності 0,1кг 80°С. Потім для кристалізації продукту до відділейодиду натрію. Після цього відганяють 35л ацетоної органічної фази додають полярний органічний ну й в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильнирозчинник, переважно нижчий спирт, більш переком додають 100л води. Реакційну суміш охоловажно ізопропанол. Кристалізацію продукту форджують до 20°С і кристалізацію завершують мули (II) завершують охолодженням до темперадодаванням ще 30л води. Кристали, що утворилитури нижче 50°С, переважно приблизно до 30°С. ся, відділяють, промивають 50л води і сушать у Після виділення продукт формули (II), що криставакуумі. лізувався, при необхідності промивають вищевкаВихід: 11,1кг (95%) метилового ефіру 3-(4заним нижчим спиртом і водою. ціанофеноксиметил)бензойної кислоти. Вихідні сполуки формули (V) Температура плавлення: 109-112°С, біла тверда речовина. ТШХ (готова пластина силікагель 60 F254 (фірма Merck): Rf=0,5 (толуол/ацетон у співвідношенні 9:1). Приклад 2: 4-(3які, як вказувалося вище, також є одним з об'єктів гідроксиметилбензилокси)бензонітрил даного винаходу, можна одержувати за методами 20,05кг (26,7моля) метилового ефіру 3-(4синтезу, що відомі як такі. Сполуки формули (V), у ціанофеноксиметил)бензойної кислоти розчиняякій X означає гідроксигрупу, можна одержувати ють у 100л ТГФ і 40л метанолу. При температурі взаємодією, наприклад, метилового ефіру 3від 40 до 45°С порціями додають 8,51кг боранату галометилбензойної кислоти з 4натрію. Для повного завершення реакції реакційну гідроксибензонітрилом за реакцією Уілкінсона синсуміш перемішують при температурі 61-63°С протезу простих ефірів. Одержаний таким шляхом тягом приблизно 5год. Після цього реакційну суміш метиловий ефір 3-(4-ціанофенокси)бензойної кисохолоджують до 25°С і додають 90л 15%-ного лоти (VII) можна також за аналогією із широко розрозчину їдкого натрію. Після розділення фаз шляповсюдженими стандартними методами перевохом перемішування водну верхню фазу відділяють дити відновленням у сполуку загальної формули і змішують з 30л 22,5%-ного розчину їдкого натрію. (V), у якій X означає гідроксигрупу (тобто в 4-(3Після повторного розділення фаз шляхом перемігідроксиметилбензилокси)бензонітрил). шування водну верхню фазу відділяють і від її при Сполуки формули (V), у яких X означає хлор температурі киплячої рідини в дистиляційній колоабо бром, можна одержувати за аналогією з відоні 63-75°С відганяють приблизно 100л розчинника. мими методами синтезу зі сполуки формули (V), у Кубовий залишок кристалізують додаванням 20л якій X означає гідроксигрупу, із застосуванням ізопропанолу при 50-60°С і 150л води при 40-50°С. широко розповсюджених галогенуючих реагентів, Після охолодження суспензії до 20-30°С кристали таких, наприклад, як тіонілхлорид, оксихлорид відділяють, промивають 60-100л води і 25л холодфосфор у або пентахлорид фосфору, хлорангідрид ного ізопропанолу, який подається порціями, і суметансульфонової кислоти, бензолсульфохлорид, шать у вакуумі. переважно тіонілхлорид або хлорангідрид метаВихід: 15,8кг (88%) 4-(3нсульфонової кислоти. гідроксиметилбензилокси)бензонітрилу. Сполуки формули (V), у яких X означає мезиТемпература плавлення (ДСК): 110-115°С, білат, трифлат або тозилат, можна одержувати за аналогією з відомими методами синтезу зі сполуки ла тверда речовина. ІЧ: 3444см -1 (ОН-смуги); 2229см -1 (CN-смуги). формули (V), у якій X означає гідроксигрупу, взаєПриклад 3: 4-(3модією з відповідними хлорангідридами сульфохлорметилбензилокси)бензонітрил нової кислоти в апротонних, переважно полярних, Варіант А органічних розчинниках, переважно вибраних із групи, яка включає дихлорметан, Ν,Ν7,18г (30ммоля) 4-(3гідроксиметилбензилокси)бензонітрилу розчинядиметилацетамід, диметилформамід, ацетонітрил, ють у 80мл дихлорметану, змішують з 4,13г N-метилпіролідон і тетраалкілсечовину, у присут(35ммолів) тіонілхлориду і 0,1г ДМФ і перемішують ності органічних основ, переважно вибраних з гру 15 71664 16 при нагріванні до 40°С до завершення процесу слідовно додають 28кг (244моля) хлорангідриду виділення газу. Після охолодження органічну реаметансульфонової кислоти, 6л Ν,Νкційну суміш послідовно промивають водою і роздиметилацетаміду, 24,7кг (244моля) триетиламіну, веденим розчином їдкого натрію і кристалізують 6л Ν,Ν-диметилацетаміду, 29,4кг 45%-ного розчишляхом концентрування. ну їдкого натрію, 143л Ν,Ν-диметилацетаміду, Вихід: 6,8г (88%) 4-(359,7кг (178,5моля) сполуки з прикладу 4 (тобто 4хлорметилбензилокси)бензонітрилу. {1-метил-1-[4-тетрагідропіран-2ТШХ (готова пластина силікагель 60 F254 (фіілокси)феніл]етил}феноляту натрію, у вигляді тетрма Merck): Rf=0,9 (толуол/ацетон у співвідношенні рагідрату). Після цього реакційну суміш перемішу9:1), Rf=0,44 (толуол). ють протягом 2год. при 25°С, а потім ще протягом Варіант Б 1,5год. при 75-80°С. Після додавання 32л толуолу, 7,18г (30ммолів) 4-(3255л ізопропанолу і 200л води починається крисгідроксиметилбензилокси)бензонітрилу розчиняталізація, яку завершують охолодженням до 30°С. ють у 22мл Ν,Ν-диметилацетаміду, змішують з Кристалічний продукт відділяють фільтрацією, 4,47г (39ммолів) хлорангідриду метансульфонової після чого промивають ізопропанолом і водою й кислоти і 3,95г (39ммолів) триетиламіну і перемінаприкінці сушать у вакуумі. шують при 20-30°С протягом 10год. Після цього Вихід: 85кг (90%) 4-[3-(4-{1-метил-1-[4хлорид триетиламонію, що випав в осад, відфіль(тетрагідропіран-2тровують, фільтрат змішують з 30мл ізопропанолу ілокй ініціюють кристалізацію цільового 4-(3си)феніл]етил}феноксиметил)бензилокси]бензоніт хлорметилбензилокси)бензонітрилу додаванням рилу. 30мл води. Потім суспензію перемішують протягом Варіант Б: (виходячи з одержаної в прикладі 3 15хв. при 10°С і фільтрують. На завершення криссполуки) тали промивають сумішшю з 5мл ізопропанолу і 19,4кг (50моля) сполуки з прикладу 4 (тобто 420мл води і сушать у вакуумі при 20°С. {1-метил-1-[4-тетрагідропіран-2-ілокси)феніл]етил} Вихід: 6,8г (88%) 4-(3феноляту натрію, у вигляді тетрагідрату) і 12,2кг хлорметилбензилокси)бензонітрилу. (47,5моля) сполуки з прикладу 3 (тобто 4-(3Температура плавлення: 65-68°С. хлорометилбензилокси)бензонітрилу) змішують з Приклад 4: 4-{1-метил-1-[4-тетрагідропіран-285л води, міжфазним каталізатором (наприклад ілокси)феніл]етил}фенолят натрію 2,1кг (2,5моля) 40%-ного водного розчину броміду 121,8кг бісфенолу А суспендують у 480л толутетрадецилтриметиламонію) і 32л толуолу й інтеолу і 46л ТГФ. Після додавання каталізатора (1,3кг нсивно перемішують протягом 6год. приблизно 37%-ної соляної кислоти) за допомогою дозатора при 80°С. Після цього до відділеній при 50-70°С додають 44,9кг 3,4-дигідро-2Н-пірану таким чином, органічній верхній фазі за допомогою дозатора щоб температура реакційної суміші не перевищудодають 44л ізопропанолу, одержану суспензію вала 40°С. При цьому тверда речовина перехокристалів охолоджують приблизно до 25°С і фільдить у розчин. Потім реакційну суміш змішують з трують. Відділені кристали двічі промивають холо26,4кг 45%-ного розчину їдкого натрію і 260л води. дним ізопропанолом порціями по 25л і сушать у Органічну верхню фазу відділяють і шляхом перевакуумі. гонки видаляють приблизно 50л розчинника. ОрВихід: 22,8кг (90%) 4-[3-(4-{1-метил-1-[4ганічну фазу при 30-40°С кілька разів промивають (тетрагідропіран-2розведеним розчином їдкого натрію до досягнення ілокдостатнього ступеня чистоти (контроль за допомоси)феніл]етил}феноксиметил)бензилокси]бензоніт гою ТШХ). Надлишок бісфенолу А легко відділярилу. ється від реакційної суміші, якщо значення рН воПриклад 6: Гідрохлорид етилового ефіру {[4дної нижньої фази знаходиться у межах від 11,8 (3-{4-[1-(4-гідроксифеніл)-1до 12,2. Очищену шляхом екстракції толуольну метилетил]феноксиметил} бензилокфазу змішують з 11л ізопропанолу і 80л води і си)феніл]імінометил}карбамінової кислоти нагрівають до 50-55°С. Додаванням 47,4кг 45%До розчину 45,5кг (272моля) ного розчину їдкого натрію й охолодженням реакбіс(триметилсиліл)аміду літію в 266кг ТГФ за доційної суміші до 20-25°С одержують суспензію помогою дозатора при приблизно 0°С додають кристалів. Кристали відділяють фільтрацією, після 132кг (247моля) 4-(3-{4-[1-(4чого промивають приблизно 160л толуолу й натетрагідропіранілфеніл)-1прикінці сушать у вакуумі. метилетил]феноксиметил}бензилокси)бензоВихід: 96,5кг (54%) (у ви гляді тетрагідрату). нітрилу (приклад 5). Одержану суспензію переміПриклад 5: Синтез 4-[3-(4-{1-метил-1-[4шують протягом приблизно 10год. при температурі (тетрагідропіран-2близько 25°С. При цьому тверда речовина переілокходить у розчин. Після додавання 68л толуолу си)феніл]етил}феноксиметил)бензилокси]бензоніт реакційну суміш охолоджують до температури в рилу межах від -10 до 0°С і при цій температурі в реакВаріант А: (виходячи з одержаної в прикладі 2 ційну судину додають 30,8кг (284моля) етилового сполуки) ефіру хлормурашиної кислоти. Після повного приДо розчину 45кг (188 моля) 4-(3пинення реакції за допомогою дозатора додають гідроксиметилбензилокси)бензонітрилу (приклад 24,3кг 37%-ної соляної кислоти (розведеної 50л 2) у 133л Ν,Ν-диметилацетаміду при температурі в води) і приблизно через 20хв. відділяють водну межах від -10 до 0°С за допомогою дозатора понижню фазу. Шляхом наступного додавання 106л 17 71664 18 ацетону, 48л метилізобутилкетону і 24,3кг 37%-ної при 20°С додають 466л ацетону і 142кг гідрохлосоляної кислоти ініціюють кристалізацію цільового риду етилового ефір у {[4-(3-{4-[1-(4-гідроксифеніл)продукту. Таким шляхом після відділення центри1фугуванням, промивання ацетоном і сушіння у метилвакуумі одержують 123кг (87%) гідрохлориду етиетил]феноксиметил}бензилокси)феніл]імінометил} лового ефіру {[4-(3-{4-[1-(4-гідроксифеніл)-1карбамінової кислоти (приклад 6). Після переміметилшування протягом години кристалічний продукт етил]феноксиметил}бензилокси)феніл]імінометил} відділяють фільтрацією, промивають водою до карбамінової кислоти. безсольового стану, а потім промивають приблизТемпература плавлення: 170-175°С. но 100л ацетону й наприкінці сушать у вакуумі. Приклад 7: Етиловий ефір {[4-(3-{4-[1-(4Таким шляхом одержують 116кг (90%) етилового гідроксифеніл)-1ефіру {[4-(3-{4-[1-(4-гідроксифеніл)-1метилметилетил]феноксиметил}бензилокси)феніл]імінометил} етил]феноксиметил}бензилокси)феніл]імінометил} карбамінової кислоти карбамінової кислоти. До розчину 109кг дигідрату тринатрійцитрату Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601