Спосіб приготування стерильної суспензії кортикостероїдних часток для інгаляції та фармацевтична композиція

1. Спосіб приготування стерильної водної суспензії для застосування у фармацевтичних композиціях для інгаляції за допомогою розпилювання, який складається з наступних етапів: а) водний розчин, який утворює носій, готують у придатній посудині, потім переносять у турбоемульгатор, обладнаний вакуумною помпою і турбіною високої потужності, з'єднаною з лійкою; б) у турбоемульгаторі створюють вакуум, і в) додають один або більше активних інгредієнтів у формі стерильного порошку до водного розчину, який утворює носій; г) активний інгредієнт диспергують, використовуючи турбінну систему, для отримання гомогенізованої водної суспензії, і в якому стерильний порошок активного інгредієнта на етапі в) завантажують у лійку, потім переносять у турбоемульгатор через турбіну високої потужності. 2. Спосіб за п.1, згідно з яким турбоемульгатор має систему перемішування. 3. Спосіб за п.1, згідно з яким турбіна має систему радіальних форсунок. 4. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-3, згідно з яким водний розчин, який є носієм, містить домішки або наповнювачі, вибрані зі зволожувачів, стабілізаторів, ізотонічних або буферних засобів. C2 2 (19) 1 3 79453 4 основою лікування таких захворювань, які обмеТому чим дрібніші частинки, тим менша імовіжують дихальний потік, як астма і хронічний бронрність, що після часткової рекристалізації вони хіт. досягнуть необхідного розміру, достатнього, щоб Перевагою інгаляції над системним шляхом є ставити під сумнів властивості композиції в показтой факт, що медикамент вводять безпосередньо никах те хнологічних і фармацевтичних параметрів. в місце дії, таким чином запобігаючи системних Іншою важливою вимогою, якій повинні відпопобічних ефектів і призводячи до більш швидкої відати фармацевтичні композиції для інгаляції, є клінічної реакції і вищого терапевтичного показнистерильність. Ця вимога стає все більше і більше ку. обов'язковою, будучи підтвердженою кінцевим Серед різних типів медикаментів, які застосоправилом FDA ["Вимога стерильності для медичвують шляхом інгаляції для лікування респіраторних продуктів на водній основі для пероральної них захворювань, є дуже важливими такі кортикоІнгаляції", опублікованим у Федеральному Регістрі стероїди, як беклометазон дипропіонат (БДП), від 26 травня, 2000 (65 FR 34082)], контролюючим мометазону фуроат, флунізолід, будезонід, флуякість і безпеку фармацевтичних продуктів з оглятиказону пропіонат та інші. Їх, як правило, застоду на ряд причин, включаючи факт, що легені є совують у мікронізованій формі у суспензії у водній особливо уразливою частиною людського тіла, і фазі, яка зазвичай має поверхнево-активні речобагато пацієнтів, які застосовують інгаляційні мевини і/або співрозчинники, або у пропеленті. Медикаменти, мають проблеми зі здоров'ям загальдикамент вдихають в аерозольній формі, наприного характеру. клад, у формі дисперсії твердих частинок в Сучасна тенденція спрямована на отримання газовому середовищі. Ефективність цієї форми інгаляційних композицій без консервантів і бактезастосування залежить від осідання достатньої ріостатиків, як це було повідомлено в літературі, кількості частинок на місці дії. деякі з речовин, які як правило застосовують для Для забезпечення ефективного проникнення цього, можуть викликати алергічні реакції або подо нижніх дихальних шляхів пацієнта, наприклад, дразнення дихальної слизової оболонки [Meдо бронхіол і альвеол, одним з найбільш важливих nendez R et al. J Allergy Clin Immunol 84, 272-274, параметрів є розмір частинок, який повинен бути 1989; Afferty Ρ et al Thorax 43, 446-450, 1988]. Різрівним або меншим 5-6мкм. Цей розмір визначаноманітні способи можна застосовувати для вироють вимірюванням характеристичного сферичнобництва стерильних фармацевтичних композицій еквівалентного діаметра, відомого як середній для інгаляції. Наприклад, активний інгредієнт можаеродинамічний діаметр (САД), який виражає здана стерилізувати сухим нагріванням або опромітність частинок до транспортування в суспензії у ненням, з наступним отриманням композиції в повітряному потоці. асептичних умовах, або композицію можна заздаЧастинки з великим САД є неефективними, легідь отримувати і стерилізувати обробкою в автому що вони осаджуються у рото-глотковій поротоклаві або фільтруванням. жнині і тому не здатні досягти найвіддаленіших Деякі з описаних способів стерилізації пов'язавідгалужень респіраторного дерева; вони також ні з перешкодами або обмеженнями. Наприклад, можуть викликати місцеві побічні ефекти або мотермічна обробка не підходить у випадку водних жуть бути абсорбовані через внутришньоротову суспензій термолабільних кортикостероїдів, як-то слизову оболонку і викликати системні побічні беклометазон дипропіонат (БДП), а стерилізація ефекти. фільтруванням не підходить для суспензій. Іншою важливою характеристикою стосовно [Патент WO 99/25359] стосується способу стезабезпечення правильного застосування і таким рилізації кортикостероїдів нагріванням їх при нижчином терапевтичної ефективності є гомогенна чих температурах, ніж описано в деяких Фармакодисперсія частинок в суспензії без формування пеях (110-130°С проти 140-180°С), але не має скупчень, які запобігають належній аерозолізації. ніякого наставляння стосовно отримання підхожих Формування більш або менш компактних скупчень фармацевтичних композицій у формі суспензій. може також викликати проблеми розподілу, а від[У заявці на патент WO 00/25746] заявник опитак постійності дози під час заповнення контейнесав спосіб отримання водних суспензій для розпирів. З технологічної точки зору також дуже важлилювання, основаних на мікронізованому активному во, щоб частинки відповідали найвужчій і наскільки інгредієнті, стерилізованому гамаможливо найбільш гомогенній області розподілу за випромінюванням. розміром, і були якомога дрібнішими, згідно з верЗгаданий спосіб в основному складається з хньою межею (5-6мкм); внаслідок зміни вологості першого етапу отримання водного розчину, який навколишнього середовища, водна фаза суспензій утворює основу і містить відповідні наповнювачі, у може з часом мати проблеми стосовно незмінності турбоемульгаторі, за чим слідує додавання стерирозподілу частинок внаслідок повної або часткової льного мікронізованого активного інгредієнту, який рекристалізації невеликої кількості розчиненої рев свою чергу диспергують під атмосферним тисчовини [Davis S et al. Int J Pharm 1, 303-314, 1978; ком в тому ж турбоемульгаторі. Дисперсію активTiano S et al. Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996; ного інгредієнту у водній фазі можна додатково Taylor K et al. Int J Pharm 153, 93-104, 1997]. Якщо гомогенізувати під високим тиском, що далі зменцей параметр зворотно корелює із САД частинок, шує середній розмір частинок в суспензії. таке збільшення може ставити під сумнів ефектиУ тексті наведено приклад (Пр.2) отримання вність розпилювання і терапевтичну ефективність, композиції суспензії в пілотному масштабі (100 оскільки частинки з САД, що перевищує 5-6мкм, не літрів), починаючи зі стерилізації мікронізованих здатні досягти переважного місця дії. БДП гама-випромінюванням. У згаданому прикладі 5 79453 6 активний інгредієнт додають до стерильної водної ють значні переваги під час етапу заповнення веоснови і диспергують, застосовуючи спочатку тільликою кількістю суспензії відповідних контейнерів ки магнітне перемішування, а потім турбінну сис(багатодозових або однодозових ампул) і під час тему протягом 15-20 хвилин. зберігання. Однак, коли цей спосіб застосували у промисВ суспензіях, отриманих за допомогою спосоловому масштабі, було помічено, що для етапу бу згідно з винаходом, частинки осідають повільгомогенізації потребуються більш тривалі проміжніше завдяки їхньому дрібнішому розміру, згідно із ки часу. Для отримання більше 1000 літрів потрезаконом Стокса, який виражається формулою: бується час змішування більше двох годин. Більше d2 (r - r 0 )g того, отримані дисперсії не задовольняють вимоV= , 18h гам гомогенності. де V - швидкість осідання, d - середнє значенСпостерігали, що ці недоліки в більшій мірі ня діаметра частинок, η - в'язкість середовища у можуть бути віднесені до технологічних характерівноважному стані, ρ - густина частинок, ρ0 - гусристик стерильного мікронізованого активного інгтина дисперсійного середовища, і g - прискорення редієнту, який диспергується набагато повільніше, вільного падіння. як і набагато важче у водному розчиннику, ніж неПід час етапу заповнення контейнера умови стерилізована сполука. Фактично, стерильні мікрорециркуляції, яким піддають частинки активного нізовані частинки кортикостероїду слід зберігати інгредієнту, достатні для досягнення рівномірного під вакуумом для підтримання їхньої стерильності, розподілу частинок в контейнерах, оскільки вони і як наслідок, вони мають тенденцію ущільнюватипроходять через систему радіальних форсунок ся набагато міцніше, ніж нестерильні частинки того турбіни, і немає потреби у застосуванні таких зовж самого активного інгредієнту, як показано вимінішніх елементів, як труби або леза для підтримки рюваннями густини. Сильніше ущільнення, в свою частинок в суспензії. Застосування таких елеменчергу, є відповідним за труднощі диспергування. тів зробить обов'язковим періодичне відкриття Винайдено спосіб отримання у промисловому апарату для очищення, таким чином ставлячи під масштабі водних суспензій для розпилювання, які сумнів безперервність отримання за стерильних містять стерильний мікронізований активний інгумов. У способі винаходу частинки не тільки осіредієнт, переважно стерилізований опроміненням дають повільніше, але і менш схильні до формугама-променями, і він є об'єктом цього винаходу. вання агломератів, що означає, що будучи один Спосіб згідно з винаходом зменшує час обробки і раз уведені у ампули, суспензії будуть більш фізидає початок суспензіям з гомогенним, відтворювачно стабільними, і період зберігання може бути ним розподілом частинок і оптимальним розподіподовжений. Формування агломератів, особливо лом частинок за розміром, таким чином даючи "грудок", тобто агрегатів дуже компактних частинок композиції з високим рівнем фізичної стабільності і суспензії, може ставити під сумнів відповідну дозу терапевтичної ефективності. Суспензії, отримані медикаменту, або в крайньому випадку, зробити способом згідно з винаходом, застосовують як застосування менш терапевтично ефективним, фармацевтичні композиції для аерозольної інгаоскільки доза може бути перенесеною з ампул до ляції після вміщення у такі відповідні посудини, як балону розпилювального апарату неповністю. багатодозові ампули для розпилювання, а переВинахід далі описано детально з посиланням важно однодозові ампули. на Фіг.1, на якій зображена схема установки, яка У втіленні винаходу спосіб здійснюють з заможе бути застосована для здійснення способу стосуванням турбоемульгатора, оснащеного турзгідно з винаходом. біною високої потужності, спосіб відрізняється тим, Вакуумний турбоемульгатор (1), який складащо активний інгредієнт у формі порошку пропусється зі сталевого контейнера (2) і оснащений туркають через турбіну, застосовуючи вакуум в турбіною високої потужності і, можливо, системою боемульгаторі. Навпаки, у попередньому рівні техперемішування, можна переважно застосовувати ніки активний інгредієнт додають згори для отримання суспензії. "Турбіна високої потужбезпосередньо в турбоемульгатор. ності" означає турбіну з потужністю 15-55кВт. ТурБуло помічено, що діючи згідно з цим винахобоемульгатор, який може перемішувати суспензію дом, тобто завантажуючи стерильний активний за допомогою радіальних форсунок турбіни (3), інгредієнт в турбоемульгатор через турбіну після через яку проходить активний інгредієнт, буде пезастосування вакууму, замість завантаження його реважно застосований разом з турбіною на 30кВт. згори під атмосферним тиском, можна отримати Система також оснащена лійкою (4), встановбільш ефективне диспергування активного інгреділеною всередині ізолятора (5) і з'єднаною з турбієнту, а тому гомогенні суспензії з розподілом, відною турбоемульгатора жорсткою трубою або шлатворюваним від одної партії до іншої, у промислонгом (6) для завантаження порошку. Вхід порошку вому масштабі за більш короткий проміжок часу. до труби може бути регульований дросельним Діючи під вакуумом, також можливо запобігти затвором для мінімізації кількості вхідного повітря, утворенню піни, а тому додатковій операції її вияке може сприяти утворенню піни. „Ізолятор" ознадалення. Більш того, було випадково виявлено, чає прозорий контейнер, як правило виготовлений що дрібніші частинки з вужчими, більш гомогенниз оргскла або полівінілхлориду (ПВХ), що має одну ми межами розподілу частинок за розміром, можна або більше вхідних заслінок і маніпуляційних рукаотримати за допомогою способу винаходу без повиць для переміщення порошку. треби в такій подальшій обробці, як обробка в гоПерший етап способу отримання складається могенізаторі високого тиску, [як описано в патенті з отримання водного розчину, що утворює носій, у WO 00/25746]. Як вже згадано, ці властивості да 7 79453 8 відповідній посудині, переважно виготовленій з кож встановлені за допомогою апарату Малверна. нержавіючої сталі; розчин, який можна стерилізуЦей спосіб перевірки застосовує дифракцію лазевати нагріванням або фільтруванням, може містирного променю частинками для визначення розпоти відповідні добавки або наповнювачі, переважно ділу частинок за розміром в суспензії. Параметвідібрані з таких зволожувачів, як полісорбат 20 ром, який треба брати до уваги, є середній або сорбіт-монолаурат, таких ізотонічних засобів, об'ємний діаметр в мкм 10%, 50% і 90% частинок, як хлорид натрію, і, як варіант, таких стабілізатоякий записують, як d(v,0,1), d(v,0,5) і d(v,0,9) відпорів, як динатрій едетат, і/або буферів. Носій перевідно, його визначають, вважаючи, що частинка важно стерилізують при 121°С протягом 20 хвимає геометричну форму, аналогічну сфері. Перелин. Якщо потрібно, отриманий таким чином важно, у суспензійному композиції винаходу розчин очищають фільтруванням і переносять у d(v,0,9) після обробки ультразвуком є меншим за 8 турбоемульгатор, оснащений вакуумним насосом. мкм і d(v,0,5) має значення 2-3,5 мкм. Більш переНа другому етапі, після застосування вакууму в важно, d(v,0,9) є меншим за 7мкм і d(v,0,5) має турбоемульгаторі, один або більше стерильних значення 2,5-3мкм, і розподіл частинок за розмімікронізованих активних інгредієнтів додають до ром (тобто різниця між d(v,0,9) і d(v,0,1)) не більводного середовища введенням їх із завантажуваше, ніж 7мкм, переважно, 6мкм. льної лійки через турбіну. Концентрація активного інгредієнту у фармаАльтернативно, водний розчин, що утворює цевтичних композиціях згідно з винаходом складає носій, можна отримати і стерилізувати в турбо0,01-0,1% за масою/об'ємом, переважно, 0,04% за емульгаторі, оснащеному чохлом, який підходить масою/об'ємом у випадку БДП і 0,025-0,05% за як для парового нагрівання, так і для водяного масою/об'ємом у випадку будезоніду. охолодження. Наступним об'єктом цього винаходу є застосуПереважно, активним інгредієнтом буде такий вання фармацевтичних композицій при отриманні кортикостероїд, як беклометазон дипропіонат, модоз, які складаються з водних суспензій, отримаметазон фуроат, флутіказон пропіонат, флунізоних способом згідно з винаходом, для лікування лід, циклозонід або будезонід, мікронізований звитаких легеневих захворювань, як астми і хронічночайними способами і стерилізований го бронхіту, за допомогою застосування раз на опроміненням або нагріванням. Переважно, активдобу. ним інгредієнтом буде мікронізований беклометаЯк описано в літературі про будезонід [Tunek зон дипропіонат, стерилізований обробкою гамаet al. Drug Metab Dispos 1997, 25, 1311-1317], було променями за умов, [описаних в патенті WO помічено, що в мікросомах легеневих клітин люди00/25746]. На третьому етапі активний інгредієнт ни формуються стійкі естери активного метаболіту гомогенізують, знову під вакуумом, застосовуючи БДП, тобто беклометазон-17-монопропіонату (17турбінну систему і працюючи на швидкості 750БМП), з такими довголанцюговими жирними кис4000об./хв., переважно, 1000-3600об./хв., і навіть лотами, як олеїнова кислота. більш переважно, 1600-3000об./хв., протягом 5-60 Ці естери утримуються в клітинах набагато хвилин, і переважно, протягом 20-40 хвилин. За довше, ніж вихідний стероїд, і виділяють незмінний переважних умов застосовують турбінну систему, активний інгредієнт регульованим чином, так що що працює зі швидкістю 2900об./хв. протягом 30 період, протягом якого на тканини діє медикамент, хвилин. зростає. Суспензію мікронізованого продукту, отриману Також було помічено, що завдяки формуванню вкінці обробки, розподіляють у відповідні контеймоноестеру в клітинах легень, період напіввивенери, які переважно є заздалегідь сформованими дення і середній час існування 17-БМП триваліший однодозовими ампулами для розпилювання, можпісля уведення водних суспензій розпилюванням ливо заздалегідь стерилізованими бетаБДП, ніж композицій в суспензії, введеній у формі опроміненням або виготовленими за допомогою аерозолів з балонів під тиском. технології "видування, заповнення та герметизаЦе останнє спостереження було приписане ція". розподілу частинок, отриманих після суспендуванЯк наслідок, цей винахід також стосується фаня мікронізованого активного інгредієнту у воднормацевтичних композицій, які застосовують для му розчиннику. Як можна оцінити з Таблиці 2 і розпилювання, переважно, в однодозових препаФіг.2 Прикладу 3, частинки стерильного мікронізоратах, що містять водні суспензії, отримані спосованого активного інгредієнту з водної суспензії бом згідно з винаходом. згідно з винаходом дійсно набагато дрібніші, ніж ті, У згаданих композиціях, діаметр Ферета щощо отримані згідно з попереднім рівнем техніки і найменше 90% частинок суспензії в останньому також мають точніший і більш гомогенний розподіл контейнері, переважно, буде меншим або рівним частинок за розміром. Згадані частинки можуть 8мкм. Переважно, діаметр щонайменше 50% часлегше розчинятись у легеневих рідинах і краще тинок буде меншим за 3мкм, і щонайменше 90% потрапляти всередину клітин, дозволяючи активменшим за 7мкм. Навіть більш переважно, діаметр ному інгредієнту, завдяки формуванню естерів в щонайменше 50% частинок буде меншим за клітинах, існувати у місці дії довше, таким чином 2,5мкм, і щонайменше 90% меншим за 6мкм. "Діанадаючи можливість тривалої дії. метр Ферета" означає відстань між уявними параЯк наслідок оптимальних характеристик в полельними лініями, тангенціальним до випадково казниках розміру частинок композицій суспензій, орієнтованої частинки, і перпендикулярними шкалі отриманих способом згідно з винаходом, а також окуляра [USP 26, 2003, стор. 2185]. поведінки їхніх активних метаболітів, яку спостеріПросторові характеристики частинок були тагали, можна отримати фармацевтичні композиції 9 79453 10 для розпилювання БДП і будезоніду, корисні для льнення (Cs), яка є різницею між V10 і V500 (мл). лікування легеневих захворювань, для застосуПросторові характеристики частинок були вання раз на добу. встановлені за допомогою апарату Малверна. РеЦе дає значні переваги з огляду на схвалення зультати викладені у Таблиці 1. пацієнтами. Таблиця 1 Винахід більш детально ілюстрований у нижченаведених прикладах. Технологічні характеристики мікронізов аного БДП до і Приклади після стерилізув ального опромінення Приклад 1: Технологічні характеристики мікронізованого беклометазон дипропіонату (БДП), стеТехнологічні характерис- Неопромінений Опромінений рилізованого гама-опроміненням, порівняно з анатики БДП БДП логічним нестерилізованим продуктом. dv (г/мл) 0,21 0,32 Стерильний мікронізований БДП був отримаds (г/мл) 0,27 0,42 ний, [як описано в патенті WO 00/25746]. Cs (мл) 16 12 Удавані об'єми і густини були виміряні згідно з Розмір частинок (мкм, Європейською Фармакопеєю, 4-й випуск, парагМалв ерн) d(v,0,1) 0,49 0,48 раф 2.9.15. 1,91 1,81 d(v,0,5) 100г випробувальної субстанції вміщують в 5,98 5,73 d(v,0,9) сухий циліндр на 250мл без ущільнення. Вимірюють уявний об'єм перед струшуванням (Vo), потім Результати показують, що після опромінення, здійснюють 10, 500 і 1250 легких ударів, і вимірюнезважаючи на те, що нема змін у розмірі частинок ють об'єми (V10,V500 і V1250). Якщо різниця між V500 і БДП, він ущільнюється в більшій мірі, ніж неопроV1250 більша за 2мл, здійснюють 1250 наступних мінений продукт, як показано величиною "здатлегких ударів (V2500). ність до ущільнення" (Cs). Таблиця 1 показує: 1) уявну густин у до струПриклад 2: Отримання стерильної суспензії з шування (dv), яка є відношенням маси (г) до об'єму мікронізованого БДП, стерилізованого гамаперед струшуванням (мл); 2) уявну густину після променями. ущільнення (ds), яка є відношенням маси (г) до об'єму після ущільнення (мл); 3) здатність до ущіКомпозиція: Інгредієнти Стерильний мікронізов аний БДП Полісорбат (Tween) 20 Сорбітан-монолаурат Хлорид натрію Вода для ін'єкцій до Загальна кількість препарату 0,6кг 1,5кг 0,3кг 13,5кг 1500л На першому етапі отримання стерильної суспензії отримують водну основу у турбоемульгаторі Unimix, оснащеному турбіною 30кВт. Після завантаження води для ін'єкцій з температурою 60-70°С в апарат додають хлорид натрію і поверхнево-активні речовини, і препарат перемішують турбіною для отримання гомогенного розподілу поверхнево-активних речовин. Препарат потім стерилізують в турбоемульгаторі, оснащеному чохлом, який підходить як для парового нагрівання, так і для водяного охолодження; стерилізацію проводять при температурі 121°С протягом приблизно 20 хвилин. Після фільтрування і охолодження препарату до температури 30-35°С турбоемульгатор вакуумують, і стерильний БДП переносять у стерильний водний носій через турбіну, застосовуючи вакуум. Активний інгредієнт диспергують під вакуумом протягом всього етапу гомогенізації, застосовуючи турбінну систему на швидкості 2900об./хв. протягом 30 хвилин. Після цього турбоемульгатор з'єднують за допомогою стерильного трубопроводу з накопичувальним баком машини для заповнення контейнерів і встановлюють у витяжну ша фу с ламінарним потоком у середовищі з контрольованим забрудненням, і суспензію розподіляють в однодозові ампу Кількість на фармацевтичну одиницю (0,8мг) (2,0мг) (0,4мг) (18,0мг) (2,0мл) ли до об'єму 2,15мл, застосовуючи технологію "видування, заповнення та герметизація". Приклад 3: Аналіз розміру частинок препаратів, отриманих згідно з прикладом 2. Просторові характеристики частинок були встановлені за допомогою апарату Малверна і мікроскопії. Випробування Малверна проводили як описано у Прикладі 1. Середній волюметричний діаметр частинок визначали до і після обробки ультразвуком. З ціллю обстеження під мікроскопом краплю суспензії помістили на предметне скло і накрили покривкою. Діаметр частинок, записаний як діаметр Ферета, виміряли за допомогою мікрометра. Результати, записані як d(v,0,1), d(v,0,5) і d(v,0,9), тобто як діаметр у мкм 10%, 50% і 90% частинок, викладені у Таблиці 2, з ціллю порівняння з тими, що мають відношення до суспензії, отриманої, [як описано в патенті WO 00/25746]. Дані, що мають відношення до відносної частоти розподілу діаметрів частинок, виміряних під мікроскопом, показані на Фіг.2 для суспензій, отриманих способом згідно з винаходом (а) і способом, [описаним в патенті WO 00/25746 (б)] відповідно. 11 79453 12 Таблиця 2 Характеристики розмірів частинок двох стерильних суспензій БДП, отриманих згідно з прикладом 2 (Преп.1) і згідно з способом, [описаним в патенті WO 00/25746] (Преп.2) в ідпов ідно Характеристики розмірів частинок Діаметр Ферета (мікроскопія) (1(0,1) d(0,5) d(0,9) d(v,0,1) d(v,0,5) d(v,0,9) d(v,0,1) d(v,0,5) d(v,0,9) Преп.1 Преп.2 0,35 1,82 5,18 Середній в олюметричний діаметр (Малв ерн) без обробки ультразвуком 0,78 2,97 7,88 Середній в олюметричний діаметр (Малв ерн) після обробки ультразвуком 0,77 2,59 6,25 2,04 5,75 13,89 1,32 6,54 15,94 0,96 4,51 11,54 Результати, показані в Таблиці 2 і на Фіг.2 підтверджують, що спосіб згідно з винаходом дає дрібніші частинки з більш точним і гомогенним розподілом частинок за розміром. Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601