Стабільна фармацевтична композиція для інгаляції, що містить формотерол та будезонід

1. Фармацевтична композиція, що містить формотерол, будезонід, HFA 227, ПВП та ПЕГ, яка відрізняє ться тим, що вона містить ПВП в кількості 0,001 мас. %, а ПЕГ в кількості 0,3 мас. %. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій ПВП представляє ПВП К25. C2 2 (19) 1 3 79445 4 формотерол/будезонід при 4,5/40meg, 4,5/80meg, для концентрованих суспензій. Селекторний пе4,5/160meg або 4,5/320meg на спрацьовування. ремикач, вмонтований між двома тест-голівками Формотерол може бути у формі суміші енантізастосовують для зміни вибору концентрації. Вихід омерів. Переважно формотерол є у формі одиничз вибраної тест-голівки є спрямованим до вмонтоного енантіомеру, переважно R,R-енантіомеру. ваного в оснащення вольтметра та комп'ютера Формотерол може бути у формі вільної основи, для реєстрації. Аналогові сигнали з фотодетектосолі або сольвате, або сольвату солі, переважно рів переробляються та величини збираються у формотерол є у формі дигідрату фумарату. Ін ші файлах даних, далі обробляються, використовуюпридатні фізіологічно солі, що можна застосовувачи придатне програмне забезпечення. Існує два ти, включають хлорид, бромід, сульфат, фосфат, вмонтованих в оснащення вольтметра, кожний для малеат, тартрат, цитрат, бензоат, 4верхнього та нижнього фотодетекторів. Верхній та метоксибензоат, 2- або 4-гідроксибензоат, 4нижній фотодетектори є регульованими за висохлорбензоат, п-толуолсульфонат, бензолсульфотою та позицію зчитування показань виставляють нат, аскорбат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат, для показання висоти осадження для кожного пеглюконат, трикабалат, гідроксинафтапінкарбоксиріоду часу тесту. лат або олеат. Переважно другим активним інгреСтандарти каламутності Reagecon (2500-4000 дієнтом є будезонід, включаючи його епімери, есNTU) застосовують для калібрування чутливості тери, солі та сольвати. Кращим другим активним оснащення ОХС. У цьому випадку стандарт калібінгредієнтом є будезонід або його епімер, як-то рування каламутності 3000 NTU застосовують як 22R-епімер будезоніду. стандарт контролю калібрування. Однак будь-які Фармацевтичні композиції згідно з представстандарти каламутності можна застосовувати для леним винаходом можна застосовувати для лікурегулювання чутливості сенсорів стосовно певної вання або профілактики респіраторного розладу, напруги, підхожої для композиції. зокрема лікування або профілактики астми, риніту Зразки для тесту на оснащені ОХС представабо ХОЗЛ. ляють у колбах PET з недозувальними клапанами. Згідно з наступним аспектом представленого Стосовно базової інформації та попереднього винаходу запропоновано спосіб лікування респірарівня техніки цей спосіб описано у документах торного розладу, зокрема астми, риніту або ХОЗЛ, [Drug Delivery до Lungs IX, 1997, Method у ссавця, який полягає у застосуванні пацієнтом Development of OSCAR technique for the . фармацевтичною композиції, яку тут визначено. characterisation of metered dose inhaler formulations Композиції винаходу можна вдихати з будь(Способи розробки техніки ОХС для характеризуякого придатного пристрою MDI. Дози залежативання дозувального інгалятора композиції), Автори муть від тяжкості хвороби та типу пацієнта, але є N. Govind, P. Lambert та Drug delivery до Lungs VI, переважно 4,5/80meg або 4,5/160meg на спрацьо1995, A Rapid Technique for Characterisation of the вування як вищезазначено. Suspension Dynamics of metered Dose Inhaler Концентрація ПВП (0,001мас%), застосовуваFormulations (Швидка техніка для характеризуванна у цій композиції, виявлена як така, що дає поня динаміки дозувального інгалятора композиції стійно стабільні композиції у потрібних межах доз, суспензії, Автор, PA Jinks (3M Healthcare Ltd)]. включаючи широкі межі концентрацій активних TURBISCAN компонентів, та при набагато нижчій концентрації, TURBISCAN MA 2000 є аналізатором стабільніж показано у попередньому рівні техніки. ності та нестабільності концентрованих дисперсії Винахід ілюстровано наступними прикладами. та емульсії або макроскопічним аналізатором з Експериментальний розділ вертикальним скануванням. Він складається зі Два способи можна застосовувати для оцінки зчитувальної голівки, що рухається вздовж цилінфізичної стабільності суспензії: Оптичне характедричної скляної комірки на 5мл з плоским дном, ризування суспензії (ОХС), та TURBISCAN. Обидяка приймає зчитування пропущеного та зворотно ва способи застосовують для напівкількісного вирозсіяного світла кожні 40мкм на максимальній значення швидкості седиментації/відстоювання. висоті зразку 80мм. Сканування можна повторюВиміри ОХС проводять, використовуючи безпосевати з програмованою частотою для отримання редньо колби PET. Для аналізу TURBISCAN сумакроскопічного відбитку зразку. спензії переносять у звичайні пристосовані для Зчитувальна голівка використовує імпульсне тиску комірки для виміру пропускання світла та близьке інфрачервоне джерело світла (довжина зворотного розсіювання. хвилі=850нм) та два синхронні детектори: Методологія Детектор пропускання: уловлює світло, проОХС пущене через розчин у тубі, при 0°. Оснащення для оптичного характеризування Детектор зворотного розсіювання: приймає суспензії (ОХС) є звичайним, призначеним для світло, зворотно розсіяне продуктом при 135°. швидкого та відтворюваного напівкількісного хараОтриманий профіль характеризує гомогенність ктеризування дозувального інгалятора суспензії. зразків, концентрацію та середній діаметр частиОснащення ОХС використовує зміни у пропуснок. Це дозволяє вимірювання фізичних процесів, канні світла з часом для характеризування попеякі відбуваються зі зразком. Також, визначаючи редньо перемішаної суспензії композиції (схемадестабілізацію, TURBISCAN дозволяє порівняння, тична діаграма оснащення показана у Фіг.1). наприклад, швидкості седиментації різних суспенОснащення складається з тест-конструкцІЇ з двома зій. голівками. Голівку на лівому боці оснащення заTURBISCAN можна застосовувати у кількох стосовують з розбавленими суспензіями, а праву режимах, наприклад режимах пропущення або 5 79445 6 зворотного розсіювання. TURBISCAN застосовано зицій HFA. Сканування проводили у режимі AUTO. тут у ци х прикладах для виміру пропущеного світСередні величини проценту пропускання, пола як функції часу казані у фіг. (дивись далі), брали з середньої зони Нестабільність дисперсії є результатом двох зразку суспензії. фізичних процесів: а) розмір частинок зростає як Початкова оцінка результат утворення агрегатів внаслідок флокуляДля початкової оцінки застосовували тільки ції b) міграції частинок, що призводить до відстоюОХС. вання або седиментації. Коли продукт є стабільКомпозиції з вмістом дигідрату формотеролним (тобто без флокуляції, відстоювання або фумарату, будезоніду, 0,001мас% ПВП К25 та седиментації), пропущене та зворотно розсіяне 0,1мас% або 0,3% ПЕГ 1000 у HFA-227 отримувасвітло буде незмінним тобто, сканування показули у поліетилентерефлатних (PET) колбах з поватиме постійний профіль рівня. Якщо продукт стійним затвором. Для усіх композицій концентравиявляє зміни у розмірі частинок, зміни пропущеція дигідрату формотерол-фумарату залишалася ного/зворотно розсіяного світла показані як зміна у постійною при 0,09мг/мл (еквівалентною 4,5мкг напрямі сканування від горизонтального або стійдигідрату формотерол-фумарату на спрацьовукого стану профілю. вання), а концентрація будезоніду варіювала між Для систем під тиском комірка дозволяє маніприблизно 1мг/мл та 8мг/мл (еквівалентно 40meg пулювання зі зразками під тиском, за потребою. 320meg на спрацьовування). Таку комірку застосовували для оцінок цих компоПервинні дані ОХС для ДІПТ композиції Symbicort Доза будезоніду після Доза формотеролу після Концентрація ПВП приведення у дію приведення у дію К25 (мас%) 40мкг 4,5мкг 80мкг 4,5мкг 0,001 0,001 0,002 0,001 160мкг 4,5мкг 0,002 0,001 320мкг 4,5мкг ОХС-аналіз цих композиції дав відносно низькі величини пропускання світла на нижньому сенсорі, які є індикативними стосовно стабільної суспензії з низькими характеристиками флокуляції. Первинні показання були такими: 0,001мас% ПВП з 0,3% ПЕГ 1000 дали найкращу суспензію. Подальша оцінка: різні концентрації ПВП К25 з постійною концентрацією ПЕГ 1000 0,3мас%. Способи ОХС, TURBISCAN та фо тографічні застосовували для оцінки композиції. Техніки ОХС та TURBISCAN описано вище. Зразки з різними концентраціями ПВП аналізували для . визначення стабільності суспензії у часі. Фотографічний аналіз Для фотографічного аналізу зразки отримували у колбах PET та фотографували дискретно протягом певного часу, використовуючи чорний фон. Ці фотографії (деякі з яких показано тут) показують поведінку суспензій протягом часу та дозволяють легке порівняння ефективності різних концентрацій ПВП. Концентрація ПВП варіювала від 0,0001 до 0,05мас%. Зліва направо на фотографіях концентрація ПВП така: 0,002 0,0001 зліва Час (с) 30с 60с 30с 60с 30с 60с 30с 60с 30с 60с 30с 60с 30с 60с 0,0005 Прозорість (мВ) Нижній сенсор Концентрація ПЕГ (мас%) 0,1 0,3 257 264 202 240 184 185 208 114 304 191 248 327 475 570 930 1443 0,001 0,01 0,03 0,05 справа Дискретна фотографія композицій, що показує ступінь дисперсії протягом певного часу Фіг.9, 10 та 11 показують 160мкг/дозу будезоніду, 4,5мкг/дозу формотеролу з різними концентраціями ПВП К25 та 0,3% ПЕГ 1000 при 0,15, 30, та 60с часу стояння. Фіг.12, 13 та 14 показують 80мкг/дозу будезоніду, 4,5мкг/дозу формотеролу з різними концентраціями ПВП К25 та 0,3% ПЕГ 1000 при 0, 30, та 60с часу стояння. Таблиця ступеню дисперсії суспензій протягом часу: (усі зразки) Фотографії зроблені для усіх доз (320мкг/4,5мкг-40мкг/4,5мкг) при 0,15, 30, 60, 90с, та 2, 5 та 10 хвилин. Оскільки це дало дуже багато фотографій для наведення тут, створено графік ступеню дисперсії протягом певного часу. Якщо зразок був повністю суспендованим, зразок було оцінено як 0, наприклад, при 0 хвилин вони були повністю диспергованими. Від цього зразки оцінено у прирощеннях 1-5 при 20% 7 79445 8 інтервалах для вираження ступеню дисперсії Більше, ніж 80% дисперговано тобто 0 відповідає повністю суспендованій та 5 ніж 20% наявні прозорої рідини 1 повністю седиментованій. Це дозволяє деяке Більше, ніж 60% дисперговано порівняння для застосовуваних меж доз та меж ніж 40% наявні прозорої рідини 2 концентрацій ПВП. Менше, ніж 40% дисперговано (Зауваження: концентрація формотеролу є ніж 60% наявні прозорої рідини 3 4,5мкг/дозу в усі х зразках) Менше, ніж 20% дисперговано (Зразки усі є повністю диспергованими при ніж 80% наявні прозорої рідини 4 0с, а тому усі мають бал 0) Повністю суспендовані 5 Повністю дисперговано - 0 тобто менше, тобто менше, тобто більше, тобто більше, Таблиця ступеню дисперсії суспензій протягом часу: усі зразки Доза мкг/дозу будезоніду 320 160 80 40 Час Концентрація ПВП (мас%) с/хвилин 0,0001 0,0005 0,001 0,01 0,03 0,05 15 30 60 90 2 5 10 15 30 60 90 2 5 10 15 30 60 90 2 5 10 15 30 60 90 2 5 10 2 3 4 4 5 5 5 3 3 5 5 5 5 5 2 3 4 5 5 5 5 1 2 1-2 1-2 2 3 4-5 1 3 4 5 5 5 5 2 2 4 5 5 5 5 1 2 2 3 3-4 4 5 1 1 1 1-2 2 2 3 0-1 2 3-4 5 4-5 5 5 0-1 1 1 1 1 2 2 0 1 1 1-2 1 2 3 0 1 1 1-2 2 2 2 0-1 1-2 2 3 4-5 5 5 0-1 1 2 2 2 4 4 0 1 1-2 1-2 1 2 3 0 2 2 2 3 3 4 0-1 2 3 5 5 5 5 2 2 4 5 5 5 5 1 2 3 4 5 5 5 1 2 2 2-3 4 4 5 0-1 2 3-4 5 5 5 5 2 2 5 5 5 5 5· 1 2 3 3 4 5 5 2 3 3 4 5 5 5 Суспензії, що вважали чудовими, виділено жирним. Можна спостерігати, що композиції з 0,001мас% ПВП давали найкращу стабільність суспензії в цілому. Дані ОХС (Графіки пропускання світла залежно від часу) Фіг.2 показує середні зчитування пропускання ОХС (тільки нижній сенсор) для різних концентрацій ПВП К25. Зчитування низького пропускання показує, що суспензія є диспергованою, попереджуючи пропускання світла. Звідси, можна бачити, що найнижча лінія належить найстабільнішій композиції. Це є зразок з 0,001% ПВП. У Фіг.3, найнижча лінія, знов зі зчитуванням низького пропускання, ясно показує, що композиція з вмістом 0,001% ПВП є найстабільнішою. Дані TURBISCAN (Графіки проценту (%) пропускання світла залежно від часу) Дані TURBISCAN можна інтерпретувати подібно даним ОХС у тому, що низький процент (%) пропускання показує, що суспензія є диспергованою. Середні величини проценту пропускання, наведені тут, брали з середньої зони зразку суспензії. У Фіг.4 найстабільніша композиція відповідає найнижчій лінії з найнижчим % пропускання, тобто жирній чорній лінії для 0,001мас% ПВП Фіг.5 та 6 показують, що суспензія з 0,001мас% ПВП є найстабільнішою (найнижча жирна лінія) з найнижчим % пропускання, Подальша оцінка: Визначення оптимальної концентрації ПЕГ 1000. Для цієї оцінки фотографію, спосіб TURBISCAN та дані зусилля для збудження (ефективність клапана) застосовували для визначення оптимальної концентрації ПЕГ. 9 79445 10 Методологія - Зусилля для збудження (зусилПЕГ 1000, ніж для інших концентрацій 0,5% та ля при віддачі 0,5мм відведення стрижня) 0,1%. Загалом, чим вища сила віддачі, тим менше Тестування зусилля для збудження проводишансів заїдання стрижня клапану. Вищенаведені ли, використовуючи прилад для тестування Lloyd дані показують, що у цьому випадку 0,3% повинні LRX. Елемент ДІПТ, який тестують, розміщали бути кращими. нижче клапану у держателі з кожухом на нижній Дані TURBISCAN платформі приладу. Верхній повзун тоді підводили Дані TURBISCAN (Фіг.8) показують, що існ ує до якраз вище основи стакану. Спрацьовування невелика відмінність між стабільністю суспензій, кожуха проводять, використовуючи стандартний зроблених з різними рівнями ПЕГ 1000 за винятпротокол. При вимірі дані зусилля отримують споком рівня 0,005мас%, як був незадовільним. собом завантаженої комірки, розташованої на веФотографічний аналіз ршині верхнього повзуна. Ця програма призначаЦифрові фотогра фії суспензій з вмістом буделася для отримання сили віддачі при віддачі зоніду, формотеролу, HFA 227, 0,001мас% ПВП та стрижня 0,5мм, яка є точкою, запланованою для різних рівнів ПЕГ 1000 показують невелику відмінперезаправки дозувальної камери. ність у стабільності суспензії протягом часу (0с-10 Низька сила віддачі є індикативною стосовно хвилин) за винятком рівня 0,005мас% ПЕГ (у згоді проблем високого тертя та можливого заїдання. з даними TURBISCAN). Це також підтверджує можливість проблеми з ниФіг.15 та 16 показують будезонід 80мкг/дозу, зькою силою руху при спрацьовуванні, оскільки формотерол 4,5мкг/дозу з 0,001% ПВП К25 та різні пропелент входить у дозувальну камеру повільніконцентрації ПЕГ 1000 при часі стояння 0 (1) та 10 ше та має час випаритися. Зусилля для збудження хвилин (2) тестування проводили при попередньо встановлеДані ефективності продукту них спрацьовуваннях. На додаток до вищенаведеного дані ефективДані зусилля для збудження ності продукту для композиції з вмістом дигідрату Фіг.7 показує дію концентрації ПЕГ 1000 на сиформотерол-фумарату/будезоніду при інтенсивлу віддачі стрижня для композиції формотеності 4,5/80meg на спрацьовування та 4,5/160meg рол/будезонід 4,5/160meg. на спрацьовування, з 0,001% ПВП К25 та 0,1% або Це показує, що при 120 спрацьовуваннях, си0,3% ПЕГ 1000 були стабільними до 12 місяців при ла віддачі є більшою для концентрації 0,3мас% 25°С/60% відносній вологості (ВВ). Дані ефективності продукту для композиції Symbicort з вмістом 0,001% ПВП К25 та 0,1% ПЕГ 1000 у НFА-227 Стабільність продукту (мкг) (FFD/будезонід) 4,5/80 4,5/160 Фракція дрібних частинок (% кумулятивного недомірку для 4,7мкм відсічки) Ліки Початкова 25°С/60% ВВ 6 місяців 25°С/60% ВВ 12 місяців Будезонід 51,3 52,8 62,0 FFD 55,4 53,5 59,7 Будезонід 50,0 48,8 47,0 FFD 54,2 52,1 51,3 Дані ефективності продукту для композиції Symbicort з вмістом 0,001% ПВП К25 та 0,3% ПЕГ 1000 у HFA-227 Стабільність продукту (мкг) (FFD/будезонід) 4,5/80 4,5/160 Фракція дрібних частинок (% кумулятивного недомірку для 4,7мкм відсічки) Ліки Початкова 25°С/60% ВВ 6 місяців 25°С/60% ВВ 12 місяців Будезонід 55,8 50,6 51,3 FFD 64,2 57,6 58,7 Будезонід 48,7 50,2 52,3 FFD 55,6 59,1 61,2 11 79445 12 13 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 79445 Підписне 14 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601