Похідні 3(2н)піридазинону або їх фармацевтично прийнятні солі, що мають протитромботичну, позитивну інотропну, судинорозширювальну дію й антиалергічну активність та фармацевтична композиція на їх основі

Изобретение относится к новым производным 3(2Н)пиридазинона и к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов, кар-диотонической активностью, вазодилатор-ной активностью, противо-5Р8-А-активност-ью, к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного компонента. Характеристика известного уровня техники: 1. В области веществ, обладающих противотромботическим действием. Известно, что агрегирование тромбоцитов играет важную роль в образовании тромбов, связанном с болезненным состоянием. Основными болезнями, которые вызываются образованием тромбов, являются тромбоз головного мозга, тромбоз легких, инфаркт миокарда, закупорка периферийной артерии, стенокардия и т. п., и для лечения всех этих болезней необходимо разрабатывать новые полезные лекарства. Внимание широкой публики привлекло использование, в качестве профилактического и терапевтического средства, противотромботического агента, обладающего ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов. До настоящего времени широко изучено действие аспирина, а не так давно прошли клинические исследования тиклопидин и цилостазол. Однако, имеется необходимость в препаратах с более сильным эффектом. Помимо вышеупомянутых различных связанных с тромбозом заболеваний, существует ряд заболеваний, связанных с тромбоцитами. Примерами таких заболеваний являются нефрит, метастазы раковых опухолей и т. п., и в последнее время проводились различные исследования, какое профилактическое и терапевтическое действие оказывают на эти заболевания главным образом противотромботические агенты, обладающие способностью контролировать функцию тромбоцитов (Journal of Pagae Colley of Physicians. V.7, №.1, p. 5-18, 1972; Japan Clinks / Nihon Rinsho/. V. 4, № 6, p. 130-136, 1988; Anticamer Research. Vol. 6, p. 543-548, 1986). 2. В области кардиотонических средств. Кардиотоники, повышающие сократительную силу миокарда, использовались издавна в качестве терапевтического средства против недостатка прилива крови к сердЦу. Однако, обычные кардиото-ники, такие как сердечные гликозиды, представителями которых являются препараты наперстянки аминофилин и кате-холамины, дают сильные побочные эффекты, вследствие чего недавно были разработаны в клиниках такие лекарства, как милринон и денопамин. 3. В области сосудорасширяющих средств. Известно много сосудорасширяющих средств, но в настоящее время имеется только несколько лекарственных препаратов, обладающих благоприятными фармакологическими характеристиками для кровеносной системы, в частности, удовлетворительной ингибиторной активностью по отношению к агрегированию тромбоцитов. 4. В области средств, обладающих противодействием по отношению к SRS-А. SRS-A (медленно реагирующая субстанция аллергии) представляют собой химический медиатор, высвобождающийся вместе с гистамином, например, в результате аллергической реакции, и обладающий фармакологической активностью в смысле способности вызывать сильное и продолжительное сокращение гладкой мускулатуры трахеи. Их существование давно известно в таком феноменологическом аспекте. В 1979 г. было обнаружено, что сама SRS-A представляет собой смесь лейкот-риена С4 (далее называемого LTC4), лей-котриена D4 (далее называемого LTD4) и лейкотриена Et (далее называемого LTE4) [как, правило, называется пептидным лейкотриеном}. Проведены обширные исследования STS-A в смысле ее связи с болезненным состоянием. В результате стала ясной связь STS-A с аллергическими заболеваниями немедленного типа, такими как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница и сенная лихорадка. Кроме того, было высказано предположение о связи SRS-A с различными воспалительными заболеваниями, например, с ишемической болезнью сердца и т.д. Таким образом, можно ожидать, что соединение, обладающее ингибиторной активностью по отношению к STS-A, окажется полезным в качестве профилактического или терапевтического лекарственного средства против расстройств, вызываемых либо LTC4> LTD4 или LTE4, либо их смесями. Как об антагонистах STS-A, сообщалось о многих используемых в медицине веществах (Drugs of the Future. V.12, p.453-474, 1987; Annual Reports in Medical Chemistry. Vol. 22, p.73-84, 1987 и Annual Reviews in Pharmacological Toxicology. Vol. 29, p. 123-143, 1989). He сообщалось, однако, никаких примеров их практического клинического применения. Далее будет рассмотрена связь 6-ш-замещенных алкилокси-3-(2Н)-пиридази-нонов формупы (I) и их фармацевтически приемлемых солей согласно данному изобретению с соединениями, раскрываемыми в опубликованных источниках. а) Выложенная заявка Германии № 1670169 раскрывает 3(2Н)-пиридазино-ны, содержащие водород или алифатическую, циклоалифатическую, арилалифа-тическую или ароматическую группу в 2-положении, хлор или бром в 4-положе-нии, алкиламино-группу в 5-положении и атом хлора или брома либо гидрокси-или С,-С4-алкокси-группу в 6-положении. Указанный источник раскрывает способ синтеза производных 3(2Н)-пирида-зинона, их применение в составе сельскохозяйственных препаратов, их применение как промежуточных при синтезе медикаментов или красителей, а также применение как промежуточных продуктов синтеза различных соединений. Однако не упоминается об их фармакологической активности и не приводится конкретных примеров таких соединений. Кроме того, такие соединения не описаны конкретно. б) Не прошедшая экспертизу Заявка на патент Японии № 183675, 1983, раскрывает производные 3(2Н)пиридазинона, несущие низшую алкильную группу в 2-положении, атом водорода в 4-положе-нии, замещенную или незамещенную анилиновую группу в положении 5 и гидрок-сильную группу или низшую алкокси-груп-пу в 6положении. Раскрывается, что производные 3(2Н)-пиридазинона обладают анальгезмрующим действием, противовоспалительным действием, противоаллергическим действием, противоревматическим действием, но не раскрывается их фармакологическая активность. в) Не прошедшая экспертизу Опубликованная заявка на патент Японии № 30187,1988, выложенная для открытого ознакомления Опубликованная заявка на Европатент № 0275997 раскрывает производные 6-замещенный алкокси-5замещенный бензиламино-3(2Н)-пирида-зинона и их применение в качестве агента, обладающего анти-SRS-A активностью, который в некотором отношении аналогичен соединениям данного изобретения. В результате обширных исследований авторы данного изобретения открыли, что производные 3(2Н)пиридазинона и их фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению, отличающиеся от любого из соединений, описанных в приведенных выше источниках (а)-(в), представляют собой великолепные соединения в смысле лротивотромботических агентов, стимуляторов сердечной деятельности, сосудорасширяющих агентов и/или анти-SRS-A агентов, и что они могут входить в качестве активных ингредиентов в профилактические или терапевтические лекарственные препараты для лечения вышеупомянутых различных связанных с тромбозом заболеваний, сердечной недостаточности, гипертонии и/или астмы или аллергических заболеваний немедленного типа. На основании этого открытия было разработано данное изобретение. Таким образом, данное изобретение относится к производным 3(2Н)-пирида-зинона и к их фармацевтически приемлемым солям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, причем производное 3(2Н)-пири-дазинона описывается следующей общей формулой (I): {где R1 это атом водорода, алкильная группа С,-С4 с прямой или разветвленной цепью, алкенильная группа С3-С4 или группа (CH2)nCO2Rs(R5 это целое число от 1 до 4, R5 это атом водорода или алкильная фуппа С,-С4 с прямой или разветвленной цепью); ' R2 это A'-Y' (А1 это алкиленовая группа С,-С12 с прямой или разветвленной цепью, Y' это CO2RS (R5 как определено выше), циано-группа, CR6 (R6 это атом водорода, алкильная группа С,-С4 с прямой или разветвленной цепью либо фе-нильная группа) или группа тиенила или пиридила, которая может быть замещена в любом положении, (R7 и R8 независимо это атом водорода, алкильная группа С,-С4 с прямой или разветвленной цепью, циклоалкильная группа С3-С8, фенильная группа либо группа тиазолила или тиадиазолила, которая может быть замещена в любом положении, либо R7 и R8 вместе образуют алкилено-вую группу С2-С3, которая может быть замещена алкильной группой С,-С3 с прямой или разветвленной цепью либо фе-нильной группой или образуют морфоли-новое кольцо с атомом азота), (R5 как определено выше, R9 это алкильная группа С,-С4 с линейной или разветвленной цепью либо фенильная группа, которая может быть замещена алкильной группой С,-С4 с линейной или разветвленной цепью или атомом галогена), (R'° и R" независимо это атом водорода, атом галогена, алкильная группа С,-С4 с прямой или разветвленной цепью, ацила-мино-группа С,-С4, OR5 (R5 как определено выше), NHSO.R9 (R9 как определено выше) или S(O)m-R12 (m это целое число от 0 до 2, a R12 это апкильная группа С,-С4 с прямой или разветвленной цепью), при условии, что R10 и R11 в одно и то же время не являются атомами водорода), (Р13это атом водорода; R14 это фенильная группа или R13 и R14 вместе образуют алкиленовую группу С2-С8, которая может быть замещена алкильной группой С,-С3 с прямой цепью), (