7-(1,3-бензотіазол-2-ілтіо)-3-метил-6,7-дигідро-1н-циклопента[d]піримідин-2,4(3н,5н)-діон, що проявляє аналгетичну активність

Реферат: 7-(1,3-Бензотіазол-2-ілтіо)-3-метил-6,7-дигідро-1H-циклопента[d]піримідин-2,4(3H,5H)-діон формули: O H3C O N N H S S N , що проявляє аналгетичну активність. UA 80383 U (12) UA 80383 U UA 80383 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема, одержання біологічно активного 7-(1,3-бензотіазол-2-ілтіо)-3-метил-6,7-дигідро-1H-циклопента[d]піримідин2,4(3H, 5H)-діону формули: O H3 C O N N H S S N 5 10 15 20 25 30 35 , який виявляє аналгетичну активність і може стати основою для розробки нового аналгетичного засобу. Аналгетики (наприклад, анальгін, кеторолак, морфін) - це лікарські засоби, що застосовують для боротьби з болем. Аналгетики класифікуються як наркотичні, що діють на структури ЦНС та викликають звикання, наприклад, опіоїди, а також, ненаркотичні, що діють головним чином на периферичні центри, блокуючи циклооксигеназу та знижуючи утворення простагландинів. При незначному болі та болі середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) аналгетики, такі як анальгін, парацетамол, кеторолак, або їх поєднання з наркотичними аналгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. Відомий знеболювальний нестероїдний протизапальний засіб з групи гетероциклічних похідних оцтової кислоти кеторолак зазвичай використовується як аналгетик широкого спектру дії. Кеторолак застосовується або у вигляді пігулок або у вигляді розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій і є рацемічною сумішшю (S)-(-)-форми (активна) та (R)-(+)-форми. Також кеторолак використовується у вигляді очних крапель. Кеторолак інгібує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та пригнічує синтез простагландинів. Як і інші аналгетики, кеторолак проявляє ряд негативних побічних ефектів, зокрема, з боку органів шлунково-кишкового тракту (гастралгія, нудота, диспепсія, діарея), з боку нервової системи (головний біль, запаморочення, сонливість), та інші. Також можливі прояви алергічних реакцій. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних нестероїдних сполук з аналгезуючою активністю. Поставлена задача вирішується тим, що як нову біологічно активну сполуку запропоновано 7-(1,3-бензотіазол-2-ілтіо)-3-метил-6,7-дигідро-1H-циклопента[d]піримідин-2,4(3H, 5H)-діон. В таблицях 1-2 наведені експериментальні дані щодо аналгезуючої активності 7-(1,3бензотіазол-2-ілтіо)-3-метил-6,7-дигідро-1H-циклопента[d] піримідин-2,4(3H, 5H)-діону (IFT000243) в порівнянні з прототипом кеторолаком. Сполука 7-(1,3-бензотіазол-2-ілтіо)-3метил-6,7-дигідро-1H-циклопента[d]піримідин-2,4(3H,5H)-діон (IFT000243) має переваги в аналгезуючій активності у порівнянні з прототипом - кеторолаком. Заявлений 7-(1,3-бензотіазол-2-ілтіо)-3-метил-6,7-дигідро-1H-циклопента-[d]піримідин2,4(3H,5H)-діон (IFT000243) отримують із середніми виходами при використанні відомих синтетичних підходів в декілька стадій (рис.1). 1 UA 80383 U O MeOOC O MeOOC Na COOMe MeNH NH2 COOMe MeNH O 3 2 1 N H MeONa O H3C O O N H3C N H N NBS S O N H 15 20 25 30 35 40 O Br 5 6 10 H3C N N S 5 O N H 4 Рис 1. Схема синтезу 7-(1,3-бензотіазол-2-ілтіо)-3-метил-6,7-дигідро-1Hциклопента[d]піримідин-2,4(3H, 5H)-діону. Приклади конкретного виконання. Приклад 1 Метиловий естер циклопентаном-2 карбонової кислоти (2): В тригорлу колбу на 1 л із зворотним холодильником, крапельною воронкою та механічною мішалкою поміщують 16 г натрію та 300 мл сухого толуену. Колбу нагрівають до слабкого кипіння толуену, потім від'єднують від інших частин і енергійно струшують до утворення суспензії натрію. До утвореної суспензії натрію в толуені додають частинами 121.2 г (114.3 мл) диметиладипату 1, до якого додано 2 мл метанолу. Після повного додавання суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 6 годин. Після охолодження до суміші додають 100 мл метанолу для нейтралізації залишків натрію, і виливають в стакан, що містить 300 г льоду та 0.6 моль концентрованої соляної кислоти. Органічний шар відділяють, а водний двічі екстрагують етилацетатом. Об'єднані витяжки висушують над сульфатом натрію і розчинник випаровують. Одержаний 1 залишок переганяють у вакуумі. Вихід 33 %. Ткип. 110-120 °C /15 мм рт. ст. Спектр ЯМР Н, , м.ч. (CDCl3): 1.76-1.94 (м, 1H, СН2), 2.05-2.20 (м, 1H, СН2), 2.23-2.36 (м, 4Н, СН2), 3.16 (т, 1Н, J=8.9 Гц, СН), 3.74 (с, 3Н, ОСН3). Метил 2-[(метилкарбамоїл)аміно]циклопент-1-ен-1-карбоксилат (3): Суміш монометилсечовини (0.1 моль) та метилового етеру циклопентанон-2-карбонової кислоти 2 (0.1 моль) кип'ятять в 50 мл о-ксилену в присутності п-толуенсульфокислоти (0.5 г) протягом 6 годин з насадкою Діна-Старка. Осад, що випав по охолодженню, відфільтровують і промивають холодним о-ксиленом. Продукт використовують для подальшої циклізації без додаткового очищення. 3-Метил-6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н, 5Н)-діон (4): Продукт конденсації 3 кип'ятять в метанольному розчині метилату натрію 2 години. Розчинник випаровують, а залишок розчиняють у воді. Після підкислення концентрованим розчином НС1 продукт виділяється у вигляді осаду. Продукт відфільтровують та перекристалізовують із ізопропанолу. Вихід 84 %. 7-Бромо-3-метил-6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]піримідин-2,4(3Н, 5Н)-діон (5): До суспензії 3метил-6,7-дигідро-1H-циклопента[d]піримідин-2,4(3H, 5H)-діону 4 (0.0427 моль) у 50 мл оцтової кислоти при перемішуванні порціями додають N-бромосукцинімід (0.0427 моль), перемішують протягом 1 год., фільтрують і виливають в 300 мл води. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою і висушують в ексикаторі над СаСl2. Вихід 7.43 г (71 %). Т.пл. = 202-204 °C. 1 Спектр ЯМР Н, , м.ч.: 2.24-2.34 (м, 1Н, -СН2СН2СН-), 2.53-2.67 (м, 3Н, -СН2СН2СН-), 3.13 (с, 3Н, СН3), 5.26 (д, 1H, J=5.3 Гц, CH-Br), 11.72 (с, 1Н, NH). 7-(1,3-бензотіазол-2-ілтіо)-3-метил-6,7-дигідро-1Н-циклопента[d]-піримідин-2,4(3Н, 5Н)-діон (6): 0.0016 моль 2-меркапто-1,3-бензотіазолу та 0.0018 моль гідроксиду натрію розчиняють у 10 мл суміші етиловий спирт - вода (5:1). До розчину додають 0.0016 моль бромопохідної 5 і перемішують впродовж 2 год. при 50-60 °C, охолоджують і виливають у 30 мл води. Осад, що утворився, відфільтровують та перекристалізовують із ізопропанолу. Вихід 58 %. Т.пл. = 156 2 UA 80383 U 158 °C. Спектр ЯМР Н, , м.ч.: 2.25 (м, 1Н, -СН2СН2СН-), 2.58 (м, 2Н, -СН2СН2СН-), 2.73 (м, 1H, СН2СН2СН-), 3.13 (с, 3Н, СН3), 5.16 (д, 1Н, J=6.4 Гц, -СН2СН2СН-), 7.41 (т, 1H, J=7.1 Гц, бензотіазоліл), 7.50 (т, 1H, J=6.8 Гц, бензотіазоліл), 7.90 (д, 1Н, J=7.3 Гц, бензотіазоліл), 8.04 (д, 1Н, J=7.3 Гц, бензотіазоліл), 11.62 (с, 1Н, NH). Первинну оцінку аналгезуючої активності проведено на моделях термічної ("гаряча платівка") [1] та хімічної (оцтовокислі "корчі") [2] стимуляції. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках розпліднених у виварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 20±2г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду d libitum. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. В тесті "гарячої платівки" на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали після 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 % розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей в групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв після введення оцтової кислоти. Вирахували процент інгібіції числа "корчів" в дослідних групах відносно контролю. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р