Ариліденгідразидпохідні 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл-ацетатної кислоти, що проявляють протитуберкульозну дію

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Ариліденгідразидпохідні 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл-ацетатної кислоти, що проявляють протитуберкульозну дію загальної формули:

,

що проявляють протитуберкульозну дію.

Текст

Реферат: Ариліденгідразидпохідні 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл-ацетатної кислоти, що проявляють протитуберкульозну дію загальної формули: O H3C N N N S N N H O N Ar CH3 Ar = 4-F-C6H4 (1) , 4-Cl -C6H4 (2) що проявляють протитуберкульозну дію. , UA 81116 U (12) UA 81116 U UA 81116 U 5 10 15 20 25 Корисна модель стосується нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме ариліденгідразидпохідних 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5b]піридин-3-іл-ацетатної кислоти, що проявляють протитуберкульозну дію і можуть бути використані в клінічній медицині як протитуберкульозні лікарські засоби. Ядро тіазолідону є потужним біофорним фрагментом для раціонального дизайну "лікоподібних молекул" як прототипів інноваційних лікарських засобів, тому конденсовані гетероциклічні системи, для яких 4-тіазолідони є синтетичними прекурсорами, є перспективними для пошуку біологічно активних сполук і можуть бути використані як протитуберкульозні засоби. Сполуки, що заявляються, та їх властивості в літературі не описані. Сучасний стан епідемії туберкульозу в Україні характеризується зростанням частоти виявлення медикаментозної резистентності мікобактерій як серед вперше діагностованих, так і серед повторно лікованих бактеріовиділювачів. Здолання стійкості мікобактерії туберкульозу у хворих можливе при введенні в схеми лікування антимікобактеріальних препаратів, до яких збережена чутливість збудника. Діагностики та лікування медикаментозної резистентності мікобактерій туберкульозу в Україні вимагає удосконалення та відповідного облаштування сучасним обладнанням для експрес-діагностики Медикаментозна резистентність мікобактерій є одним із важливих медико-біологічних факторів, що суттєво знижують ефективність стандартизованих режимів лікування вперше діагностованого туберкульозу легень, та обумовлює пошук нових сполук, що виявляють туберкулостатичну чи бактеріоцидну дії, що дозволить формувати відповідні схеми хіміотерапії та досягати за короткий час припинення бактеріовиділення. В медичній практиці застосовуються протитуберкульозні лікарські засоби, похідні різних класів хімічних речовин, наприклад ізоніазид, капуцин, рифампіцин, стрептоміцин та ін… [1]. В молекулі об'єкту, що заявляється, міститься піридиновий цикл, тому близьким за складом і будовою до заявлених сполук є похідне піридину - протитуберкульозний лікарський засіб ізоніазид [1] формули: H N O NH2 N 30 35 . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема, при його застосуванні спостерігаються головний біль, головокружіння, нудота, блювання, больові відчуття в області серця, шкірні алергічні реакції. Також можливі ейфорія, погіршення сну, у поодиноких випадках розвиток психозу, а також поява периферичного невриту (запалення периферичних нервів) з виникненням атрофії м'язів [1]. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових протитуберкульозних засобів, що мають покращені властивості та не викликають побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом ариліденгідразидпохідних 5,7-диметил-2-оксо-6фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл-ацетатної кислоти загальної формули: O H3C N N N S N N H N O Ar CH3 Ar = 4-F-C6H4 (1) , 4-Cl -C6H4 (2) 40 , що проявляють протитуберкульозну дію. Заявлені сполуки - оранжеві та червоні кристалічні порошки, розчинні у спиртах та ацетатній кислоті, нерозчинні у воді. Для підтвердження складу і структури синтезованих сполук були використані відомі фізикохімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованих сполук заявленим. 1 UA 81116 U 5 10 15 20 Заявлені ариліденгідразидпохідні 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілацетатної кислоти одержують з високим виходом взаємодією гідразиду-(5,7-диметил-2-оксо-6фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілу)-ацетатної кислоти з відповідними ароматичними альдегідами в середовищі 96 %-ого етанолу. Протитуберкульозна активність заявлених сполук вивчалась in vitro на твердому живильному середовищі Левенштейна-Йєнсена із завісою культури штаму H37Rv методом серійних розведень [2]. Оптимальним розчинником для всіх нових сполук був поліетиленгліколь400 (ПЕГ-400). Розведення нових сполук проводили ПЕГ-400, в концентрації 0,250 мг/мл. У кожну пробірку при згортанні середовища Левенштейна-Йєнсена вносять 0,25мкг/мл розчину досліджуваної сполуки та 0,2 мл суспензії із завісою музейної культури H37Rv, чутливої до всіх протитуберкульозних препаратів. Контролем є пробірка, в якій мікробна суспензія є із середовищем без досліджуваних речовин. Стандартом порівняння при вивченні туберкулостатичної активності був основний протитуберкульозний препарат - ізоніазид в концентрації 1,0 мкг/мл (мінімальна інгібуюча концентрація). Реєстрація результатів посіву проводилася за динамічним спостереженням росту музейної культури мікобактерій туберкульозу в контрольних пробірках, а реєстрація проводилася через 15, 30, 60 та 90 днів від дати посіву. Посіви проглядали щотижня. Сполуки, що пригнічували ріст музейної культури H37Rv вважали такими, що виявляють туберкулостатичну активність на рівні мінімальної інгібуючої концентрації ізоніазиду - "золотого стандарту" серед існуючих протитуберкульозних препаратів. Одержані експериментальні результати представлені в Табл. 1. Таблиця 1 Протитуберкульозна активність синтезованих сполук Терміни росту культури штаму H37Rv 20день 30день 60 день 90 день Сполука O H3 C N N N N H S N N O * * * * * * * * CH3 F O H3C N N N S N N H N O CH3 Cl Примітка: * - ріст відсутній 25 30 Гостру токсичність заявлених сполук вивчали за загальноприйнятою методикою [2] при однократному парентеральному введенні суспензії речовин білим мишам обох статей масою 18-22 г. Речовини вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг ваги тварини. За тваринами спостерігали протягом 14 днів. Як контроль використовували групу тварин, яким вводили дистильовану воду. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD50 дозволяє віднести сполуки, що заявляються, до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вони відповідають вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в Табл. 2. 2 UA 81116 U Таблиця 2 Токсикометричні дослідження синтезованих сполук Сполука Доза, мг/кг LD50, мг/кг 100 505 100 500 O H3 C N N N S N N H N O CH3 F O H3C N N N S N N H N O CH3 Cl 5 10 15 20 25 30 Таким чином, сполуки, що заявляються, проявляють стійку протитуберкульозну дію при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання ариліденгідразидпохідних 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-Ь]піридин-3-іл-ацетатної кислоти. Синтез ариліденгідразидпохідних 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-ілацетатної кислоти. 0,005 моль 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тізоло[4,5-b]піридин-3-ілгідразиду ацетатної кислоти розчиняють в 30 мл етанолу. При перемішуванні до отриманого розчину вносять киплячий розчин, приготований з 0,005 моль альдегіду та 20 мл етанолу. Спостерігається випадання оранжевого осаду. Суміш нагрівають протягом 1 год. Осад, що випав, відфільтровують, промивають водою і висушують спочатку на повітрі, а потім при 100110 °C. Перекристалізовують з етанолу. Одержані речовини - оранжеві та червоні кристалічні порошки, розчинні у спиртах та ацетатній кислоті, нерозчинні у воді. 4- Фтор-бензиліден-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b] піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (1). Вихід 90 %. Т.топл. 280 °C. Знайдено, %: N 18,25; S 6,96. C23H19FN6O4S. 1 Обчислено, %: N 18,17; S 6,93. Спектр H ЯМР δ, м.ч.: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 5,19 (с, 2Н, СН2), 7,29 (т, 2Н, Аr), 7,63 (д, 3Н, Ph), 7,82 (т, 2Н, Аr), 7,90 (д, 2Н, Ph), 8,09 (с, 1Н, СН), 11,73 (с, 1Η,ΝΗ). 4-Хлор-бензгіліден-(5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл)-гідразид ацетатної кислоти (2). Вихід 77 %. Т.топл. 280 °C. Знайдено, %: N 17,70; S 6,51. C23H19ClN6O2S. 1 Обчислено, %: N 17,55; S 6,69. Спектр H ЯМР δ, м.ч.: 2,55 (с, 3Н, СН3), 2,64 (с, 3Н, СН3), 5,19 (с, 2Н, СН2), 7,52 (д, 2Н, Аr), 7,62 (д, 3Н, Ph), 7,79 (д, 2Н, Аr), 7,90 (д, 2Н, Ph), 8,01 (с, 1Н, СН), 11,86 (с, 1Η,ΝΗ). Джерела інформації: 1. Машковский Μ.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.1 - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998.-560с. 2. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів /Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001.-527с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 Ариліденгідразидпохідні 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл-ацетатної кислоти, що проявляють протитуберкульозну дію загальної формули: 3 UA 81116 U O H3C N N N S N N H N O Ar CH3 Ar = 4-F-C6H4 (1) , 4-Cl -C6H4 (2) , що проявляють протитуберкульозну дію. Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Arylidenehydrazine derivatives of 5,7-dimethy-2-oxo-6-phenylazo-thiazolo[4,5-b]pyridine-3-yc-acetic acid exhibiting antituberculous action

Автори англійською

Chaban Taras Ihorovych, Ohurtsov Volodymyr Viktorovych, Chaban Ihor Hryhorovych, Lebian Mykhailo-Bohdan Marianovych, Tkach Olena Andriivna

Назва патенту російською

Арилиденгидразидпроизводные 5,7-диметил-2-оксо-6-фенилазо-тиазоло[4,5-b]пиридин-3-ил-ацетатной кислоты, которые проявляют противотуберкулезное действие

Автори російською

Чабан Тарас Игоревич, Огурцов Владимир Викторович, Чабан Игорь Григорьевич, Лебьяк Михаил-Богдан Марьянович, Ткач Елена Андреевна

МПК / Мітки

МПК: A61P 31/06, C07D 277/08

Мітки: ариліденгідразидпохідні, кислоти, проявляють, дію, протитуберкульозну, 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл-ацетатної

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/6-81116-arilidengidrazidpokhidni-57-dimetil-2-okso-6-fenilazo-tiazolo45-bpiridin-3-il-acetatno-kisloti-shho-proyavlyayut-protituberkuloznu-diyu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Ариліденгідразидпохідні 5,7-диметил-2-оксо-6-фенілазо-тіазоло[4,5-b]піридин-3-іл-ацетатної кислоти, що проявляють протитуберкульозну дію</a>

Подібні патенти