Спосіб комплексного лікування хворих на рак яєчника

Спосіб лікування хворих на рак яєчника, що передбачає циторедуктивну операцію та ад'ювантну хіміотерапію, який відрізняється тим, що через 21 день після закінчення комплексного лікування тричі з інтервалами в 7 діб вводять протипухлинну аутологічн у вакцину підшкірно в зони вздовж хребта, в дозі 35 мг за вмістом білка на одну ін'єкцію, ревакцинацію проводять одноразово в такій же дозі через 1 і 6 місяців. (19) (21) a200613846 (22) 26.12.2006 (24) 26.08.2008 (46) 26.08.2008, Бюл.№ 16, 2008 р. (72) ПОТЕБНЯ ГРИГОРІЙ ПЛАТОНОВИЧ, U A, СВІНЦІЦЬКИЙ ВАЛЕНТИН СТАНІСЛАВОВИЧ, UA, ВОРОБЙОВА ЛЮСЯ ІВАНІВН А, U A, ХРАНОВСЬКА Н АТАЛІЯ МИКОЛАЇВНА, U A (73) ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ, UA (56) UA 60171 C2, 15.09.2003 3 83939 цію з інтервалами 7 діб і ревакцинацією через 1 і 6 місяців. Матеріалом для виготовлення ПАВ є пухлинна тканина раку яєчника, одержана безпосередньо від хворих під час операції, що з метою підвищення імуногенності (антигенності) оброблена відповідним чином. Для приготування ПАВ в стерильних умовах під час операції брали частину видаленої пухлини, приблизно 3-5 г, очищали від некротичних ділянок, заморожували при температурі -20°С і зберігали в замороженому стані до терміну проведення імунізації. В умовах лабораторії шляхом інкубації пухлинних клітин в культуральній рідині мікроорганізму B.subtilis B-7025 виготовлялася ПАВ. Місцеві і загальні реакції спостерігали впродовж 2 тижнів після введення ПАВ. Одночасно аналізувалися гематологічні показники. При використовуванні ПАВ не відмічено алергічних реакцій і ускладнень, які б істотно впливали на загальний стан хворих. У 16% хворих спостерігалися пірогенні реакції транзиторного характеру, підвищення температури тіла до 37,5-37,8°С впродовж 4-6 годин. Ці реакції не вимагали застосування жарознижуючих засобів і не зумовлювали скарг з боку хворих. В окремих випадках спостерігали місцеві реакції: у 18% випадків через 15-30 хвилин після ін'єкції на її місці відмічена гіперемія шкіри на ділянці 1-2 см , яка проходила самостійно через добу. В процесі клінічного використання не відмічено алергічних реакцій на введення вакцини і появи інфільтратів в місці введення. Приблизно у 25% хворих відмічені нерізкі пірогенні реакції на введення вакцини - до 37,5-37,8°С, що легко купіруються одноразовим прийомом парацетамола, іноді - незначна болючість на місці ін'єкції. 4 Переконливими прикладами ефективності запропонованого способу є витяги із історій хвороб 2 хворих. І. Хвора К., 1953 року народження (історія хвороби №7521) поступила в відділення онкогінекології 12.12.2000 року з діагнозом рак яєчників ст. III, кл. гр. II, матастаз в праві пахові лімфатичні вузли. 13.12.2000 року хворій виконана операція: пангістеректомія з пухлинами яєчників, оментектомія. Патогістологічне заключения 21143-55/00 від 19.12.2000 p.: низькодиференційований залозистий рак яєчника з некрозами тканини пухлини. В сальнику та лімфовузлах метастази раку. Після операції хвора одержала 6 курсів хіміотерапії за схемою: цисплатин 100 мг/м 2 + циклофосфан 800 мг/м 2 внутрішньовенно кожні 3 тижні. Перше введення ПАВ проводилося на 21 добу після закінчення хіміотерапії. Повний курс вакцинації складається з 3-х ін'єкцій підшкірно в зони вздовж хребта, в дозі 35 мг за вмістом білка на одну ін'єкцію з інтервалами 7 діб і ревакцинацією через 1 і 6 місяців. При використанні ПАВ не спостерігалось алергічних реакцій і ускладнень, які б істотно впливали на загальний стан хворої. Відмічена пірогенна реакції транзиторного характеру, підвищення температури тіла до 37,5-37,8°С впродовж 4-6 годин. Ці реакції не вимагали застосування жарознижуючих засобів і не зумовлювали скарг хворої. На місці ін'єкції відмічена гіперемія шкіри на ділянці 1-2 см 2 через 15-30 хвилин після ін'єкції, яка зникла самостійно через добу. Імунологічні показники хворої після проведеної вакцинації покращились, особливо чинники протипухлинного імунітету, що і представлено в табл. 1. Таблиця 1 Показники імунограми до і після вакцинації ПАВ хворої К. Імунологічні показники Лейкоцити Еозинофіли Базофіли Палочкоядерні Сегментоядерні Моноцити Лімфоцити ВГЛ CD 3+(Тлімф. тот.) СБ20+(В-лімф.) Одиниці виміру Нормальні показники % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л 4-9 0,5-5 0,02-0,3 0-1 0-0,07 1-6 0,04-0,3 47-72 2,0-5,5 3-11 0,09-0,6 19-37 1,2-3,0 3-8 0,2-0,5 75,3±3,8 0,90±0,26 8,0±1,7 0,10±0,03 Показники до вакцинації Показники після вакцинації 3,2 5,5 0,176 1 0,03 0,5 0,016 50 1,600 7 0,224 34,5 1,104 1,5 0,048 82 0,91 3 0,03 5,5 3 0,165 0 0 47 2,585 8 0,440 41 2,255 1 0,055 67 1,51 7 0,16 5 83939 6 Продовження табл. 1 Імунологічні показники CD4+(T індук.- хелпери) CD8+ (Т цитот. супресори) CD 16+(Ж- клітини) CD HLA-DR+ (активов, лімф.) CD11b(мол. адгезії) СО95(рецептор, що опосередковує апоптоз) CD38 (активаційний антиген) CD4/CD8 Одиниці виміру Нормальні показники % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л На даний час хвора спостерігається без проявів рецидиву захворювання впродовж 6-ти років: (за результатами УЗД та пухлинасоційованих маркерів). II. Хвора В., 1958 року народження (історія хвороби №5168) поступила в відділення онкогінекології 21.07.2003 року з діагнозом рак яєчників ст. III, кл. гр. II. 22.07.2003 року хворій виконана операція: пангістеректомія з пухлинами яєчників, оментектомія. Патгістологічне заключения 16226-33/03 від 29.07.2003 p.: Аденокарцинома яєчників з ділянками папілярної будови, залозисто-солідної та світлоклітинної будови, карциноматоз сальника. Після операції хвора одержала 6 курсів хіміотерапії за схемою: цисплатин 100 мг/м 2 + циклофосфан 800 мг/м 2 внутрішньовенно кожні 3 тижні. Перше введення ПАВ проводилося на 21 добу після закінчення хіміотерпапії. Повний курс вакцинації складається з 3-х ін'єкцій підшкірно в зони 45,7±2,7 0,55±0,16 21,3±2,1 0,25±0,1 22,9±3,4 0,35±0,07 23,8±2,6 0,36±0,05 22,5±2,1 0,31±0,03 52,7±7,9 0,77±0,16 40,3±6,9 0,58±0,16 1,3-2,6 Показники до вакцинації 37 0,41 33 0,36 11 0,12 40 0,44 54 0,60 42 0,46 1,1 Показники після вакцинації 25 0,56 31 0,70 17 0,38 38 0,86 68 1,53 14 0,32 0,81 вздовж хребта, в дозі 35 мг за вмістом білка на одну ін'єкцію з інтервалами 7 діб і ревакцинацією через 1 і 6 місяців. При використанні ПАВ не відмічено алергічних реакцій і ускладнень, які б істотно впливали на загальний стан хворої. Відмічена пірогенна реакції транзиторного характеру, підвищення температури тіла до 37,5-37,8°С впродовж 4-6 годин. Ці реакції не вимагали застосування жарознижуючих засобів і не зумовлювали скарг хворої. На місці ін'єкції відмічена гіперемія шкіри на ділянці 1-2 см 2 через 15-30 хвилин після ін'єкції, яка зникла самостійно через добу. Хвора спостерігається 3 роки без проявів рецидиву захворювання(за результатами УЗД та пухлинасоційованих маркерів). Імунологічні показники хворої після проведеної вакцинації покращились, особливо чинники протипухлинного імунітету, що і представлено в табл. 2 Таблиця 2 Показники імунограми до і після вакцинації пухлинною аутовакциною хворої В. Імунологічні показники Лейкоцити Еозинофіли Базофіли Палочкоядерні Сегментоядерні Моноцити Лімфоцити Одиниці виміру Нормальні показники % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л 4-9 0,5-5 0,02-0,3 0-1 0-0,07 1-6 0,04-0,3 47-72 2,0-5,5 3-11 0,09-0,6 19-37 1,2-3,0 Показники до вакцинації 3,2 5,5 0,176 1 0,03 0,5 0,016 50 1,600 7 0,224 34,5 1,104 Показники після вакцинації ± 3,7± 3± 0,111± 0 11± 0,407± 41± 1,1517± 6± 0,222± 39± 1,443± 7 83939 8 Продовження табл. 2 Імунологічні показники Одиниці виміру Нормальні показники ВГЛ % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л % 109/л CD3+(T лімф.тот.) СО20+(В-лімф.) CD4+(T індук. - хелпери) CD8+ (Т цитот.- супресори) CD 16+ (NK - клітини) CD HLA-DR+ імф.) (активов. CD11b(мол. адгезії) СО95(рецептор, що опосередковує апоптоз) CD38 (активаційний антиген) 3-8 0,2-0,5 75,3±3,8 0,90±0,26 8,0±1,7 0,10±0,03 45,7±2,7 0,55±0,16 21,3±2,1 0,25±0,1 22,9±3,4 0,35±0,07 23,8±2,6 0,36±0,05 22,5±2,1 0,31±0,03 52,7±7,9 0,77±0,16 40,3±6,9 0,58±0Д6 1,3-2,6 CD4/CD8 Клінічні дослідження способу комплексного лікування хворих на рак яєчника з включенням ПАВ проводили у відділенні онкогінекології Інституту онкології АМН України. Вивчення ефективності комплексного лікування хворих на рак при III-IV стадії (Т3а-cN0-1 M0-1) захворювання після циторедуктивної операції та ад'ювантної хіміотерапії проаналізовано у 85 пацієнток (у 45 хворих в схему комплексного лікування включена вакцинація ау Показники до вакцинації 3-8 0,2-0,5 72± ± 10± ± 47± ± 23± ± 18± ± 19± ± 35± ± 42± 2,1 Показники після вакцинації 0 76± 1,09± 4± 0,06± 46± 0,66± 34± 0,49± 20± 0,29± 27± 0,39± 77± 1,11± 44± 0,63± 1,3 тологічною протипухлинною вакциною(основна група), 40 хворим в комплексну схему лікування імунотерапія не включалась (група контролю) з 2002 по 2005 pp. Вік хворих основної групи був від 29 до 73 років (середній вік 52,8±1,8), в контрольній від 32 до 71 років (середній вік 53,3±1,9). Розподіл хворих залежно від гістологічної будови пухлин представлено в табл. 3. Таблиця 3 Розподіл хворих залежно від гістологічної будови п ухлин Гістотип пухлин Серозна Муцинозна Ясноклітинна Недиференційо вана Змішана Ендометриоїдна Всього Основна група Кількість хворих % 33 73,3 4 8,8 3 6,6 Контрольна група Кількість хворих % 27 67,5 5 12,5 3 7,5 2 46,8 3 7,5 2 1 4,4 2,2 2 5,0 45 Розподіл хворих залежно від гістологічної структури пухлин був таким: серозні карциноми 73,3%, муцинозні карциноми - 8,8%, ясноклітинні карциноми - 6,6%, недиференційовані - 4,4%, змішані - 4,4%, ендометриоїдні -2,2% в основній групі; 40 серозні карциноми - 67,5%, муцинозні карциноми 12,5%, ясноклітинні карциноми - 7,5%, недиференційовані - 7,5,%, змішані - 5,0% в контрольній групі. Розподіл хворих залежно від ступені циторедукції представлено в табл. 4. 9 83939 10 Таблиця 4 Розподіл хворих залежно від ступені циторедукції Гістотип пухлин Оптимальна циторедукція (залишкова пухлина відсутня) Субоптимальна циторедукція (залишкова пухлина 1-2 см в найбільшому вимірі) Неоптимальна циторедукція (залишкова пухлина >2 см в найбільшому вимірі) Всього Основна група Кількість хворих % Контрольна Кількість хворих група % 12 26,6 10 25,0 21 46,8 22 30,0 12 26,6 8 20,0 45 Після операції хворим проведено по 6 курсів поліхіміотерапії, цисплатин 100 мг/м 2, циклофосфан 800 мг/м 2 внутрішньовенно. Зазначені групи були однорідними за віком, стадіями захворювання, наявністю супроводжуючої патології, видами оперативних втр учань, всі п ухлини були епітеліальними. Отже хворі в досліджуваних групах були з найбільшим поширенням злоякісного процесу, 40 тобто з найвищим ризиком розвитку рецидивів, а отже з найгіршим прогнозом для виживаності. Виживаність лікованих пацієнтів визначали актуріальним методом, порівняльний аналіз виживання проводили за допомогою Логранк-критерію (табл. 5). Класифікацію пухлин проводили за системою TNM 6-го видання. Основними критеріями ефективності лікування були якість і тривалість життя лікованих пацієнтів. Таблиця 5 Показники виживаності хворих Показники виживаності Основна група Контрольна група 12 88,8±3,7 80,1±3,4 24 47,8±4,5 20,5±4,7 36 26,7±5,6 13,2±5,4 Встановлено, що проведення імунотерапії протипухлинною аутовакциною після стандартного комплексного лікування задовільно переноситься хворими, не викликає ускладнень, сприяє зниженню рівня рецидивів та метастазів. Відмічена нормалізація імунологічних показників у пацієнтів, що лікувались запропонованим способом. Вивчені результати ефективності лікування хворих на рак яєчника при використанні протипухлинної аутовакцини в комплексному лікуванні, показники 3-річної виживаності при використанні ПАВ в 2 рази вищі ніж в контрольній групі -26,7% та 13,2 відповідно, разом зі збільшенням показників виживаності, пацієнток з використанням ПАВ покращується і якість життя в цих гр упах до 37% і 65% відповідно. Застосування протипухлинної аутовакцини (ПАВ) викликає у хворих розвиток довготривалої імунної реакції, що пригнічує або стримує появу рецидиву і метастазів пухлинного процесу. Джерела інформації 1. Винокуров В.Л. Рак яичников: закономерности метастазирования и выбор адекватного лече ния больных //СПб: ООО«Издательство ФОЛИАНТ», 2004. - 336 с. 2. Опухоли яичников (клиника, диагностика, лечение /Под ред. И.В. Поддубной. - М: ООО «Клевер Принт», 2004. - 84 с. 3. Патент № 57869, України. 7 МІЖ А 61 К 35/12. Спосіб одержання протипухлинної аутовакцини /Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України. Потебня Г.П., Лісовенко Г.С., Черемшенко Н.Л., Танасієнко О.А., Че хун В.Ф. (U A). - 3. № 2001064158. Заявл. 15.06.01. Опубл. 15.07.03. 4. Протипухлинна активність вакцин, одержаних за допомогою фільтрату к ультуральної рідини B.mesentericus АБ- 56 або антибіотика /Т.П. Потебня, Н.Л. Загадарчук, З.Д. Савкова та ін. //Клінічна хірургія. - 1998. - № 1.-С 37-38. 5. Стенина М.Б. Химиотерапия первой линии при раке яичников: стандарты и нерешенные вопросы //Практическая онкология. - 2000. - № 4. - С. 25-31 (прототип). 11 Комп’ютерна в ерстка Д. Шев ерун 83939 Підписне 12 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601