Натрій 3-(4-метилфеніл)-8-гідроксиметилксантинід-7, який виявляє діуретичну дію

Реферат: 3-(4-метилфеніл)-8-гідроксиметилксантинід-7, який виявляє діуретичну дію. UA 84022 U (12) UA 84022 U UA 84022 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана в медичній та фармацевтичній практиці. У клінічній практиці внутрішніх захворювань вагоме місце займають діуретичні лікарські засоби. Вони знаходять широке використання у лікуванні хворих з артеріальною гіпертензією як при плановій терапії (складаючи один з класів антигіпертензивних препаратів першої ланки), так і при невідкладних станах (гіпертензивних кризах). Діуретики використовують як базисний клас ліків при лікуванні хворих з хронічною серцевою недостатністю, а також при різноманітних варіантах її декомпенсації (у тому числі при кардинальній астмі, набряку легень). Активне застосування діуретиків знаходять у хворих з асцитом, при цирозі печінки, при нефротичному синдромі, у хворих із гострою та хронічною нирковою недостатністю. ["Новости медицины и фармации" Кардиология (241) 2008 (тематический номер) Диуретики в лечении заболеваний внутренних органов // А.И. Дядык, А.Э. Багарий, М.В. Хоменко, Н.Ф. Яровая, Кафедра внутренних болезней и общей практики - семейной медицины Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького]. Крім цього, діуретики попереджають розвиток інсультів та добре переносяться особами похилого та старечого віку. Сечогінні засоби можуть бути представлені наступними групами: 1) Діуретики, що прямо впливають на функцію епітелію ниркових канальців (Дихлортіазид, Циклометазид, Фуросемід, Оксодолін, Еуфілін). 2) Антагоністи альдостерону (Спіронолактон). 3) Осмотично активні діуретики (Маніт, Сечовина) [Харкевич Д.А. Фармакология. - Изд. 9-е, перераб., доп. и испр. -М: "Издательская группа ГЕОТАР - МЕДИА", 2005. - С. 406]. Проте, при їх застуванні можуть виникнути певні порушення водного та електролітного балансу, обміну фосфатів, ліпідів, вуглеводів, сечової кислоти, порушення кислотно-лужного стану, ендокринні порушення, порушення видільної функції нирок. Отже, створення нових високоефективних діуретичних засобів, які виявляють незначну побічну дію при клінічному застосуванні є актуальним для сучасної медицини та фармакології. Для порівняння було взято схожу за структурою сполуку - N,N-діетиламоній 3-метил-8гідроксиметилксантинід-7 [Синтез аммониевых солей в ряду некоторых метилированых ксантинов / Д.В. Свентух, Б.А. Прийменко, И.Б. Самура [и др.] // Запорожский медицинский журнал - 2005. - № 5 (32). - С. 162-164)], наступної формули: O N HN O N +H N 2 OH N CH3 35 40 . Сполука, що заявляється, відрізняється від найближчого аналога замісником в положенні 3 ксантинової молекули, та природою солеутворюючої основи. На відміну від найближчого аналога, сполука, що заявляється, виявляє високу діуретичну активність. Аналогічні дії найближчого аналога не вивчались. У порівнянні фуросемідом (еталон порівняння за біологічною активністю) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу діуретичну дію. В основу корисної моделі поставлена задача щодо створення нових ефективних, малотоксичних сполук діуретичної дії, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом натрій 3-(4-метилфеніл)-8гідроксиметилксантиніду-7: 1 UA 84022 U + N O O OH N HN N N . Одержують сполуку, що заявляється, стадійним синтезом, який складається з наступних етапів (схема 1) O NH2 H3C NH O O O N OC2 H5 NaNO2 N O Na; CH3OH NO HN HN NH2 NH2 N O CH3COOH 1 CH3 CH3 2 3 O O NH2 HN Na2S2O4 O HO NH2 N O H N HN OH O CH3 5 O H2SO4 O H N HN O O NH2 N CH3 4 NaOH CH2OH CH2OH N NaOH N N HN O CH2OH N CH3 5 10 + Na CH3 6 N 7 Приклад 1. Етап 1. Синтез 1-(4-метилфеніл)-6-аміно-2,4(1H, 3H)-піримідиндіону (2). В 515 мл безводного метанолу розчиняють 40,0 г (1,74 моль) натрію, додають 85,6 г (0,57 моль) сполуки 1 та 71,5 мл (0,67 моль) етилового естеру ціаноацетатної кислоти та кип'ятять протягом 6 год. 2 UA 84022 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Відганяють 2/3 об'єму метанолу, залишок виливають в 500 мл гарячої води та додають оцтову кислоту до рН=5. Осад, що утворився відфільтровують, промивають водою та сушать. Вихід: 80 %. Т.пл. >300 °C. С11Н11N3О2. Знайдено, %: С: 60,52; N: 19,64; Н: 5,40. Розраховано, %: С: 60,82; N: 19,34; Н: 5,10. 1 ПМР спектр (δ-шкала, м.ч., розчинник ДМСО-d6): 10,42 (1Н, с, N Н), 7,29-7,07 (4Н, м, С6Н5), 6,02 (2Н, с, NH2), 4,54 (1Н, с, СН), 2,38 (3Н, с, СН3) Етап 2. Синтез 1-(4-метилфеніл)-5-нітрозо-6-аміно-2,4(1H, 3H)-піримідиндіону (3). До суспензії 0,46 моль піримідиндіону 2 в 2500 мл води при інтенсивному перемішуванні додають 32 г (0,46 моль) натрій нітриту та, повільно, 90 мл льодяної оцтової кислоти. Суміш перемішують при температурі 70-75 °C до переходу білого кольору суспензії в фіолетовий. Осад відфільтровують, промивають водою та сушать при t=70-75 °C. Вихід 88 %. Т.пл. 211-212 °C. C11H10N4O3. Знайдено, %: С: 53,36; N: 23,05; Н: 4,39. Розраховано, %: С: 53,66; N: 22,75; Н: 4,09. ПМР спектр (δ-шкала, м.ч., розчинник ДМСО-d6): 10,70 (1Н, с, N'H), 7,42-7,15 (4Н, м, С6Н5), 4,70 (2Н, с, NH2), 2,38 (3Н, с, СН3) Етап 3. Синтез 1-(4-метилфеніл)-5,6-діаміно-2,4(1Н, 3Н)-піримідиндіону (4). До суспензії 0,40 моль сполуки 3 в 1000 мл води нагрітої до 80 °C при інтенсивному перемішуванні порціями додають натрій дитіоніт до переходу фіолетового кольору суспензії в блакитно-білий. Осад відфільтровують, промивають водою та сушать при t=70-75 °C. Вихід 90 %. Т.пл. >300 °C. C11H12N4O2. Знайдено, %: С: 56,59; N: 24,42; Н: 4,91. Розраховано, %: С: 56,89; N: 24,12; Н: 5,21. 1 ПМР спектр (δ-шкала, м.ч., розчинник ДMCO-d6): 10,45 (1Н, с, N Н), 7,36-7,16 (4Н, м, С6Н5), 5,37 (4Н, с, NH2), 2,38 (3Н, с, СН3), Етап 4. Синтез 3-(4-метилфеніл)-8-гідроксиметилксантину (6). Сплавляють 0,39 моль сполуки 4 та 0,58 моль гідроксіетанової кислоти при t=120 °C протягом 1 год. Сплав 5, що утворився подрібнюють, додають 430 мл дистильованої води та нейтралізують твердим NaOH до рН=6,5-7,0. Після цього додають 430 мл 2 н розчину NaOH та кип'ятять 2,5 год. Розчин фільтрують в гарячому вигляді та додають 50 % розчин H2SO4 до рН 4,0-4,5. Охолоджують. Осад, що утворився відфільтровують та сушать при t=70-75 °C. Вихід 74 %. Т.пл. > 300 °C. С13Н12N4О3. Знайдено, %: С: 57,05; N: 20,38; Н: 4,34. Розраховано, %: С: 57,35; N: 20,58; Н: 4,44. 7 ПМР спектр (δ-шкала, м.ч., розчинник ДМСО-d6): 13,48 (1Н, с, N H), 11,19 (1Н, с, N'H), 7,348 7,12 (5Н, м, С6Н4), 5,52 (1Н, с, ОН), 4,38 (2Н, с, C -СН2), 2,36 (3Н, с, СН3-аром). Етап 5. Синтез натрій 3-(4-метилфеніл)-8-гідроксиметилксантиніду-7 (7). До розчину 0,015 моль натрій гідроксиду в 10 мл води додають 0,015 моль сполуки 6 та нагрівають суміш до повного розчинення. Фільтрують розчин в гарячому вигляді, фільтрат охолоджують, висаджують ацетоном. Осад солі відфільтровують, промивають ацетоном та сушать при t=80-85 °C. Вихід 98 %. Т.пл. >300 °C. C3H11N4Na03. Знайдено, %: С: 53,36; N: 19,34; Н: 3,47. Розраховано, %: С: 53,06; N: 19,04; Н: 3,77. Приклад 2. Вивчення діуретичної дії отриманої сполуки проводили на білих щурах за методом Берхіна Є.Б. До початку експерименту щурів утримували 2 години без їжі та води. Після чого тваринам за допомогою зонда внутрішньошлунково вводили досліджувану речовину, а через 30 хвилин вводили воду з розрахунку 3 мл. на 100 грам маси. Сечу збирали протягом 4 годин. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн.-1977. - Т.П. - № 5. - С. 3-11.). Як еталон порівняння використовували фуросемід в дозі 20 мг/кг. (Вивчення діуретичної активності естері в ксантиніл-7-ацетатних І ксантиніл-8-тіоацетаних кислот/ Д.М. Юрченко, К.В. Александрова, І.М. Білай [та ін.] // Актуальні питання фармацевтичної і медичної науки та практики - 2012. - № 3 (10). - С. 29-31). Сполуку, що заявляється, вводили в дозі 100 мг/кг. Дані діуретичної активності сполуки, що заявляється, а також еталонів порівняння наведені в таблиці 1. 3 UA 84022 U Таблиця 1 Діуретична дія сполуки, що заявляється та еталонів порівняння № з/п Доза, мг/кг Сполука, заявляється Контроль Фуросемід 1 2 3 5 Сполука що Діуретична активність, % 2 год. 4 год. У % до У % до (M±m), мл (M±m), мл контролю контролю 100 3,38±0,141 170,40 4,14±0,195 155,55 20 1,25±0,108 2,96±0,159 136,80 1,62±0,108 3,66±0,172 125,92 Як видно з наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, активніше за фуросемід за показником діуретичної дії в дозі 100 мг/кг на 33,60 % та (через 2 год.) та на 29,63 % (через 4 год.). Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана як діуретичний засіб в медичній практиці. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 3-(4-метилфеніл)-8-гідроксиметилксантинід-7: O N HN O + N N OH N , який виявляє діуретичну дію. Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4