Композиція з низькою дозою ентекавіру

1. Застосування ентекавіру для одержання фармацевтичної композиції у формі таблетки або капсули для перорального введення один раз на добу з метою лікування інфікування вірусом гепатиту В у дорослого пацієнта-людини, яке відрізняється тим, що вказана композиція містить від 0,5мг 2 (19) 1 3 84534 4 або 1,0% ентекавіру, 90,0% маніту, 4,0% натрію кроскармелози, 2,50% метилцелюлози, і 2,50% стеаринової кислоти, де вказані відсотки наведені на базі мас./мас. Ентекавір, тобто [13-(1а,За,4р)]-2-аміно-1,9дигідро-9-[4-гідрокси-3-(гідроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6Н-пурин-6-он, тою лікування від вірусної інфекції гепатиту В дорослої хворої людини. Під терміном "доросла хвора людина" слід розуміти хвору людину віком приблизно 16 років і старше і вагою 50 кілограмів і більше. Фармацевтичні композиції, що містять ентекавір в нижніх граничних дозах згаданих вище інтервалів, є придатними для введення в організм хворих дітей або ж дорослих хворих вагою менше 50 кілограмів. Фармацевтичні композиції з низькими дозами ентекавіра, описані вище для режиму щоденного введення, також можна вводити в організм деяких хворих менш часто. Наприклад, хворих, котрих пролікували шляхом щоденного введення фармацевтичних композицій з низькими дозами ентекавіра і отак одержали можливість тримати ситуацію з їх вірусним зараженням гепатитом В під контролем, можуть поміщати до лікарні для надання медичної допомоги в режимі підтримки, який дозволяє захистити від подальшого розвитку інфекційного захворювання. Таке лікування в режимі підтримки може включати введення композиції з низькою дозою ентекавіра рідше, ніж один раз на добу щодня. Наприклад, достатньою може виявитися одноразова доза, що її вводять один раз на три або на чотири доби або один раз на тиждень. Фармацевтичні композиції з низькими дозами ентекавіра цього винаходу приготовляють для введення будь-якими придатними для цього способами. Наприклад, композиції для введення оральним шляхом, які є оптимальними, застосовують у формі таблеток, капсул, гранул або порошків або ж у вигляді еліксирів, розчинів або суспензій. Фармацевтичні композиції з низькими дозами ентекавіра також приготовляють для введення парентеральним, ректальним, трансдермальним або назальним шляхом за способами, добре відомими фа хівцям. Такі композиції містять прийнятні для використання у фармацевтиці наповнювачі, у тому числі розширюючі агенти, змащувальні речовини, дезинтегруючі агенти, зв'язуючі агенти і т. п., що їх зазвичай застосовують у таких композиціях. Композиції з тривалим вивільненням в організм також включені в обсяг цього винаходу. Несподівано було виявлено, що одноразове щоденне введення фармацевтичних композицій з низькими дозами ентекавіра цього винаходу є ефективним при лікуванні від вірусної інфекції гепатиту В без небажаних побічних ефектів, які можуть виникати внаслідок уведення режиму із застосуванням високих доз, описаного в [патенті США 5,206,244]. Цей винахід також стосується лікування від вірусної інфекції гепатиту В описаними вище композиціями з низькими дозами ентекавіра у комбінації являє собою нині випробовуваний у клінічних умовах противірусний засіб, призначений для лікування від такої вірусної інфекції, як гепатит В. Ентекавір і його застосування при лікуванні від гепатиту В описано Zahler et al. у [патенті США 5,206,244]. У цьому патенті розкрито, що ймовірний інтервал ефективних противірусних доз для введення оральним або парентеральним шляхом становитиме від 1,0 до 50мг/кг ваги тіла і що задану дозу можна вводити в організм кілька разів на день через відповідні інтервали часу. Удосконалені способи синтезування ентекавіра описано Bisacchi et al. у заявці [WO 98/09964]. Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять низьку дозу ентекавіра, а також використання цих композицій для безпечного та ефективного лікування від вірусної інфекції гепатиту В. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для введення оральним шляхом, котрі містять низькі дози активної з погляду на її фармацевтичні властивості речовини. Такий ефект досягають шляхом хімічного «зчіплювання» частинок активної з погляду на фармацевтичні властивості речовини з поверхнею субстрату носія. Процес осадження активної речовини на субстраті носія регулюють, що дозволяє звести до мінімуму ефект агломерації частинок активної речовини/субстрату носія. Цей винахід стосується фармацевтичних композицій з низькою дозою від близько 0,001мг до близько 25мг активного противірусного засобу ентекавіра, призначених для одноразового введення щодня з метою лікування від вірусної інфекції гепатиту В дорослої хворої людини. В оптимальному варіанті фармацевтичні композиції містять від близько 0,01мг до близько 10мг ентекавіра, а в найкращому варіанті фармацевтичні композиції містять від близько 0,01 до близько 5мг ентекавіра. Такі оптимальні та найкращі фармацевтичні композиції також вводять один раз на добу з ме 5 84534 з одним або кількома іншими активними з погляду на фармацевтичні властивості агентами. До придатних для цієї мети активних з погляду на фармацевтичні властивості агентів належать один або декілька противірусних засобів, наприклад, диданозин, ламівудин, абакавір, адефовір, адефовір дипівоксил, фамцикловір, (2R,4R)-4-(2,6-діаміно9Н-пурин-9-іл)-2-гідроксиметил-1,3-діоксолан (DAPD), білки для імуномодулювання при гепатиті В (EHT 899 від фірми Enzo Biochem), емтрицитабін, 1-(2-деокси-2-фтор-b-О-арабінофуранозил)тимін(FMAU), GLQ-223 (сполука А, альфатрихозантин), епавудин (L-dT), епцитабін (L-dC), рибавірин, тенофовір (PMPA), 2',3'-дидеокси-2',3'дидегідро-бета-L(-)-5-фторцитидин[L(-)Fd4С], а також інші фтор-L- та D-нуклеозиди. До придатних для цієї мети активних з погляду на їх фармацевтичні властивості агентів також належать один або декілька імуномодуляторів, наприклад, альфаінтерферон, бета-інтерферон, стандартний інтерферон, тимозин-альфа, а також вакцини проти гепатиту В, такі як HBV/MF59, Hepagene та Theradigm-HBV. Якщо для введення оральним шляхом є придатним інший активний з погляду на фармацевтичні властивості агент або агенти, їх об'єднують з ентекавіром у низькій дозі в єдину таблетку або капсулу. Якщо інший активний з погляду на фармацевтичні властивості агент або інші агенти не є сумісними з ентекавіром для спільного введення в єдиній лікарській формі, наприклад, якщо відрізняється режим або частота введення, тоді інший активний з погляду на фармацевтичні властивості агент або агенти слід вводити окремо. Кількість іншого введеного агента або агентів відповідає стандартній застосовуваній у монотерапії їх кількості або ж зменшеній кількості, що її визначає діючий лікар. Окремі дозовані лікарські форми вводять одночасно або послідовно згідно з призначеним графіком. Цей винахід також включає лікування коінфікованих хворих із застосуванням описаних ви ще композицій з низькою дозою ентекавіра. Коінфікований хворий - це людина, заражена іншими вірусними або невірусними захворюваннями у додаток до гепатиту В. Зокрема таке лікування можуть застосовувати для хворих на гепатит В. коінфікованих гепатитом C або ВІЛ. Таких коінфікованих хворих в оптимальному варіанті лікують описаними вище композиціями з низькими дозами ентекавіра у комбінації з одним або кількома описаними вище іншими активними з погляду на фармацевтичні властивості агентами. Наприклад, хворого, коінфікованого гепатитом В та гепатитом C, лікують композицією з низькою дозою ентекавіра у додаток до лікування в режимі введення рибавірину та інтерферону. Інший аспект цього винаходу полягає у приготуванні фармацевтичних композицій, зокрема таблеток та капсул, що містять ентекавір у кількості не більше від близько 10мг. Такі композиції не можна приготувати зі збереженням задовільної однорідності шляхом лише простого змішування активної речовини та наповнювачів. Стандартні способи гранулювання також не є придатними для 6 продуктів, активних у таких низьких дозах. Композиції у вигляді таблеток та капсул, що містять від близько 0,001мг до близько 10мг ентекавіра, приготовляють згідно з наведеними нижче процедурами, котрі забезпечують високу ефективність та задовільну однорідність продукту. Композиції приготовляють спочатку шляхом забезпечення належного осадження ентекавіра на поверхню частинок субстрату носія. Цю операцію виконують шляхом створення розчину ентекавіра у розчиннику разом з адгезивом при температурах в інтервалі від близько 25°C до близько 80°C і нанесення розчину у вигляді аерозолю або потоку на поверхню частинок субстрату носія, які в цей час рухаються. Умови виконання цієї операції регулюються, що дозволяє звести до мінімуму агломерацію частинок. Після цього розчинник видаляють з поверхні носія, залишаючи частинки ентекавіра зчепленими з поверхнею субстрату носія. Це дозволяє запобігти відокремленню ентекавіра від субстрату і звести до мінімуму втрати ентекавіра під час виконання наступних операцій. Після висушування покриті ентекавіром частинки субстрату носія змішують з будь-якими іншими компонентами, включеними до складу композиції, наприклад, з дезинтегруючим агентом та/або змащувальним агентом. Одержаний в результаті цього порошок після цього пресують з утворенням таблеток або наповнюють ним капсули. Під час виконання операції розпилення частинки субстрату носія підтримують у рухливому стані шляхом механічного або ж зумовленого дією повітряного потоку збовтування. У разі застосування механічного збовтування субстрат носія поміщають до механічного міксера (з високим ступенем зрушуючого- зусилля) і збовтують. Розчин з ентекавіром та адгезивом, температуру яких підтримують в інтервалі від близько 25°С до близько 80°C, напиляють на частинки субстрату носія з регульованими швидкістю та тиском розпилення (від 0 до 2бар) Для максимального збільшення кількості осаджуваного на носії ентекавіра положення розпилювального пристрою регулюють у такий спосіб, який забезпечує охоплення формою розпилу лише носія. Швидкість осадження і форма розпилу регулюються, що дозволяє звести до мінімуму агломерацію частинок Після осадження ентекавірвмісного розчину вологі частинки ентекавіра/субстрату носія переносяться до сушарки, причому це може бути як лоткова сушарка, так і сушарка з псевдозрідженим шаром. Розчинник видаляють при підвищеній температурі. Якщо розчинником є звичайна вода або вода з регульованим рН, придатною є температура в інтервалі від близько 50° до близько 80°C. У разі застосування збовтування за допомогою повітряного потоку субстрат носія поміщають до резервуара з дрібним ситом на дні. Вхідний повітряний потік регулюють у такий спосіб, що рух частинок субстрату набуває стабільного та текучого характеру. Температуру матеріалу носія врівноважують до інтервалу від близько 25°С до близько 80°C. Розчин з ентекавіром та адгезивом, температур у якого підтримують в інтервалі від близько 25°С до близько 80°C, напиляють на частинки суб 7 84534 страту носія з регульованими швидкістю та тиском розпилення, як описано вище. Знову ж положення розпилювального пристрою регулюють у такий спосіб., який забезпечує охоплення формою розпилу лише носія, а швидкість осадження контролюють, що дозволяє звести до мінімуму агломерацію частинок. Після осадження ентекавіра температуру підвищують для видалення розчинника. Якщо розчинником є звичайна вода або вода з регульованим рН, придатною є температура в інтервалі від близько 50°С до близько 80°C У разі застосування процедури збовтування за допомогою повітряного потоку як осадження ентекавіра на субстрат носія, так і видалення розчинника виконують в єдиній секції, у той час як процедура механічного збовтування потребує застосування двох секцій. Додаткова перевага описаних вище процедур полягає у зменшенні ступеня впливу ентекавіра на виробничий персонал в атмосфері виробничих приміщень. Хоча наведені вище процедури описані для приготування фармацевтичних композицій, що містять від близько 0,005мг до близько 10мг ентекавіра, їх також можна застосовувати для приготування фармацевтичних композицій, котрі містять низькі дози будь-яких розчинних активних з погляду на фармацевтичні властивості речовин. Оптимальними розчинниками для описаних вище процедур є звичайна вода та вода з регульованим рН Коефіцієнт розчинення (ступінь розчинності) ентекавіра у воді збільшують шляхом зменшення рН води через додавання кислоти, наприклад, соляної кислоти, або ж шляхом збільшення рН води через додавання основи наприклад гідроксиду амонію. Адгезив в оптимальному варіанті являє собою полімерний матеріал з високим ступенем клейкості До придатних матеріалів належать повідон, метилцелюлоза гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, пдроксіетилцелюлоза, желатин, гуарова смола та ксантанова смола, а також їх суміші з повідоном, яким віддають перевагу В оптимальному варіанті в кінцевій композиції кількість адгезиву становить від близько 0,01% до близько 10% за масою від сумарної кількості композиції. Субстрат носія являє собою прийнятну для використання у Фармацевтиці речовину, яку без ускладнень можна покривати оболонкою шляхом розпилення і яка при цьому не викликає агломерацію частинок До придатних матеріалів належать лактоза, мікрокристалічна целюлоза, фосфат кальцію декстрин, декстроза, декстрати, маніт, Компонент Ентекавір Моногідрат лактози, NF Мікрокристалічна целюлоза, NF Кросповідон, NF Повідон, USP 8 сорбіт та цукроза, а також їх суміші з лактозою та мікрокристалічною целюлозою, причому їх сумішам віддають перевагу В оптимальному варіанті кількість субстрату носія в кінцевій композиції становить від близько 80% до близько 95% за масою від сумарної кількості композиції. В оптимальному варіанті кількість дезинтегруючого агента в кінцевій композиції становить від близько 1% до близько 7% за масою від сумарної кількості композиції До придатних дезинтегруючих агентів належать кросповідон, кроскармелоза натрієвий крохмалевий гліколят, попередньо клейстеризований крохмаль та кукурудзяний крохмаль а також їх суміші з кросповідоном яким віддають перевагу. В оптимальному варіанті кількість змащувального агента в кінцевій композиції становить від близько 0,1% до близько 5% за масою від сумарної кількості композиції До придатних змащувальних речовин належать стеарат магнію стеаринова кислота стеарилфумарат натрію та лаурилсульфат натрію, причому перевагу віддають стеарату магнію. Кінцеву таблетку або капсулу покривають плівкою для полегшення процедури введення. Придатними матеріалами для використання у плівковій оболонці є полімерні глазирувальні засоби, пігменти, пластифікатори, солібілізуючі агенти тощо. До придатних глазирувальних засобів належать гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози тощо. Як пластифікатор до складу плівкової оболонки вводять поліетиленгліколь. До складу плівкової оболонки можуть також вводити додаткові пластифікатори, такі як діетилцитрат та тріетилцитрат. До придатних солібілізуючих а гентів належать естери жирної кислоти і поліоксіетиленсорбіту, зокрема естер поліоксіетиленової жирної кислоти (полісорбат80). До придатних пігментів належать діоксид титану та різноманітні оксиди заліза. Компоненти композицій оболонок диспергують у придатному для цього розчиннику, в оптимальному варіанті - у воді. Композицію оболонки наносять на таблетки або капсули із застосуванням стандартних те хнологій змащування форм або нанесення покриття способом розпилення. У наведених нижче прикладах описано композиції з низькою дозою ентекавіра в обсязі цього винаходу. Приклад 1 Застосовуючи описані вище процедури, приготовляли таблетку з концентрацією 0,5 міліграмів ентекавіра. Кількість у % за масою 0,5 60,00 32,50 4,00 2,50 Кількість на 1 таблетку 0,50мг 60,00мг 32,50мг 4,00мг 2,50мг 9 Стеарат магнію, NF Очищена вода, USP* Разом 84534 0,50 в пропорції 100,00 10 0,50мг --100,00мг *видалено висушуванням Приклад 2 Застосовуючи описані вище процедури, пригоКомпонент Ентекавір Моногідрат лактози, NF Мікрокристалічна целюлоза, NF Кросповідон, NF Повідон, USP Стеарат магнію, NF Очищена вода, USP* Разом товляли таблетку з концентрацією 0,1 міліграмів ентекавіра. Кількість у % за масою 0,1 60,00 35,39 4,0 0,01 0,5 в пропорції 100,00 Кількість на 1 капсулу 0,1мг 60,00 35,39мг 4,00мг 0,01мг 0,5мг --100,00мг *видалено висушуванням Приклад 3 Застосовуючи описані вище процедури, пригоКомпонент Ентекавір Мікрокристалічна целюлоза, NF Кросповідон, NF Повідон, USP Стеарат магнію, NF Очищена вода, USP* Разом товляли таблетку з концентрацією 0,01 міліграмів ентекавіра. Кількість у % за масою 0,01 93,24 4,00 2,50 0,25 в пропорції 100,00 Кількість на 1 таблетку 0,01мг 93,24мг 4,00мг 2,50мг 0,25мг 100,00мг * видалено висушуванням Приклад 4 Застосовуючи описані вище процедури, пригоКомпонент Ентекавір Мікрокристалічна целюлоза, NF Кросповідон, NF Повідон, USP Стеарат магнію, NF Соляна кислота Очищена вода, USP* Разом Оболонка капсули товляли капсулу з концентрацією 10 міліграмів ентекавіра. Кількість у % за масою 10,00 82,03 4,00 2,50 0,25 1,22 в пропорції 100,00 ------ Кількість на 1 капсулу 10,00мг 82,03мг 4,00мг 2,50мг 0,25мг 1,22мг --100,00мг *видалено висушуванням Приклад 5 Застосовуючи описані вище процедури, пригоКомпонент Ентекавір Двокальцієвий фосфат, NF Кросповідон, NF Гідроксипропілцелюлоза, NF Стеарат магнію, NF товляли капсулу з концентрацією 0,05 міліграмів ентекавіра. Кількість у % за масою 0,05 93,20 4,00 2,50 0,25 Кількість на 1 капсулу 0,05мг 93,20мг 4,00мг 2,50мг 0,25мг 11 Очищена вода, USP* Разом Оболонка капсули 84534 в пропорції 100,00 --- 12 --100,00мг *видалено висушуванням Приклад 6 Застосовуючи описані вище процедури, пригоКомпонент Ентекавір Маніт, NF Натрійкроскармелоза, NF Метилцелюлоза, NF Стеаринова кислота, NF Очищена вода, USP* Разом товляли таблетку з концентрацією 1 міліграм ентекавіра. Кількість у % за масою 1,00 90,00 4,00 2,50 2,50 в пропорції 100,00 Кількість на 1 таблетку 1,00мг 90,00мг 4,00мг 2,50мг 0,25мг --100,00мг *видалено висушуванням Приклад 7 100-міліграмову таблетку з прикладу 1, яка містить 0,5мг ентекавіра, 100-міліграмову таблетку з прикладу 2, яка містить 0,1мг ентекавіра, 100міліграмову таблетку з прикладу 3, яка містить 0,01мг ентекавіра, і 100 -міліграмову таблетку з Компонент Opadry® Пластифікатор2 Очищена вода, USP* прикладу 6, яка містить 1,0мг ентекавіра, покривають у вигляді плівки зазначеною нижче композицією, застосовуючи стандартні технології змащування форм або нанесення покриття способом розпилення. Кількість у % за масою від 1 до 10 від 0 до 10 в пропорції Кількість на 1 таблетку1 від1 до 10мг від 0 до 10мг — * видалено висушуванням Opadry® являє собою серійно виготовлюваний продукт і містить гідроксипропілметилцелюлозу, діоксид титану, поліетиленгліколь, естер поліоксіетиленової жирної кислоти (полісорбат 80), синтетичний оксид заліза жовтого кольору і синтетичний оксид заліза червоного кольору. 1 Розрахунки виконано з тим припущенням, що маса таблетки складає 100мг. 2 Придатними пластифікаторами є діетилцитрат та тріетилцитрат. Приклад 8 Безпечність і противірусну активність ентекавіра, що його вводили протягом 28 діб хворим людям із вірусною інфекцією хронічного гепатиту B1 вивчали у рандомізованому двічі сліпому випробуванні зі збільшенням доз і контролем за допомогою плацебо. Ентекавір виявил потужну противірусну активність у всіх протестованих дозах. Середні значення логарифмічного зменшення концентрації Комп’ютерна в ерстка М. Ломалова в крові вірусної ДНК для вірусу гепатиту В на 28-й день становили 2,21, 2,25, 2,81 та 2,42 відповідно для одноразових щоденних доз ентекавіра 0,05, 0,1, 0,5 та 1,0мг. Толерантність до ентекавіра виявилася доброю. Приклад 9 Безпечність і противірусну активність трьох доз ентекавіра (0,01мг, 0,1мг та 0,5мг), що його вводили щодня один раз на добу протягом 24 тижнів, вивчали на прикладі дорослих хворих на хронічний гепатит В у рандомізованому двічі сліпому випробуванні з контролем за допомогою ламівудину (100мг, QD). У всіх трьох дозах ентекавір виявив потужну противірусну активність. Дві більших дози ентекавіра викликали значно істотніше зменшення концентрації в крові вірусної ДНК для вірусу гепатиту В порівняно до ламівудину. Толерантність до ентекавіра у всіх дозах виявилася доброю. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601