Лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю та спосіб її одержання

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Є ще 12 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Гідрат А аріпіпразолу, який має:

порошковий рентгенодифракційний спектр, що має характерні піки при 2θ= 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5°, 24,8°;

характерні інфрачервоні смуги вбирання в ІЧ (KBr) спектрі при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 та 784 см-1;

ендотермічну криву, що практично збігається з кривою термогравіметрії / ДТА, швидкість нагрівання 5 °С/хв;

середній розмір часток 50 мкм або менше.

2. Гідрат А за п. 1, який відрізняється тим, що має середній розмір часток 36-14 мкм.

3. Спосіб одержання гідрату А аріпіпразолу, згідно з яким мелють звичайний гідрат до середнього розміру часток 50 мкм або менше.

4. Спосіб за п. 3, у якому зазначений помел ведуть у млині надтонкого помелу при швидкості обертання головної осі 5000-15000 об/хв, швидкості подачі матеріалу 10-30 об/хв та розмірі комірок сита 1-5 мм.

5. Гідрат А аріпіпразолу,одержаний способом за пп. 3 або 4, який відрізняється тим, що мелють звичайний гідрат до середнього розміру часток 50 мкм або менше.

6. Кристалічний безводний аріпіпразол В з низькою гігроскопічністю, в якому зазначена низька гігроскопічність означає вміст вологи 0,40 % або менше після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60 °С та відносній вологості 100 %.

7. Кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 6, який відрізняється тим, що зазначена низька гігроскопічність означає вміст вологи 0,10% або менше після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та відносній вологості 100%.

8. Кристалічний безводний аріпіпразол В, кристали якого зберігають практично безводну форму аріпіпразолу при відносній вологості (ВВ) 60 % і температурі 25 °С протягом періоду не менше 4 років.

9. Кристалічний безводний аріпіпразол В, який має такі фізико-хімічні властивості:

порошковий рентгенодифракційний спектр 2θ= 11,0°, 16,6°, 9,3°, 20,3°, 22,1°;

кристалічний безводний аріпіпразол В має характерні інфрачервоні смуги вбирання в ІЧ (KBr) спектрі при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 та 779 см-1;

кристалічний безводний аріпіпразол В показує ендотермічний пік біля 141,5 °С на кривій термогравіметрії/ДТА (швидкість нагрівання 5 °С/хв);

кристалічний безводний аріпіпразол В показує ендотермічний пік біля 140,7°С на кривій термогравіметрії/ДТА (швидкість нагрівання 5°С/хв).

10. Кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 9, який відрізняється тим, що має середній розмір часток 50 мкм або менше.

11. Кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 10, який має середній розмір часток 30 мкм або менше.

12. Кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 9, який відрізняється тим, що він має низьку гігроскопічність і вміст вологи 0,40 % або менше після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60 °С та відносній вологості 100 %.

13. Кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 12, в якому зазначена низька гігроскопічність означає вміст вологи 0,10 % або менше після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60 °С та відносній вологості 100 %.

14. Спосіб одержання кристалічного безводного аріпіпразолу В, згідно з яким нагрівають гідрат А аріпіпразолу.

15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 90-125 °С протягом 3-50 годин.

16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100 °С протягом біля 18 годин.

17. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100 °С протягом біля 24 годин.

18. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 120 °С протягом біля 3 годин.

19. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100 °С протягом біля 18 годин, після чого додатково нагрівають при 120 °С протягом біля 3 годин.

20. Кристалічний безводний аріпіпразол В за пп. 8-13, одержаний способом, згідно з яким гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100 °С протягом біля 18 годин, після чого додатково нагрівають при 120 °С протягом біля 3 годин.

21. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за пп. 8-13, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями.

22. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 21, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями з утворенням твердої оральної таблетки.

23. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 21, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями з утворенням швидкорозчинної оральної таблетки.

24. Спосіб одержання фармацевтичного твердого орального препарату з вмістом кристалічного безводного аріпіпразолу В за п. 12 та одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв, згідно з яким нагрівають гідрат А аріпіпразолу за п. 1 та додають один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

25. Спосіб одержання фармацевтичного твердого орального препарату з вмістом кристалічного безводного аріпіпразолу В за п. 24, згідно з яким нагрівають гідрат А аріпіпразолу за п. 1 при 90-125 °С протягом 3-50 годин та додають один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

26. Спосіб одержання фармацевтичного твердого орального препарату з вмістом кристалічного безводного аріпіпразолу В за п. 13 та одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв, згідно з яким нагрівають гідрат А аріпіпразолу за п. 1 та додають один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що нагрівають гідрат А аріпіпразолу за п. 1 при 90-125 °С протягом 3-50 годин.

28. Кристалічний безводний аріпіпразол В, кристали якого зберігають практично безводну форму аріпіпразолу при відносній вологості (ВВ) 60 % і температурі 25 °С протягом періоду щонайменше 1 року.

29. Кристалічний безводний аріпіпразол В, кристали якого зберігають практично безводну форму аріпіпразолу при відносній вологості (ВВ) 75 % і температурі 40 °С протягом періоду щонайменше 0,5 року.

30. Кристалічний безводний аріпіпразол В, який має усі фізико-хімічні властивості, зазначені у пп. 9 та 28.

31. Кристалічний безводний аріпіпразол В, який має усі фізико-хімічні властивості, зазначені у пп. 9 та 29.

32. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пп. 30-31, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями.

33. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 32, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями з утворенням твердої оральної таблетки.

34. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 32, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями з утворенням швидкорозчинної оральної таблетки.

35. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування розладів центральної нервової системи.

36. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування шизофренії.

37. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування біполярного розладу.

38. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування важковиліковної (наркогенної, хронічної) шизофренії з порушенням розумової діяльності й без порушення.

39. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування аутизму, синдрому Дауна або гіперактивного розладу з дефіцитом уваги (ГРДУ).

40. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або інших нейродегенеративних хвороб.

41. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування панічних станів, нав’язливих примусових розладів (НПР), розладів сну, сексуальних дисфункцій, алкогольної та наркотичної залежності, блювання, захитування, опасистості, мігреней та погіршення розумової діяльності.

42. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування тривожних станів, депресій та маній.

43. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для приготування лікарських препаратів для лікування або профілактики шизофренії та симптомів, пов’язаних з шизофренією.

44. Препарат для лікування шизофренії або симптомів, пов’язаних з шизофренією, який містить кристалічний безводний аріпіпразол В в кількості, достатній для лікування шизофренії або її симптомів, у суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем.

45. Препарат за п. 44, який вміщений до комерційної упаковки та містить вказівку, що ліки призначені для лікування шизофренії або її симптомів.

46. Спосіб приготування гранул, який відрізняється тим, що провадять вологе гранулювання кристалічного безводного аріпіпразолу В за п. 12, висушують одержані гранули при 70-100 °С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-100 °С.

47. Спосіб приготування гранул, який відрізняється тим, що провадять вологе гранулювання кристалічного безводного аріпіпразолу В за п. 13, висушують одержані гранули при 70-100 °С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-100 °С.

48. Спосіб приготування фармацевтичного твердого орального препарату, який відрізняється тим, що кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 12 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв сушать при 70-100 °С.

49. Спосіб приготування фармацевтичного твердого орального препарату, який відрізняється тим, що кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 13 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв сушать при 70-100 °С.

50. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п.12 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.

51. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 13 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.

52. Спосіб приготування фармацевтичної композиції у вигляді твердих оральних гранул, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пунктів 6, 7, 8-13 та 28-31 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, який відрізняється тим, що додають один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, провадять вологе гранулювання перемішаного порошку гранульованих інгредієнтів кристалічного звичайного безводного аріпіпразолу та одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв, висушують одержані гранули при 70-100 °С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-100 °С.

53. Спосіб приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пунктів 6, 7, 8-13 та 28-31 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, який відрізняється тим, що додають один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтичну тверду оральну композицію, яка містить кристалічний звичайний безводний аріпіпразол та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, сушать при 70-100 °С.

54. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить лікарську субстанцію аріпіпразолу й один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.

55. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пп. 5, 7, 8-13, 28-31 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, одержана способом за п. 52, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.

56. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пп. 5, 7, 8-13, 28-31 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, одержана способом за п. 53, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.

57. Спосіб приготування фармацевтичної композиції у вигляді твердих оральних гранул, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пунктів 6, 7, 8-13 та 28-31 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, який відрізняється тим, що додають один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, провадять вологе гранулювання перемішаного порошку гранульованих інгредієнтів кристалічного звичайного гідрату аріпіпразолу та одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв, висушують одержані гранули при 70-100 °С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-100 °С.

58. Спосіб приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пунктів 6, 7, 8-13 та 28-31 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, який відрізняється тим, що додають один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтичну тверду оральну композицію, яка містить кристалічний звичайний гідрат аріпіпразолу та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, сушать при 70-100 °С.

59. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пп. 5, 7, 8-13, 28-31 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, одержана способом за п. 57, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.

60. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пп. 5, 7, 8-13, 28-31 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, одержана способом за п. 58, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин.

Текст

1. Гідрат А аріпіпразолу, який має: порошковий рентгенодифракційний спектр, що має характерні піки при 2θ= 12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5°, 24,8°; характерні інфрачервоні смуги вбирання в ІЧ (KBr) спектрі при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 та 784 см-1; ендотермічну криву, що практично збігається з кривою термогравіметрії / ДТА, швидкість нагрівання 5 °С/хв; середній розмір часток 50 мкм або менше. 2. Гідрат А за п. 1, який відрізняється тим, що має середній розмір часток 36-14 мкм. 3. Спосіб одержання гідрату А аріпіпразолу, згідно з яким мелють звичайний гідрат до середнього розміру часток 50 мкм або менше. 4. Спосіб за п. 3, у якому зазначений помел ведуть у млині надтонкого помелу при швидкості 2 (19) 1 3 12. Кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 9, який відрізняється тим, що він має низьку гігроскопічність і вміст вологи 0,40 % або менше після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60 °С та відносній вологості 100 %. 13. Кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 12, в якому зазначена низька гігроскопічність означає вміст вологи 0,10 % або менше після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60 °С та відносній вологості 100 %. 14. Спосіб одержання кристалічного безводного аріпіпразолу В, згідно з яким нагрівають гідрат А аріпіпразолу. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 90-125 °С протягом 3-50 годин. 16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100 °С протягом біля 18 годин. 17. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100 °С протягом біля 24 годин. 18. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 120 °С протягом біля 3 годин. 19. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100 °С протягом біля 18 годин, після чого додатково нагрівають при 120 °С протягом біля 3 годин. 20. Кристалічний безводний аріпіпразол В за пп. 813, одержаний способом, згідно з яким гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100 °С протягом біля 18 годин, після чого додатково нагрівають при 120 °С протягом біля 3 годин. 21. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за пп. 8-13, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями. 22. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 21, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями з утворенням твердої оральної таблетки. 23. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 21, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями з утворенням швидкорозчинної оральної таблетки. 24. Спосіб одержання фармацевтичного твердого орального препарату з вмістом кристалічного безводного аріпіпразолу В за п. 12 та одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв, згідно з яким нагрівають гідрат А аріпіпразолу за п. 1 та додають один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. 25. Спосіб одержання фармацевтичного твердого орального препарату з вмістом кристалічного безводного аріпіпразолу В за п. 24, згідно з яким нагрівають гідрат А аріпіпразолу за п. 1 при 90-125 °С протягом 3-50 годин та додають один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. 26. Спосіб одержання фармацевтичного твердого орального препарату з вмістом кристалічного 80802 4 безводного аріпіпразолу В за п. 13 та одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв, згідно з яким нагрівають гідрат А аріпіпразолу за п. 1 та додають один або більше фармацевтично прийнятних носіїв. 27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що нагрівають гідрат А аріпіпразолу за п. 1 при 90-125 °С протягом 3-50 годин. 28. Кристалічний безводний аріпіпразол В, кристали якого зберігають практично безводну форму аріпіпразолу при відносній вологості (ВВ) 60 % і температурі 25 °С протягом періоду щонайменше 1 року. 29. Кристалічний безводний аріпіпразол В, кристали якого зберігають практично безводну форму аріпіпразолу при відносній вологості (ВВ) 75 % і температурі 40 °С протягом періоду щонайменше 0,5 року. 30. Кристалічний безводний аріпіпразол В, який має усі фізико-хімічні властивості, зазначені у пп. 9 та 28. 31. Кристалічний безводний аріпіпразол В, який має усі фізико-хімічні властивості, зазначені у пп. 9 та 29. 32. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будьяким з пп. 30-31, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями. 33. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 32, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями з утворенням твердої оральної таблетки. 34. Фармацевтична композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 32, поєднаний з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями з утворенням швидкорозчинної оральної таблетки. 35. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування розладів центральної нервової системи. 36. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування шизофренії. 37. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування біполярного розладу. 38. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування важковиліковної (наркогенної, хронічної) шизофренії з порушенням розумової діяльності й без порушення. 39. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування аутизму, синдрому Дауна або гіперактивного розладу з дефіцитом уваги (ГРДУ). 40. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона або інших нейродегенеративних хвороб. 41. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування панічних станів, нав’язливих примусових розладів (НПР), розладів сну, сексуальних дисфункцій, алкогольної та наркотичної залежності, блювання, захитування, опасистості, мігреней та погіршення розумової діяльності. 5 42. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для лікування тривожних станів, депресій та маній. 43. Застосування кристалічного безводного аріпіпразолу В для приготування лікарських препаратів для лікування або профілактики шизофренії та симптомів, пов’язаних з шизофренією. 44. Препарат для лікування шизофренії або симптомів, пов’язаних з шизофренією, який містить кристалічний безводний аріпіпразол В в кількості, достатній для лікування шизофренії або її симптомів, у суміші з фармацевтично прийнятним розріджувачем. 45. Препарат за п. 44, який вміщений до комерційної упаковки та містить вказівку, що ліки призначені для лікування шизофренії або її симптомів. 46. Спосіб приготування гранул, який відрізняється тим, що провадять вологе гранулювання кристалічного безводного аріпіпразолу В за п. 12, висушують одержані гранули при 70-100 °С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-100 °С. 47. Спосіб приготування гранул, який відрізняється тим, що провадять вологе гранулювання кристалічного безводного аріпіпразолу В за п. 13, висушують одержані гранули при 70-100 °С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-100 °С. 48. Спосіб приготування фармацевтичного твердого орального препарату, який відрізняється тим, що кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 12 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв сушать при 70-100 °С. 49. Спосіб приготування фармацевтичного твердого орального препарату, який відрізняється тим, що кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 13 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв сушать при 70-100 °С. 50. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п.12 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин. 51. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за п. 13 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин. 52. Спосіб приготування фармацевтичної композиції у вигляді твердих оральних гранул, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пунктів 6, 7, 8-13 та 28-31 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, який відрізняється тим, що додають один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, провадять вологе гранулювання перемішаного порошку гранульованих інгредієнтів кристалічного 80802 6 звичайного безводного аріпіпразолу та одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв, висушують одержані гранули при 70-100 °С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-100 °С. 53. Спосіб приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пунктів 6, 7, 8-13 та 28-31 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, який відрізняється тим, що додають один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтичну тверду оральну композицію, яка містить кристалічний звичайний безводний аріпіпразол та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, сушать при 70-100 °С. 54. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить лікарську субстанцію аріпіпразолу й один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин. 55. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пп. 5, 7, 8-13, 28-31 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, одержана способом за п. 52, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин. 56. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пп. 5, 7, 8-13, 28-31 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, одержана способом за п. 53, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин. 57. Спосіб приготування фармацевтичної композиції у вигляді твердих оральних гранул, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пунктів 6, 7, 8-13 та 28-31 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, який відрізняється тим, що додають один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, провадять вологе гранулювання перемішаного порошку гранульованих інгредієнтів кристалічного звичайного гідрату аріпіпразолу та одного або кількох фармацевтично прийнятних носіїв, висушують одержані гранули при 70-100 °С, класифікують їх, після чого знову сушать класифіковані гранули при 70-100 °С. 58. Спосіб приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пунктів 6, 7, 8-13 та 28-31 та один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, який відрізняється тим, що додають один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, фармацевтичну тверду оральну композицію, яка містить кристалічний звичайний гідрат 7 80802 8 аріпіпразолу та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, сушать при 70-100 °С. 59. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пп. 5, 7, 8-13, 28-31 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, одержана способом за п. 57, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин. 60. Фармацевтична тверда оральна композиція, що містить кристалічний безводний аріпіпразол В за будь-яким з пп. 5, 7, 8-13, 28-31 та один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв, одержана способом за п. 58, яка має принаймні одну швидкість розчинення, вибрану з групи, що містить 60 % або більше при рН 4,5 за 30 хвилин, 70 % або більше при рН 4,5 за 60 хвилин та 55 % або більше при рН 5,0 за 60 хвилин. Винахід стосується удосконаленої форми аріпіпразолу зі зменшеною гігроскопічністю та способу одержання цієї удосконаленої форми. Рівень техніки Аріпіпразол, 7-{4-[4(2,3-діхлорфеніл)-1піперазиніл]-бутокси}-3,4-дігідрокарбостиріл або 7{4-[4(2,3-діхлорфеніл)-1-піперазиніл]-бутокси}-3,4дігідро-2(1H)-хінолінон, є атиповим антипсихотичним засобом для лікування шизофренії [US 4734416 та 5006528]. Шизофренія - це поширений психоз, який характеризується маніями, галюцинаціями та повним відчуженням від оточення. Шизофренія, як правило, починається у віці від 16 до 25 років та вражає 1 зі 100 людей у світі. Вона поширена набагато більше, ніж хвороба Альцгеймера, множинний склероз, інсулінозалежний діабет та м'язова дистрофія. Рання діагностика та лікування можуть значно полегшити одужання. Більш того, раннє лікарське втручання може відвернути коштовну госпіталізацію. Згідно з прикладом 1 викладеної [заявки Японії №191256/1990], кристали безводного аріпіпразолу одержують, наприклад, реакцією 7-(4бромбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу з 1-(2,3діхлорфенілпіперадином та перекристалізацією одержаного безводного аріпіпразолу з етанолом. Також, як витікає з [Праць 4-го японо-корейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996p.)], кристали безводного аріпіпразолу готують нагріванням гідрату аріпіпразолу при 80°С. Однак одержані зазначеними способами кристали безводного аріпіпразолу мають суттєвий недолік вони надто гігроскопічні. Гігроскопічність цих кристалів утруднює їх обробку, бо доводиться вживати коштовних та виснажливих заходів, щоб виключити їхній контакт з вологою при виготовленні та змішуванні. Під дією вологи безводна форма набирає воду й перетворюється на водну. Це пов'язане з низкою незручностей. По-перше, водна форма аріпіпразолу має нижчу біозасвоюваність і гірше розчинюється, ніж безводні форми аріпіпразолу. По-друге, коливання співвідношення безводних та водних форм аріпіпразолу від партії до партії ліків може порушувати стандарти, завдані регулюючими органами. По-третє, при подрібнюванні частки діючої речовини, звичайного безводного аріпіпразолу, можуть прилипати до устаткування, а це призводить до затримок процесу, відволікання уваги оператора, підвищення собівартості, витрат на ремонт та зниження продуктивності. По-четверте, опріч проблем, пов'язаних з потраплянням вологи у виробництві цих гігроскопічних безводних аріпіпразолів, можливе вбирання вологи під час зберігання та перевезення може погіршити розчинність діючої речовини аріпіпразолу. Отже, термін зберігання ліків може суттєво скоротитися або зростуть витрати на упакування. Було б украй бажано створити таку форму аріпіпразолу, що посідала б низьку гігроскопічність, що полегшило б виробничий процес лікарського продукту, поліпшило б термін зберігання, забезпечило б потрібну розчинність та біозасвоюваність. Також у [Працях 4-го японо-корейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996р.)] стверджується, що кристали безводного аріпіпразолу існують як кристали типу І та типу II; кристали безводного аріпіпразолу типу І можна приготувати перекристалізацією з розчину аріпіпразолу в етанолі або нагріванням гідрату аріпіпразолу при 80°С, тоді як кристали безводного аріпіпразолу типу II можна приготувати нагріванням кристалів безводного аріпіпразолу типу І при 130-140°С протягом 15 годин. Описаними вище способами кристали безводного аріпіпразолу типу II з високою чистотою неможливо одержати у промислових умовах з належною відтворюваністю. Отже, згідно з цим винаходом пропонується форма аріпіпразолу зі зменшеною гігроскопічністю, більш придатна до виготовлення в умовах фармакологічного виробництва. Винахідники встановили, що ця форма аріпіпразолу являє собою кристалічну речовину, яку ми позначаємо як "кристали безводного аріпіпразолу В". Розроблено також конкретний спосіб виробництва цієї безводної кристалічної речовини, який становить інший аспект цього винаходу. Зокрема, у межах цього винаходу встановлено, що для одержання кристалів безводного аріпіпразолу В з бажаними фармакологічними властивостями та найбільшою ефективністю процесу гідрат А має слугувати проміжною сполукою. Також встановлено, що для одержання гідрату А потрібне подрібнювання звичайного гідрату. Після цього гідрат А можна перевести в кристали безводного аріпіпразолу В шляхом нагрівання, як зазначено у винаході. Несподівано з'ясовано, що якщо нагрівати 9 звичайний гідрат перед помелом, має місце суттєва агломерація, що робить виробництво неекономічним. Метою винаходу є створення нових кристалів безводного аріпіпразолу. Більш того, іншою метою винаходу є створення кристалів безводного аріпіпразолу, які не перетворюються легко на гідрати та не втрачають початкової розчинності навіть після тривалого зберігання фармацевтичної композиції, що містить безводний аріпіпразол. Наступною метою винаходу є створення способу, що дозволяє одержувати кристали безводного аріпіпразолу високої чистоти у промислових умовах з належною відтворюваністю. Автори винаходу провели дослідження, скеровані на досягнення вищезазначених цілей. У процесі досліджень вони встановили, що цільові кристали безводного аріпіпразолу можна одержувати нагріванням звичайного безводного аріпіпразолу при певній температурі. Далі було встановлено, що цільові кристали безводного аріпіпразолу можна одержати перекристалізацією звичайного безводного аріпіпразолу у певних розчинниках. Більш того, автори винаходу встановили також, що цільові кристали безводного аріпіпразолу можна одержувати суспендуванням звичайного безводного аріпіпразолу у певному розчиннику та нагріванням одержаної суспензії. Винахід створено на підставі цих відкриттів та набутих знань. Фіг.1 крива термогравіметричнодиференційного термічного аналізу гідрату А аріпіпразолу, одержаного у прикладі 1. Фіг.2 - 1Н-ЯМР спектр (DMSO-d6, TMS) гідрату А аріпіпразолу, одержаного у прикладі 1. Фіг.3 - порошкова рентгенодифрактограма гідрату аріпіпразолу, одержаного у прикладі 1. Фіг.4 - 1Н-ЯМР спектр (DMSO-d6, TMS) кристалів безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Фіг.5 - порошкова рентгенодифрактограма кристалів безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Фіг.6 крива термогравіметричнодиференційного термічного аналізу гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 3. Фіг.7 - порошкова рентгенодифрактограма гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 3. Фіг.8 крива термогравіметричнодиференційного термічного аналізу з урахуванням ендотермічної кривої склистої форми кристалів безводного аріпіпразолу, одержаного у прикладі 16-а. Фіг.9 - порошкова рентгенодифрактограма склистої форми кристалів безводного аріпіпразолу, одержаного у прикладі 16-а. Згідно з першим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має порошковий ренттенодифракційний спектр, який по суті збігається з порошковим рентгенодифракційним спектром, наведеним на Фіг.3. 80802 10 Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2q=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° та 24,8°. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має характерні інфрачервоні смуги вбирання в 14 (КВr) спектрі при 2951, 1692,1577,1447,1378,1187,963 та 784см-1. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має 1 НЯМР спектр, який по суті збігається з 1Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) спектром, наведеним на Фіг.2. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має 1 НЯМР (DMSO-d6, TMS) спектр з характерними піками при 1,55-1,68ч. на млн. (m, 2Н), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2Н), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4Н), 1,55-1,68ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1Н), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1Н), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1Н), 7,11-7,17ч. на млн. (m, 1Н), 7,287,32ч. на млн. (m, 2Н) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має ендотермічну криву, яка по суті збігається з ендотермічною кривою термогравіметричнодиференційного термічного аналізу (швидкість нагрівання 5°С/хв), наведеною на Фіг.1. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має середній розмір часток 50мкм або менше. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має середній розмір часток 40мкм або менше. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має середній розмір часток 35мкм або менше. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має середній розмір часток 30мкм або менше. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має середній розмір часток 25мкм або менше. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має середній розмір часток 20мкм або менше. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має середній розмір часток 40-10 мкм. Згідно з іншим варіантом здійснення першого аспекту винаходу, гідрат А аріпіпразолу має середній розмір часток 36-14 мкм. Згідно з другим аспектом винаходу запропоновано спосіб одержання гідрату А, який включає операцію помелу звичайного гідрату. Згідно з першим варіантом здійснення другого аспекту винаходу, спосіб одержання гідрату А включає операцію помелу звичайного гідрату, в якій зазначений помел здійснюють у подрібнювальній машині. Згідно з іншим варіантом здійснення другого аспекту винаходу, спосіб одержання гідрату А 11 включає операцію помелу звичайного гідрату, в якій зазначена подрібнювальна машина являє собою млин надтонкого помелу, стержньовий млин, струминний млин або кульовий млин. Згідно з іншим варіантом здійснення другого аспекту винаходу, спосіб одержання гідрату А включає операцію помелу звичайного гідрату, в якій зазначена подрібнювальна машина являє собою млин надтонкого помелу. Згідно з іншим варіантом здійснення другого аспекту винаходу, спосіб одержання гідрату А включає операцію помелу звичайного гідрату, в якій зазначена подрібнювальна машина являє собою млин надтонкого помелу з швидкістю обертання 5000-15000 обертів на хвилину, швидкістю подачі матеріалу 10-30 обертів на хвилину та розміром комірок 1-5мм. Згідно з різними варіантами третього аспекту винаходу, одержують гідрат А за одним або кількома варіантами, як описано вище, способом, описаним вище. Згідно з четвертим аспектом винаходу запропонована лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю. Згідно з першим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю містить 0,5% або менше вологи після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. Згідно з першим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю містить 0,4% або менше вологи після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. Згідно з першим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю містить 0,25% або менше вологи після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. Згідно з першим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю містить 0,15% або менше вологи після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. Згідно з першим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю містить 0,10% або менше вологи після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. Згідно з першим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю містить 0,05% або менше вологи після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин 80802 12 у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. Згідно з першим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю містить 0,04% або менше вологи після перебування зазначеної лікарської субстанції протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю являє собою кристали безводного аріпіпразолу В, як зазначено вище. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має порошковий рентгенодифракційний спектр, який по суті збігається з порошковим рентгенодифракційним спектром, наведеним на Фіг.5. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2q=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3° та 22,1°. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має характерні інфрачервоні смуги вбирання в ІЧ (КВr) спектрі при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 та 779см-1. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має 1 НЯМР спектр, який по суті збігається з 1Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) спектром, наведеним на Фіг.4. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має 1 НЯМР (DMSO-d6, TMS) спектр з характерними піками при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2Н), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2H), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4Н), 2,482,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (bit, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1Н), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1Н), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1Н), 7,11-7,17ч. на млн. (т, 1Н), 7,28-7,32ч. на млн. (m, 2Н) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має ендотермічний пік біля 141,5°С на кривій термогравіметрично-диференційного термічного аналізу (швидкість нагрівання 5°С/хв.). Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу, лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має ендотермічний пік біля 140,7°С на кривій диференційної скануючої калориметрії (швидкість нагрівання 5°С/хв.). Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю являє 13 собою кристали безводного аріпіпразолу В і по суті не переводиться у гідратну форму аріпіпразолу при належному зберіганні протягом навіть тривалого часу. Наприклад, зазначений кристалічний кристали безводного аріпіпразолу В можна зберігати при відносній вологості (ВВ) 60% та температурі 25°С протягом не менше 4 років. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю являє собою кристали безводного аріпіпразолу В і по суті не переводиться у гідратну форму аріпіпразолу при належному зберіганні протягом не менше 0,5 року при відносній вологості (ВВ) 75% та температурі 40°С. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має середній розмір часток 50мкм або менше, коли потрібний малий розмір часток для складання таблеток та інших твердих лікарських форм, в тому числі, наприклад, швидкоплавких. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має середній розмір часток 40мкм або менше, коли потрібний малий розмір часток для складання таблеток та інших твердих лікарських форм, в тому числі, наприклад, швидкоплавких. Згідно з іншим варіантом здійснення четвертого аспекту винаходу лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю має середній розмір часток 30мкм або менше, коли потрібний малий розмір часток для складання таблеток та інших твердих лікарських форм, в тому числі, наприклад, швидкоплавких. Згідно з п'ятим аспектом винаходу запропоновано спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу В. Згідно з першим варіантом здіснення п'ятого аспекту винаходу, запропоновано спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу В, який включає операцію нагрівання гідрату А аріпіпразолу. Згідно з першим варіантом здіснення п'ятого аспекту винаходу, запропоновано спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу В, який включає нагрівання гідрату А аріпіпразолу при 90-125°С протягом 3-50 годин. Згідно з іншим варіантом здіснення п'ятого аспекту винаходу, запропоновано спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу В, який включає нагрівання гідрату А аріпіпразолу при 100°С протягом біля 18 годин. Згідно з іншим варіантом здіснення п'ятого аспекту винаходу, запропоновано спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу В, який включає нагрівання гідрату А аріпіпразолу при 100°С протягом біля 24 годин. Згідно з іншим варіантом здіснення п'ятого аспекту винаходу, запропоновано спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу В, який включає нагрівання гідрату А аріпіпразолу при 120°С протягом біля 3 годин. 80802 14 Згідно з іншим варіантом здіснення п'ятого аспекту винаходу, запропоновано спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу В, який включає нагрівання гідрату А аріпіпразолу при 100°С протягом біля 18 годин з наступним додатковим нагріванням при 120°С протягом біля 3 годин. Згідно з шостим аспектом винаходу одержують кристали безводного аріпіпразолу В за одним або кількома варіантами, як описано вище, способом, описаним вище. Згідно з сьомим аспектом винаходу кристали безводного аріпіпразолу В вміщують до одного або кількох фармакологічно прийнятних носіїв. Інші варіанти здійснення винаходу можуть являти собою комбінації двох або більше варіантів та/або аспектів, зазначених вище. Додаткові варіанти здійснення та аспекти винаходу стануть очевидні з наступного опису. Ще один аспект винаходу полягає в тому, що, як встановлено нами, при помелі гідрату аріпіпразолу ("звичайного гідрату" в цьому описі) він перетворюється на гідрат аріпіпразолу ("гідрат А" у цьому описі) з іншим порошковим рентгенодифракційним спектром при інших інтенсивностях піків. Більш того, встановлено, що гідрат А втрачає виражений інтенсивний пік дегідратації при 123,5°С, характерний для немеленого звичайного гідрату на кривій термогравіметрії / ДТА. Отже, звичайний гідрат перетворюється після помелу на гідрат А та показує поступовий ендотермічний пік дегідратації між 60°С та 120°С зі слабким піком біля 71°С. У ще одному аспекті винаходу встановлено, що при нагріванні до температури 90-125°С протягом 3-50 годин цей новий гідрат аріпіпразолу збезводнюється поступово, що дозволяє уникнути явища агломерації, притаманного звичайному гідратові аріпіпразолу при швидкому збезводнюванні, і що кристали безводного аріпіпразолу, одержаний нагріванням цього нового гідрату аріпіпразолу до вказаної температури, являє собою кристали безводного аріпіпразолу з бажаними властивостями. Характеристика гідрату А Частки гідрату А за винаходом посідають наступні фізико-хімічні властивості (1-5): (1) Його ендотермічна крива по суті збігається з кривою термогравіметрії / ДТА (швидкість нагрівання 5°С/хв.), наведеною на Фіг.1. Зокрема, вона відрізняється наявністю невеликого піку біля 71°С та поступово наростаючим ендотермічним піком між 60°С та 120°С. (2) Його 1Н-ЯМР спектр по суті збігається з 1НЯМР (DMSO-d6, TMS) спектром, наведеним на Фіг.2. Зокрема, він має характерні піки при 1,551,63ч. на млн. (m, 2Н), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2Н), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (bit, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1Н), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. на млн. (т, 1Н), 7,28-7,32ч. на млн. (т, 2Н) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). 15 (3) Його порошковий рентгенодифракційний спектр по суті збігається зі спектром, наведеним на Фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2q=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° та 24,8°. (4) Він має характерні інфрачервоні смуги вбирання в ГЧ (КВr) спектрі при 2951, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 та 784см-1. (5) Він має середній розмір часток 50мкм або менше. Спосіб одержання гідрату А Гідрат А одержують помелом звичайного гідрату. Звичайний гідрат можна подрібнювати відомими способами. Наприклад, звичайний гідрат можна подрібнювати у подрібнювальній машині. Можна використовувати поширені типи подрібнювальних машин, як от млин надтонкого помелу, стержньовий млин, струминний млин або кульовий млин. З них перевагу треба віддати млинові надтонкого помелу. При використанні млина надтонкого помелу можна обрати такий режим: швидкість обертання 5000-15000 обертів на хвилину, швидкість подачі матеріалу 10-30 обертів на хвилину та розмір комірок 1-5мм. Середній розмір часток гідрату А аріпіпразолу, одержаного помелом, як правило, становить 50мкм або менше, переважно 30мкм або менше. Середній розмір часток визначається методом, який буде описано далі. Характеристика кристалів безводного аріпіпразолу В Частки кристалів безводного аріпіпразолу В за винаходом посідають наступні фізико-хімічні властивості (6-12): (6) Його 1H-ЯМР спектр по суті збігається з 1HЯМР (DMSO-d6, TMS) спектром, наведеним на Фіг.4. Зокрема, він має характерні піки при 1,551,63ч. на млн. (m, 2Н), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2Н), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4H), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1Н), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1H), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1Н), 7,11-7,17ч. на млн. (т, 1Н), 7,287,32ч. на млн. (т, 2Н) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). (7) Його порошковий ренттенодифракційний спектр по суті збігається зі спектром, наведеним на Фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2q=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3°, та 22,1°. (8) Він має характерні інфрачервоні смуги вбирання в ІЧ (КВr) спектрі при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 та 779см-1. (9) Він показує ендотермічний пік біля 141,5°С на термогравіметричній / ДТА кривій (швидкість нагрівання 5°С/хв.). (10) Він показує ендотермічний пік біля 140,7°С при диференційній скануючій калориметрії (швидкість нагрівання 5°С/хв.). (11) Кристали безводного аріпіпразолу В за винаходом має низьку гігроскопічність. Наприклад, кристали безводного аріпіпразолу В за винаходом містить 0,05% або менше вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при 80802 16 температурі 60°С та вологості 100%. Можна використовувати загальноприйняті методи вимірювання вмісту води у кристалах, наприклад, метод Карла Фішера. (12) Коли потрібний малий розмір часток для складання таблеток та інших твердих лікарських форм, в тому числі, наприклад, швидкоплавких, середній розмір часток переважно становить 50мкм або менше. Спосіб одержання кристалів безводного аріпіпразолу В У разі приготування препарату, для якого потрібен малий розмір часток (50мкм або менше), необхідно вдатися до помелу. Однак при подрібнюванні великої кількості звичайного безводного аріпіпразолу або безводних кристалів аріпіпразолу В з великим розміром часток подрібнювана речовина злипається у млині. Ось чому дуже трудно готувати кристали безводного аріпіпразолу з малим розміром кристалів у промисловому масштабі. Між тим автори винаходу встановили, що звичайний гідрат легко мелеться, отже, кристали безводного аріпіпразолу В з малим розміром часток можна одержувати з високим виходом і чималою ефективністю шляхом нагрівання одержаного таким чином гідрату А. Кристали безводного аріпіпразолу В за винаходом одержують, наприклад, нагріванням зазначеного гідрату А аріпіпразолу при 90-125°С. Час нагрівання становить, як правило, 3-50 годин і встановлюється залежно від температури нагрівання. Час та температура нагрівання знаходяться у зворотний залежності, отже, нагрівання триває тим довше, чим нижче температура нагрівання, і навпаки. Зокрема, якщо гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100°С, час нагрівання становить, як правило, 18 годин або більше, переважно біля 24 годин. З іншого боку, при температурі 120°С час нагрівання гідрату А аріпіпразолу скорочується до біля 3 годин. Кристали безводного аріпіпразолу В за винаходом можна одержувати і більш тривалим нагріванням, але це вже буде неекономічним. Коли малий розмір часток не є потрібний, наприклад, при приготуванні розчинів для ін'єкцій чи орального введення, кристали безводного аріпіпразолу В можна одержувати наступним чином. Авторами встановлено також, що кристали безводного аріпіпразолу можна одержувати нагріванням звичайного гідрату аріпіпразолу або звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу до завданої температури, але при цьому не вдається виготовити кристали безводного аріпіпразолу В, придатний для введення до твердих оральних лікарських форм у промислових масштабах. Далі, кристалічний безводний аріпіпразол В за винаходом готують, наприклад, нагріванням звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу при 90-125°С. Тривалість нагрівання становить, як правило, 3-50 годин і встановлюється залежно від температури нагрівання. Час та температура нагрівання знаходяться у зворотний залежності, 17 отже, нагрівання триває тим довше, чим нижче температура нагрівання, і навпаки. Зокрема, якщо кристали безводного аріпіпразолу нагрівають при 100°С, час нагрівання становить біля 4 годин, а при 120°С він скорочується до біля 3 годин. Винахід стосується фармацевтичної твердої оральної композиції, яка відрізняється тим, що має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, яка містить 60% або більше при рН4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН4,5 за 60 хвилин та 55% або більше при рН5,0 за 60 хвилин. Винахід стосується фармацевтичної твердої оральної композиції, одержаної вологою грануляцією звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу, сушкою одержаних гранул при 70100°С, розсіванням та повторною сушкою розсіяних гранул при 70-100°С, яка відрізняється тим, що має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, яка містить 60% або більше при рН4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН4,5 за 60 хвилин та 55% або більше при рН5,0 за 60 хвилин. Винахід стосується фармацевтичної твердої оральної композиції, одержаної сушкою фармацевтичної твердої оральної композиції, що містить звичайний кристалічний безводний аріпіпразол та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, при 70-100°С, яка відрізняється тим, що має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, яка містить 60% або більше при рН4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН4,5 за 60 хвилин та 55% або більше при рН5,0 за 60 хвилин. Винахід стосується способу одержання гранул, який відрізняється тим, що провадять вологе гранулювання звичайного кристалічного гідрату аріпіпразолу, сушать одержані гранули при 70100°С та розсіюють їх, а потім знову сушать розсіяні гранули при 70-100°С. Винахід стосується способу приготування фармацевтичної твердої оральної композиції, який відрізняється тим, що фармакологічну тверду оральну композицію, яка містить звичайний кристалічний гідрат аріпіпразолу та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, сушать при 70-100°С. Винахід стосується фармацевтичної твердої оральної композиції, одержаної вологою грануляцією звичайного кристалічного гідрату аріпіпразолу, сушкою одержаних гранул при 70100°С, розсіванням та повторною сушкою розсіяних гранул при 70-100°С, яка відрізняється тим, що має принаймні одну швидкість розчинення, обрану з групи, яка містить 60% або більше при рН4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН4,5 за 60 хвилин та 55% або більше при рН5,0 за 60 хвилин. Винахід стосується фармацевтичної твердої оральної композиції, одержаної сушкою фармацевтичної твердої оральної композиції, що містить звичайний кристалічний гідрат аріпіпразолу та один або кілька фармакологічно прийнятних носіїв, при 70-100°С, яка відрізняється тим, що має принаймні одну швидкість 80802 18 розчинення, обрану з групи, яка містить 60% або більше при рН4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН4,5 за 60 хвилин та 55% або більше при рН5,0 за 60 хвилин. Згідно з винаходом створені способи одержання кристалів безводного аріпіпразолу високої чистоти, які можна використовувати в промисловому виробництві з високим ступнем відтворюваності. Згідно з винаходом створені фармакологічні композиції, що містять кристали безводного аріпіпразолу, в якого не погіршується розчинність і які не втрачають відмінної стабільності навіть при тривалому зберіганні. Кристали безводного аріпіпразолу, що слугують сировиною при виготовленні кристалів безводного аріпіпразолу В, одержують, наприклад, способом "а" або способом "b", як описано нижче. Спосіб "а" одержання сирих кристалів аріпіпразолу Кристали звичайного безводного аріпіпразолу одержують відомим способом, як описано у прикладі 1 викладеної [заявки Японії 191256/1990]. Суспензію 47г 7-(4-бромбутокси)-3,4дігідрокарбостирілу, 35г йодиду натрію у 600мл ацетонітрилу нагрівають зі зворотнім холодильником 30 хвилин. До цієї суспензії додають 40г 1-(2,3-діхлорфеніл)піперазину та 33мл триетиламіну й нагрівають суміш зі зворотнім холодильником ще 3 години. Після видалення розчинника випарюванням одержаний осад розчиняють у хлороформі, промивають водою та сушать з безводним сульфатом магнію. Розчинник видаляють випарюванням, а одержаний осад двічі перекристалізують з етанолу, одержуючи 57,1г 7{4-[4-(2,3-діхлорфеніл)-1-піперазиніл]бутокси}-3,4дігідро-карбостирілу. Безбарвні пластівчасті кристали Точка топлення: 139,0-139,5°С Спосіб "b" одержання звичайного безводного аріпіпразолу Спосіб [описано у Працях 4-го японокорейського симпозіуму з розділення (6-8 жовтня 1996р.)]. Більш того, кристали безводного аріпіпразолу В за винаходом готують, наприклад, нагріванням звичайного гідрату аріпіпразолу при 90-125°С. Час нагрівання становить, як правило, 3-50 годин і встановлюється залежно від температури нагрівання. Час та температура нагрівання знаходяться у зворотний залежності, отже, нагрівання триває тим довше, чим нижче температура нагрівання, і навпаки. Зокрема, якщо гідрат А аріпіпразолу нагрівають при 100°С, час нагрівання становить біля 24 годин, тоді як при температурі 120°С час нагрівання скорочується до біля 3 годин. Гідрат аріпіпразолу, який слугує сировиною для виготовлення кристалів безводного аріпіпразолу В за винаходом, одержують способом "с", як описано далі. Спосіб "с" одержання звичайного гідрату Гідрат аріпіпразолу одержують розчиненням кристалів безводного аріпіпразолу, одержаних способом "а", у водному розчиннику, нагріванням 19 та наступним охолодженням одержаного розчину. Цим способом осаджують кристали гідрату аріпіпразолу з водного розчинника. Водним розчинником звичайно слугує органічний розчинник з вмістом води. Органічний розчинник має змішуватися з водою. Це може бути спирт, як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, кетон, як ацетон, етер, як тетрагідрофуран, діметилформамід, або їхня суміш, причому перевага віддається етанолові. Вміст води у водному розчиннику може становити 10-25об.%, переважно біля 20об.%. Лікарська композиція Лікарська композиція за винаходом містить кристалічний безводний аріпіпразол типів В, С, D, Е, F та G у фармакологічно прийнятному носії або комбінації носіїв. Фармакологічно прийнятними носіями є загально поширені у фармації розріджувачі та наповнювачі, як то наповнювачі, сухі розріджувачі, зв'язуючі, зволожники, подрібнювачі, ПАР та мастила. Лікарська композиція за винаходом може являти собою звичайну лікарську форму, як от таблетки, швидкорозчинні таблетки, пілюлі, порошки, рідини, суспензії, емульсії, гранули, капсули, супозиторії або речовини для ін'єкцій (рідини, суспензії та ін.) У разі таблеток можна використовувати велике розмаїття відомих носіїв. Це лактоза, сахароза, хлорид натрію, глюкоза, ксилітол, маннітол, еритрітол, сорбітол, сечовина, крохмаль, карбонат кальцію, каолін, кристалічна целюлоза, кремнезем та інші наповнювачі; вода, етанол, пропанол, простий сироп, рідка глюкоза, рідкий крохмаль, розчин желатину, карбоксіметилцелюлоза, шелак, метилцелюлоза, фосфат калію, полі-вінилпіролідон та інші зв'язуючі; сушений крохмаль, альгінат натрію, агаровий порошок, порошок ламінарії, бікарбонат натрію, карбонат кальцію, поліоксіетиленсорбітан, ефіри масних кислот, лаурілсульфат натрію, моногліцеридстеарат, крохмаль, лактоза та інші подрібнювачі; сахароза, стеарин, олія какао, гідрогенізована олія та інші інгібітори подрібнення; четвертинні солі амонію, лаурілсульфат натрію та інші агенти, що сприяють засвоєнню; гліцерин, крохмаль та інші утримувачі вологи; крохмаль, лактоза, каолін, бентоніт, колоїдний діоксид кремнію та інші адсорбенти; очищений тальк, стеарат, порошок борної кислоти, поліетиленгліколь та інші мастила і т.ін. Таблетки за потреби можна виготовляти зі звичайним покриттям, наприклад, цукровим, желатиновим, ентеропокриттям або плівковим покриттям, або як подвійні та багатошарові таблетки. При виробництві пілюль можна використовувати безліч відомих носіїв, наприклад, глюкозу, лактозу, крохмаль, олію какао, стверджену рослинну олію, каолін, тальк та інші наповнювачі; порошок гуміарабіку, порошок тракаганту, желатин, етанол та інші зв'язуючі; ламінаран, агар та інші подрібнювачі й т.ін. Носіями для супозиторіїв можуть бути поліетиленгліколь, олія какао, вищі спирти, ефіри 80802 20 вищих спиртів, желатин, напівсинтетичний гліцерид та ін. Капсули готують відомим способом, змішуючи кристалічний безводний аріпіпразол з різними носіями, що зазначені вище, та вміщуючи суміш до твердих желатинових капсул, м'яких капсул, капсул з ГПМЦ (гідроксіпропилметилцелюлози) та ін. Крім того, до лікарської композиції можна вводити фарбники, консерванти, парфуми, смакові та солодкі добавки, а також інші діючі засоби. Якщо оральний твердий лікарський препарат готують у вигляді гранул, то це можна робити шляхом вологого гранулювання суміші порошків кристалічного безводного аріпіпразолу (звичайного або обраного з групи, що включає кристали безводного піперазолу типів В, С, D, Е, F та G) з різноманітними відомими носіями, як от сухими розріджувачами, подрібнювачами, інгібіторами подрібнення, зволожниками, прискорювачами засвоєння, адсорбентами, мастилами, фарбниками і т.ін. (приклади таких речовин наведені вище) з доданням рідини (як правило, води або водних розчинів зв'язуючих речовин). Вологу грануляцію можна здійснювати різними прийомами, наприклад, грануляція у киплячому шарі, місильна грануляція, грануляція в екструдері, барабанна грануляція та ін. У разі грануляції у киплячому шарі компоненти гранул, що містять різні носії, змішують з повітрям на вході, потім при постійному псевдозрідженні напилюють суміш та рідину з одержанням гранул. У разі місильної грануляції компоненти ретельно перемішують, а потім додають рідину, продовжуючи перемішування, й одержують гранули. Якщо потрібно, одержані гранули розсіюють до потрібного розміру за допомогою відповідного сита або млина. Розсіяні гранули піддають повторній сушці. Способи сушки теж можуть бути різними, наприклад, сушка у киплячому шарі, барабанній сушарці, вакуумній сушарці та ін. Як правило, сушку провадять у звичайному режимі, наприклад, у разі сушилки киплячого шару процес займає від 10 хвилин до 1 години при витраті повітря 0,5-50м3/хв з температурою на вході 70-100°С. Висушені гранули розсіюють та сушать знову. Повторна сушка у сушарці киплячого шару або у барабанній сушарці займає від 1 до 6 годин при витраті повітря 0,5-50м3/хв з температурою на вході 70100°С. У вакуумній сушарці процес ведуть під зниженим тиском біля 0-10 торр при температурі сорочки 70-100°С протягом 1-6 годин. Одержані таким чином гранули можуть призначатися безпосередньо для орального прийому або при потребі формуватися у таблетки. Якщо з висушених гранул формують таблетки, їх потім знову піддають сушці. Одержана таким чином тверда оральна лікарська композиція містить кристалічний безводний аріпіпразол, який по суті не перетворюється на гідрат навіть при тривалому зберіганні, а тому швидкість розчинення композиції майже не погіршується (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (Смах): 21 60% або більше при рН4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН4,5 за 60 хвилин, 55% або більше при рН5,0 за 60 хвилин). Також можна одержати фармакологічну тверду оральну композицію шляхом гранулювання звичайного кристалічного гідрату аріпіпразолу описаними вище способами, сушки звичайним способом у подібних умовах та повторної сушки. Якщо сушені гранули, одержані відомим шляхом, формують у таблетки, їх сушать знов і одержують фармакологічну тверду оральну композицію зі збереженою швидкістю розчинення (швидкість розчинення для підтримання максимальної концентрації (Смах): 60% або більше при рН4,5 за 30 хвилин, 70% або більше при рН4,5 за 60 хвилин, 55% або більше при рН5,0 за 60 хвилин). З цього можна зробити висновок, що кристали звичайного безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу, піддані дворазовій сушці, перетворюються у фармацевтичній твердій оральній композиції на кристали безводного аріпіпразолу типу В. Вміст кристалів безводного аріпіпразолу типів В, С, D, Е, F та G у лікарській композиції за винаходом обирається у широких межах залежно від медичного призначення. Як правило, вміст кристалічного безводного аріпіпразолу В становить 1-70мас.% лікарської композиції, зокрема, 1-30мас.%. Спосіб введення лікарської композиції за винаходом обирається залежно від її складу, від віку, статі та інших особливостей (в тому числі тяжкості хвороби) пацієнта. Таблетки, пілюлі, рідини, суспензії, емульсії, гранули та капсули вводять перорально. Ін'єкції роблять внутрішньовенно, причому вводять або чисту композицію, або розріджують її, наприклад, глюкозою чи амінокислотами. Чисту композицію можна також вводити внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно або внутрішньочеревно. Суппозиторії вводять внутрішньоректально. Дозування лікарської композиції за винаходом обирають залежно від призначення, віку, статі, інших особливостей пацієнта, тяжкості його стану і т.н., але звичайно доза кристалічного безводного аріпіпразолу становить 0,1-10мг на 1кг ваги тіла на добу. Одинична доза кристалів безводного аріпіпразолу В має знаходитися в межах 1-100мг, зокрема, 1-30мг. Лікарська композиція за винаходом є надзвичайно стабільна, і її розчинність не погіршується навіть після тривалого зберігання. Лікарська композиція за винаходом ефективна для профілактики та лікування розладів центральної нервової системи, наприклад, шизофренії, а також для лікування важковиліковної (наркогенної, хронічної) шизофренії з порушенням розумової діяльності й без порушення, тривожних станів, в тому числі м'яких, маній, в тому числі гострої манії біполярного розладу та гострої манії, біполярних розладів, депресій, включаючи депресію біполярного розладу, аутизму, синдрому Дауна, гіперактивного розладу з дефіцитом уваги (ГРДУ), 80802 22 хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона та інших нейродегенеративних хвороб, панічних станів, нав'язливих примусових розладів (НПР), розладів сну, сексуальних дисфункцій, алкогольної та наркотичної залежності, блювання, захитування, опасистості, мігренів та погіршення розумової діяльності. Аналітичні методи (1) 1H-ЯМР спектр вимірюють у DMSO-d6 з використанням TMS як еталону. (2) Порошкова рентгенодифракція Картину порошкової дифракції визначають на дифрактометрі RAD-2B фірми Рігаку денкі при кімнатній температурі, використовуючи наповнену Сu Kа трубку (35кВ, 20мА) як джерело випромінювання з ширококутним гоніометром, розсіюючою діафрагмою 1°, світловідсічною щілиною 0,15мм, графітовим вторинним монохроматором та лічильником сцинтиляцій. Дані збирають у режимі безперервної розгортки 20, швидкість розгортки 5°/хв приростами по 0,02° в інтервалі від 3° до 40°. (3) 14 спектри вимірюють по KВr. (4) Термогравіметричний / диференціальний термічний аналіз Аналіз виконують на блоці керування Сейко SSC 5200 та вимірювальному блоці одночасного термогравіметричного та диференціального термічного аналізу TG/DTA 220. Зразки по 5-10мг вміщують до відкритих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 20°С до 200°С в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5°С/хв. Стандартом слугує αокис алюмінію. (5) Диференціальна скануюча калориметрія Аналіз виконують на блоці керування Сейко SSC 5200 та диференціальному скануючому калориметрі DSC 220C. Зразки по 5-10мг вміщують до гофрованих алюмінієвих піддонів та нагрівають від 20°С до 200°С в атмосфері сухого азоту зі швидкістю 5°С/хв. Стандартом слугує αокис алюмінію. (6) Вимірювання розміру часток 0,1г часток суспендують у розчині 0,5г соєвого лецитину в 20мл n-гексану й вимірюють розмір часток на вимірювальному приладі Microtrack HRA фірми Майкротрек ко. (7) Випробування на гігроскопічність 1г зразку точно відважують до бюкса (діаметр 5см), вкривають серветками та залишають у середовищі 60°С/ВВ 100% (вода/десикатор). За 24 години видаляють бюкс, ставлять його до середовища з кімнатною температурою та ВВ біля 30% (насичений водний розчин гексагідрату хлориду магнію/десикатор), залишають там на 24 години та вимірюють вміст води у зразку за методом Карла Фішера. (8) Твердотільна 13С-ЯМР спектрометрія 13 Твердотільний С-ЯМР спектр вимірюють наступним чином. Вимірювальний прилад: твердотільний ЯМР спектрометр СМХ-360 фірми Кемагнетік інк. Комп'ютер: SPARC Station 2 фірми Сан майкросістемс Операційна система, програмне забезпечення: Solalis 1.1.1 Rev.B (UNIX), Spinsight Ver.2.5 23 Назва замірюваного імпульсу: метод TOSS (назва програми в апаратурі) з застосуванням методу CP/MAS. Ширина замірюваного імпульсу: імпульс 90° в умовах комбінованої парності. Вимірювальна трубка: цирконієва, зовнішній діаметр 7,5мм, місткість 0,8мл Число обертів: 4250Гц (обертів за секунду) Час контакту: 1мс Час чекання: 20с Кратність: 512 разів Температура вимірювання: біля 25°С зовні вимірювальної трубки Зовнішній стандарт: метилова група (617,3) гексаметилбензолу. Далі винахід пояснюється докладніше на порівняльних прикладах, прикладах, зразках та прикладах виготовлення лікарських форм. Порівняльний приклад 1 19,4г 7-(4-хлорбутокси)-3,4-дігідрокарбостирілу та 16,2г 1-(2,3-діхлорфеніл)піперадин-1-гідрохлориду додають до розчину 8,39г карбонату калію у 140мл води та перемішують 3 години. Після реакції суміш охолоджують та відфільтровують осад кристалів. їх розчиняють у 350мл етилацетату й нагріванням зі зворотнім холодильником видаляють біля 210мл азеотропної водно-етилацетатної суміші. Решту розчину охолоджують та відфільтровують осад кристалів. Кристали сушать 14 годин при 60°С й одержують 20,4г сирого аріпіпразолу (вихід 74,2%). 30г одержаного таким чином сирого аріпіпразолу перекристалізують з 450мл етанолу, як [описано у викладеній заявці Японії №191256/1990], і одержані кристали сушать 40 годин при 80°С, одержуючи кристалічний безводний аріпіпразол. Вихід становить 29,4г (98,0%). Точка топлення кристалів безводного аріпіпразолу - 140°С, що збігається з точкою топлення кристалічного безводного аріпіпразолу, [описаного у викладеній заявці Японії №191256/1990]. Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 100% і температурі 60°С продукт показує гігроскопічність 3,28% (див. таблицю 1 далі). Порівняльний приклад 2 6930г проміжного сирого аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 1, розчиняють при нагріванні у 138л етанолу з вмістом води 20% за способом, описаним у Працях 4-го японо-корейського симпозіуму з техніки розділення, поступово (2-3 години) охолоджують до кімнатної температури, а потім заморожують до близько 0°С. Осад відфільтровують і одержують біля 7200г вологого гідрату аріпіпразолу. Одержані кристали сушать 30 годин при 80°С і одержують 6480г кристалів звичайного безводного аріпіпразолу (вихід 93,5%). Точка топлення продукту становить 139,5°С. За методом Карла Фішера встановлено, що ці кристали безводні, вони містять лише 0,03% вологи. 80802 24 Після 24-годинного перебування у десикаторі при вологості 100% і температурі 60°С продукт показує гігроскопічність 1,78% (див. таблицю 1 далі). Порівняльний приклад 3 820г проміжного вологого гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 2, сушать 2 години при 50°С і одержують 780г кристалічного гідрату аріпіпразолу. За методом Карла Фішера він має вміст вологи 3,82%. Як видно з Фіг.6, термогравіметричний / ДТА аналіз показує ендотермічні піки при 75,0,123,5 та 140,5°С. Оскільки зневоднювання починається біля 70°С, чітко вираженої точки топлення немає. Як видно на Фіг.7, порошковий рентгенодифракційний спектр гідрату аріпіпразолу, одержаного таким способом, показує характерні піки при 2q=12,6°, 15,1°, 17,4°, 18,2°, 18,7°, 24,8° та 27,5°. Порошковий рентгенодифракційний спектр цього продукту збігається зі спектром гідрату аріпіпразолу, представленого на 4-му японокорейському симпозіумі з техніки розділення. Порівняльний приклад 4 Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2. 525г кристалів безводного аріпіпразолу типу 1,1995г лактози, 350г кукурудзяного крохмалю та 350г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Flow coater FLO-5 фірми Фройнд індастріал) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 3м3/хв с температурою на вході 70°С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 1400г водного розчину, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 15 хвилин при температурі повітря на вході 80°С. Одержані висушені гранули містять 4,3% води (вихід 99%). Висушені гранули розсіюють на ситі 710мкм. До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12HUK фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95мг кожна. Вміст води у таблетках вимірюють за методом волюметричного титрування Карла Фишера, описаним у Японській фармакопеї, або за методом електричного кількісного титрування. Методика вимірювання вмісту води: Зразок (0,1-0,5г; у даному разі 1 таблетка) точно зважують і вимірюють вміст води на спеціальному приладі. Волюметричне титрування: Автоматичний прилад для вимірювання вмісту води, модель KF-06 фірми Міцубісі кемікл корп. Електричне кількісне титрування: Автоматичний мікроприлад для вимірювання вмісту води, модель AQ-7F фірми Хіранума сангьо; Автоматична установка випарювання води, модель LE-20S фірми Хіранума сангьо. Температура нагрівання: 165±10°С. 25 Витрата азоту: біля 150мл/хв. Порівняльний приклад 5 Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу В. 4500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю та 3000г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (NEWMARUMERIZER NQ-500 фірми Фудзі Паудал ко.лтд) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 10-15м3/хв с температурою на вході 70°С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 12000г 5% водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 28 хвилин при температурі повітря на вході 85°С. Одержані висушені гранули містять 3,8% води (виміряно за методикою, наведеною в порівняльному прикладі 4) (вихід 96%). Висушені гранули розсіюють на ситі 850мкм. До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину 12 HUK фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 95мг кожна. Приклад 1 500,3г кристалічного гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 3, мелють на лабораторному млині (маленькому млині надтонкого помелу). Швидкість обертання головної осі 12000об./хв., швидкість обертання матеріалу 17об./хв., сито ялинкового типу з комірками 1,0мм. Подрібнення триває 3 хвилини з одержанням 474,6г порошку гідрату А аріпіпразолу (вихід 94,9%). Одержаний у такий спосіб порошок гідрату А аріпіпразолу має середній розмір часток 20-25мкм. Точку топлення не визначено, бо зневоднювання починається біля 70°С. 1 H-ЯМР спектр вищезазначеного порошку гідрату А аріпіпразолу по суті збігається з 1Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) спектром, наведеним на Фіг.2. Зокрема, він має характерні піки при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2Н), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2Н), 2,352,46ч. на млн. (m, 4Н), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1H), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1Н), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,11-7,17ч. на млн. (т, 1Н), 7,287,32ч. на млн. (т, 2Н) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). Порошковий рентгенодифракційний спектр Одержаного у такий спосіб порошку гідрату А аріпіпразолу по суті збігається зі спектром, наведеним на Фіг.З. Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2q=12,6°, 15,4°, 17,3°, 18,0°, 18,6°, 22,5° та 24,8°. Ця картина відрізняється від порошкового рентгенодифракційного спектру немеленого гідрату аріпіпразолу, яка зображена на Фіг.7. Одержаний у такий спосіб порошок гідрату А аріпіпразолу має характерні інфрачервоні смуги вбирання в ІЧ (KВr) спектрі при 2951, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 та 784см-1. 80802 26 Як показано на Фіг.1, одержаний у такий спосіб порошок гідрату А аріпіпразолу має слабкий пік біля 71,3°С на термогравіметричній/ДТА кривій та широкий ендотермічний пік (втрата маси, відповідна одній молекулі води) між 60°-120°С, що суттєво відрізняється від ендотермічної кривої для немеленого гідрату аріпіпразолу, яка зображена на Фіг.6. Приклад 2 450г порошку гідрату А аріпіпразолу, одержаного у прикладі 1, сушать 24 години при 100°С у сушарці з гарячим повітрям, одержуючи 427г кристалів безводного аріпіпразолу В. Цей кристалічний безводний аріпіпразол В має точку топлення 139,7°С. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, має 1Н-ЯМР спектр, що по суті збігається з 1Н-ЯМР (DMSO-d6, TMS) спектром, наведеним на Фіг.4. Зокрема, він має характерні піки при 1,55-1,63ч. на млн. (m, 2H), 1,68-1,78ч. на млн. (m, 2Н), 2,35-2,46ч. на млн. (m, 4Н), 2,48-2,56ч. на млн. (m, 4H+DMSO), 2,78ч. на млн. (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,97ч. на млн. (brt, J=4,6Гц, 4Н), 3,92ч. на млн. (t, J=6,3Гц, 2Н), 6,43ч. на млн. (d, J=2,4Гц, 1Н), 6,49ч. на млн. (dd, J=8,4Гц, J=2,4Гц, 1Н), 7,04ч. на млн. (d, J=8,1Гц, 1H), 7,117,17ч. на млн. (т, 1H), 7,28-7,32ч. на млн. (m, 2Н) та 10,00ч. на млн. (s, 1H). Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, має порошковий рентгенодифракційний спектр, що по суті збігається зі спектром, наведеним на Фіг.3. Зокрема, він має характерні піки порошкової рентгенодифракції при 2q=11,0°, 16,6°, 19,3°, 20,3°, та 22,1°. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, має характерні інфрачервоні смуги вбирання в ІЧ (KВr) спектрі при 2945, 2812, 1678, 1627, 1448,1377, 1173, 960 та 779см-1. Він показує ендотермічний пік біля 141,5°С на термогравіметричній / ДТА кривій. Він показує ендотермічний пік біля 140,7°С при диференційній скануючій калориметрії. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. (Див. таблицю 1 далі). Приклад 3 44,29кг порошку гідрату А аріпіпразолу, одержаного у прикладі 1, піддають сухому нагріванню протягом 18 годин у сушилці з гарячим повітрям при 100°С, а потім нагрівають 3 години при 120°С, одержуючи 42,46кг кристалів безводного аріпіпразолу В (вихід 99,3%). Фізико-хімічні властивості одержаного в такий спосіб кристалів безводного аріпіпразолу В не відрізняються від властивостей кристалів безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування 27 протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. (Див. таблицю 1 далі). Приклад 4 40,67кг порошку гідрату А аріпіпразолу, одержаного у прикладі 1, піддають сухому нагріванню протягом 18 годин у сушарці з гарячим повітрям при 100°С, а потім нагрівають 3 години при 120°С, одержуючи 38,95 кг кристалічного безводного аріпіпразолу В (вихід 99,6%). Фізико-хімічні властивості одержаного в такий спосіб кристалічного безводного аріпіпразолу В не відрізняються від властивостей кристалічного безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. (Див. таблицю 1 далі). Приклади 5-10 придатні для одержання лікарських засобів для ін'єкцій або пероральних розчинів, але не твердих засобів, позаяк продукт у них одержують нагріванням звичайного безводного аріпіпразолу або звичайного гідрату, а не гідрату А. Приклад 5 Гігроскопічний кристалічний безводний аріпіпразол, одержаний у порівняльному прикладі 1, нагрівають 50 годин при 100°С у таких саме умовах, як у прикладі 2. Фізико-хімічні властивості одержаного в такий спосіб кристалічного безводного аріпіпразолу В не відрізняються від властивостей кристалічного безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. (Див. таблицю 1 далі). Приклад 6 Гігроскопічний кристалічний безводний аріпіпразол, одержаний у порівняльному прикладі 1, нагрівають 3 години при 120°С у таких саме умовах, як у прикладі 2. Фізико-хімічні властивості одержаного в такий спосіб кристалічного безводного аріпіпразолу В не відрізняються від властивостей кристалічного безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. (Див. таблицю 1 далі). Приклад 7 Гігроскопічний кристалічний безводний аріпіпразол, одержаний у порівняльному прикладі 2, нагрівають 50 годин при 100°С у таких саме умовах, як у прикладі 2. Фізико-хімічні властивості одержаного в такий спосіб кристалічного безводного аріпіпразолу В не відрізняються від властивостей кристалічного безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування 80802 28 протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. (Див. таблицю 1 далі). Приклад 8 Гігроскопічний кристалічний безводний аріпіпразол, одержаний у порівняльному прикладі 2, нагрівають 3 години при 120°С у таких саме умовах, як у прикладі 2. Фізико-хімічні властивості одержаного в такий спосіб кристалічного безводного аріпіпразолу В не відрізняються від властивостей кристалічного безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. (Див. таблицю 1 далі). Приклад 9 Кристалічний гідрат аріпіпразолу, одержаний у порівняльному прикладі З, нагрівають 50 годин при 100°С у таких саме умовах, як у прикладі 2. Фізико-хімічні властивості одержаного в такий спосіб кристалічного безводного аріпіпразолу В не відрізняються від властивостей кристалічного безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. (Див. таблицю 1 далі). Приклад 10 Кристалічний гідрат аріпіпразолу, одержаний у порівняльному прикладі З, нагрівають 3 години при 120°С у таких саме умовах, як у прикладі 2. Фізико-хімічні властивості одержаного в такий спосіб кристалічного безводного аріпіпразолу В не відрізняються від властивостей кристалічного безводного аріпіпразолу В, одержаного у прикладі 2. Кристалічний безводний аріпіпразол В, одержаний вищеописаним способом, містить не більше ніж 0,4% вологи після перебування протягом 24 годин у десикаторі при температурі 60°С та вологості 100%. (Див. таблицю 1 далі). Таблиця 1 Зразок Порівняльний приклад 1 Порівняльний приклад 2 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 Приклад 5 Приклад 6 Приклад 7 Приклад 8 Приклад 9 Приклад 10 Приклад 11 Початковий вміст Вміст вологи через вологи, % 24 години, % 0,04 3,28 0,04 1,78 0,04 0,02 0,02 0,04 0,04 0,04 0,04 0,03 0,05 0,04 0,02 0,02 0,04 0,04 0,03 0,03 0,01 0,05 29 а) Підготовка гранул таблеток з вмістом по 30мг кристалічного безводного аріпіпразолу до додаткової сушки Готують таблетки з вмістом 15мг кристалів безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2. 1500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 5700г лактози, 1000г кукурудзяного крохмалю та 1000г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (Flow coater FLO-5M фірми Фройнт сангьо к.к.) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 3-4м3/хв. с температурою на вході 60°С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 4000г водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 20 хвилин при температурі повітря на вході 85°С. Одержані висушені гранули містять 3,8% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). b) 4кг висушених гранул, одержаних у прикладі 11-а, класифікують на млині Fiore F-0 фірми Токудзю корп. 3кг класифікованих гранул засипають до сушарки-гранулятора киплячого шару (Flow coater FLO-5M фірми Фройнд індастріал ко.лтд.) і сушать там 2 години при витраті повітря 2м3/хв. с температурою на вході 85°С. Одержані висушені гранули містять 3,6% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Virgo фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна. c) 3кг висушених гранул, одержаних у прикладі 11-а, засипають до вакуумної сушилкигранулятора (моделі VG-50 фірми Кікусуй сейсакусьо ко.лтд.) і сушать там 1 годину під зниженим тиском 5 торр при температурі сорочки 70°С. Одержані висушені гранули містять 3,1% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Virgo фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна. Приклад 12 а) Підготовка гранул таблеток з вмістом 30 мг кристалічного безводного аріпіпразолу типу В 4500г кристалів безводного аріпіпразолу типу В, 17100г лактози, 3000г кукурудзяного крохмалю та 3000г кристалічної целюлози засипають до сушилки-гранулятора киплячого шару (NEWMARUMERIZER NQ-500 фірми Фудзі Паудал ко.лтд).) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 10-15м3/хв. с температурою на вході 70°С. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 12000г 5% водного розчину гідроксіпропилцелюлози, 80802 30 одержуючи вологі гранули. Гранули сушать 30 хвилин при температурі повітря на вході 85°С. Одержані висушені гранули містять 3,6% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). Вихід становить 96%. Висушені гранули класифікують на млині Fiore F-0 фірми Токудзю корп. До розсіяних гранул примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину моделі Virgo фірми Кікусуй сейсакусьо. Одержані таблетки мають масу 190мг кожна. b) 5кг таблеток, одержаних у прикладі 12-а, засипають до барабанної сушилки фірми Фройнд індастріал ко.лтд. та сушать 6 годин при витраті повітря 2м3/хв. з температурою на вході 90°С. Одержані висушені гранули містять 3,3% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). c) 3кг висушених таблеток, одержаних у прикладі 12-а, засипають до вакуумної сушилкигранулятора (моделі VG-50 фірми Кікусуй сейсакусьо ко.лтд.) і сушать там 4 години під зниженим тиском 5 торр при температурі сорочки 80°С. Одержані висушені гранули містять 2,7% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). Приклад 13 a) За способом, описаним у прикладі 12-а, готують таблетки з вмістом кристалічного безводного аріпіпразолу типу І, одержаного у порівняльному прикладі 2, масою 190мг кожна. b) Таблетки сушать за способом, описаним у прикладі 12-b, за винятком того, що сушка триває 1 годину при температурі повітря на вході 100°С. c) Таблетки сушать за способом, описаним у прикладі 12-b, за винятком того, що сушка триває 3 години при температурі повітря на вході 100°С. Приклад 14 а) 156г кристалічного гідрату аріпіпразолу, одержаного у порівняльному прикладі 3, 570г лактози, 100г кукурудзяного крохмалю та 100г кристалічної целюлози засипають до грануляторасушарки киплячого шару (NEW-MARUMERIZER NQ-160 фірми Фудзі Паудал ко.лтд).) і перемішують там при псевдозріджуванні біля 3 хвилин при витраті повітря 1,0-1,5м3/хв з температурою на вході 60°С; швидкість обертання диску 400об/хв. Після того на гранульовані компоненти при псевдозріджуванні в таких само умовах набризкують біля 500г 4% водного розчину гідроксіпропилцелюлози, одержуючи вологі гранули. Температуру повітря на вході підвищують до 85°С й сушать, доки температура продукту не досягне 46°С. Одержані висушені гранули класифікують на ситі 850мкм. Одержані висушені гранули містять 4,37% води (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). b) 200г висушених гранул, одержаних у прикладі 14-а, подають до багатокамерної сушилки киплячого шару МР-01 фірми Паурекс корпорейшн та сушать 2 години при витраті повітря 0,5м3/хв. с температурою на вході 85°С. Одержані висушені гранули містять 3,50% води 31 (виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). c) 100г висушених гранул, одержаних у прикладі 14-а, завантажують до вакуумної сушилки-гранулятора LCV-232 фірми Табаї ко.лтд. та сушать 2 години під вакуумом 760мм рт.ст. при температурі лотка 80°С. Висушені гранули продовжують сушити в тих самих умовах ще 6 годин. Одержані висушені гранули містять 2,88% води (після 6-годинної сушки; виміряно за методикою, наведеною у порівняльному прикладі 4). d) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 14-b, примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину №2В фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблетки масою 191мг кожна. e) До розсіяних гранул, одержаних у прикладі 14-с, примішують біля 1мас.% стеарату магнію, після чого подають на таблетувальну машину №2В фірми Кікусуй сейсакусьо й випресовують таблетки масою 191мг кожна. Випробування розчинності Кожну з одержаних таблеток фармакологічних твердих оральних препаратів витримують відповідно при 25°С/ВВ 60% протягом 6 місяців або при 40°С/ВВ 75% протягом 1 тижня, після чого визначають швидкість розчинення за нижченаведеними методиками. Швидкості розчинення, одержані за 60 хвилин після витримки, наведені у таблиці 2 та 3. Швидкості розчинення за 60 хвилин для таблеток, що витримувалися при 40°С/ВВ 75% протягом 2 тижнів, представлені у таблиці 4 та 5. Швидкості розчинення за 60 хвилин для таблеток, що витримувалися на відкритому повітрі при 40°С/ВВ 75% протягом 1 тижня, представлені у таблиці 6. Апаратура для випробування розчинності згідно з USP (Американською фармакопеєю). Модель NTR-6100 фірми Тояма сангьо ко.лтд. Модель DT-610 фірми Джаско Корпорейшн а) Методика випробування розчинності таблеток з 15мг діючої речовини Одну таблетку з вмістом 15мг безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у випробувальному буферному розчині 900мл оцтової кислоти (рН5,0) (примітка 1), використовуючи лопатеву мішалку на швидкості 100об./хв. згідно з методикою USP (примітка 2). Випробувальні розчини, одержані за 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин після початку випробувань, називаються відповідно Т10, Т20, Т30, Т45 та Т60. З іншого боку, точно відважують зразок аріпіпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 95% етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й готують точно 1000мл стандартного розчину, додаючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоти (примітка 3). Випробувальний та стандартний розчини відфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають крізь спектрофотометр з проточною коміркою (довжина комірки 10мм), заміряють вбирання на 80802 32 довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі 325нм й визначають різницю між величинами вбирання, яка позначається At10, At20, At30, At45 та At60 відповідно. Після вимірювання випробувальні розчини Т10, Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповідних посудин. Далі повторюють описані операції з іншими п'ятьма випробувальними розчинами. Швидкість розчинення (%) відносно вказаної кількості аріпіпразолу = масі стандартного зразка аріпіпразолу (мг)´At´As´9/5´20/C де: At: At10, At20, At30, At45 або At60 As: стандартний розчин С: вказана кількість аріпіпразолу (мг). (Примітка 1): Для одержання 1000мл розчину (0,1моля/л) додають воду до 1,97г оцтової кислоти (100) та 9,15г тригідрату ацетату натрію. (Примітка 2): Метод з лопатевою мішалкою (Примітка 3): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 100мл 0,1моля/л соляної кислоти (примітка 4). (Примітка 4): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 0,9мл соляної кислоти. b) Методика випробування розчинності таблеток з 30мг діючої речовини Одну таблетку фармакологічного твердого орального препарату з вмістом 30мг безводного аріпіпразолу або гідрату аріпіпразолу випробували у випробувальному буферному розчині 900мл оцтової кислоти (рН5,0) (примітка 5), використовуючи лопатеву мішалку на швидкості 75об./хв. згідно з методикою USP (примітка 6). Випробувальні розчини, одержані за 10 хвилин, 20 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин та 60 хвилин після початку випробувань, називаються відповідно Т10, Т20, Т30, Т45 та Т60. З іншого боку, точно відважують зразок аріпіпразолу близько 0,05г, розчиняють його в 95% етанолі й виготовляють точно 50мл розчину в етанолі. Відбирають точно 20мл цього розчину й готують точно 1000мл стандартного розчину, додаючи 0,01моля/літр реактивного розчину соляної кислоти (примітка 7). Випробувальний та стандартний розчини відфільтровують на фільтрі з діаметром мікропор 10-20мкм, потім кожний з фільтратів пропускають крізь спектрофотометр з проточною коміркою (довжина комірки 10мм), заміряють вбирання на довжині хвилі 249нм та вбирання на довжині хвилі 325нм й визначають різницю між величинами вбирання, яка позначається At10, At20, At30, At45, At60 та As відповідно. Після вимірювання випробувальні розчини Т10, Т20, Т30 та Т45 повертають до своїх відповідних посудин. Далі повторюють описані операції з іншими п'ятьма випробувальними розчинами. Швидкість розчинення (%) відносно вказаної кількості аріпіпразолу = масі стандартного зразка аріпіпразолу (мг)´At´As´9/5´20/C де: At: At10, At20, At30, At45 або At60 As: стандартний розчин С: вказана кількість аріпіпразолу (мг). (Примітка 5): Для одержання 1000мл розчину (0,1моля/л) додають воду до 1,91г оцтової кислоти 33 80802 34 (100) та 2,99г тригідрату ацетату натрію. (Примітка 6): Метод з лопатевою мішалкою (Примітка 7): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 100мл 0,1моля/л соляної кислоти (примітка 8). (Примітка 8): Для одержання 1000мл розчину додають воду до 0,9мл соляної кислоти. аріпіпразолу типу В було піддано 6 місяцям зберігання на відкритому повітрі при 25°С/ВВ 60% або 1 тижню на відкритому повітрі при 40°С/ВВ 75%, швидкість їх розчинення за 60 хвилин після випробування при рН4,5 суттєво не зменшилася. Як видно з даних таблиця 4, таблетки з вмістом 30мг (приклади 13-а, 13-b та 13-c) звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу додатково висушені та піддані 2 Таблиця 2 тижням зберігання на відкритому повітрі при 40°С/ВВ 75%, Витримано при 60 хвилин після випробувань при 75% 40°С/ВВ рН4,5 за 25°С/ВВ 60% Витримано при Зразок Початково показують швидкість Початково За 6 місяців За 6 місяців розчинення, достатню для Таблетка 15мг за порівнювальним прикладом 4 83,4% підтримання максимальної концентрації діючої 44,3% 83,4% 44,1% Таблетка 15мг за порівнювальним прикладом 5 90,1% 61,9% 90,1% 65,2% речовини (Сmах). Як випливає з даних таблиці 5, у таблеток з Таблиця 3 вмістом 30мг кристалічного безводного аріпіпразолу типу В (приклад 12-а), підданих 2 Витримано при 25°С/ВВ 60% Витримано при 40°С/ВВ75% Зразок тижням Початково За 6 місяцівзберігання на відкритому 6 місяців при Початково За повітрі 40°С/ВВ 75%, за 6096,7% після випробувань при хвилин Таблетка 30мг за прикладом 12-а 96,7% 77,1% 75,9% рН4,0 розчинення суттєво не Таблетка 30мг за прикладом 11-b 96,5% 93,6% швидкість 96,5% 92,2% змінюється. Таблетка 30мг за прикладом 11-с 97,0% 96,3% 97,0% 94,8% Таблетка 30мг за порівнювальним З даних таблиці 6 видно, що 97,8% таблетки з 97,2% 95,3% 97,2% прикладом 12-b вмістом 30мг (приклади 14-d та 14-с) гранул Таблетка 30мг за порівнювальним звичайного гідрату аріпіпразолу, двічі 96,9% висушені та 97,8% 96,3% 97,8% прикладом 12-с піддані 2 тижням зберігання на відкритому повітрі при 40°С/ВВ 75%, за 60 хвилин після випробувань Таблиця 4 при рН4,5 показують швидкість розчинення, достатню для підтримання максимальної Зразок Початково За 2 тижні концентрації діючої речовини (Сmax). Таблетка 30мг за прикладом 13-а 89,8% 66,9% Приготування зразка 1 Таблетка 30мг за прикладом 13-b 79,8% Таблетка 30мг за прикладом 13-е Зразок Таблетка 30мг за прикладом 12-а Кристали безводного аріпіпразолу В 5мг 85,9% Крохмаль 131мг Стеарат магнію 4мг Таблиця 5 Лактоза 60мг Разом 200мг. Початково За складу Таблетки вищенаведеного 2 тижні готують 94,8% 94,7% прийомами, відомими фахівцям фармації. Приклади складання композиції Таблиця 6 У нижченаведених прикладах використовується лікарська2 тижні субстанція Зразок Початково За аріпіпразолу, одержана шляхом помелу або Таблетка 30мг за прикладом 14-d 96,5% 84,5% подрібнення звичайного гідрату аріпіпразолу з Таблетка 30мг за прикладом 14-е (сушка 2 години) 92,5% 74,4% наступним його нагріванням для переведення до Таблетка 30мг за прикладом 14-е (сушка 6 годин) 96,2% 83,4% безводної форми (Кристали безводного (Примітка: Випробування розчинності у таблиці 5 проводилися за В). аріпіпразолу методикою "b) Методика випробування розчинності таблеток з 30мг діючої речовини", за винятком того, що випробувальнимкомпозиції 1 Приклад складання розчином слугував буферний розчин оцтової кислоти (рН4,0), а швидкість обертання мішалки становила 50об./хв.). Швидкорозчинні таблетки готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Як видно з даних, наведених у таблиці 2, у Компонент Частка, Мг на порівнянні з таблеткою, що вміщує 15мг мас.% таблетку звичайного кристалічного безводного аріпіпразолу Ксилітол (300) Ксилісорб 26 52 (порівняльний приклад 4), швидкість розчинення Авіцел РН 102 12 24 таблетки з вмістом 15мг кристалічного безводного Силікат кальцію 43,35 86,7 аріпіпразолу типу В (порівняльний приклад 5) є Кросповідон 3 6 Аморфний діоксид кремнію 2 4 достатня для підтримання максимальної Аспартаме 2 4 концентрації діючої речовини (Сmах) при рН5,0 Есенція дикої вишні 0,15 0,3 навіть після 6 місяців зберігання на відкритому Винна кислота 2 4 повітрі при 25°С/ВВ 60% або 1 тижня на Ацесульфам К 2 4 відкритому повітрі при 40°С/ВВ 75%. Стеарат магнію 0,25 0,5 Як ясно витікає з даних таблиця 3, навіть хоча Разом маса 92,75 185,5. таблетки з вмістом 30мг (приклади 11-b та 11-c) двічі висушених гранул кристалічного безводного Компоненти, крім стеарату магнію, аріпіпразолу типу В і додатково висушених гомогенізують у звичайному змішувачі у фармакологічних твердих оральних препаратів геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до (приклади 12-b та 12-c) кристалічного безводного 35 80802 повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують під тиском 30-35кгс/см2 у звичайному ущільнювачі з отвором такої форми, що ущільнена маса виходить звідти у вигляді стрічок. Стрічки класифікують на ситі 30меш (600мкм), утворюючи стабільні гранули розміром 150-400мкм. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел РН 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% Мг на таблетку 92,75 185,5 3 6 4 8 0,25 0,5 100 200. Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Змішування композиції показує відмінну текучість та відсутність проблем з потьоками, закозлюванням та налипанням. Встановлено, що застосування Авіцелу РН 102 у складі гранул та Авіцелу РН 200 як компонента поза гранул поліпшує якість готових таблеток. Приклад складання композиції 2 Швидкорозчинні таблетки, що містять комбінацію двох сортів силікату кальцію, готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел РН 102 Силікат кальцію (кристалічний, альфа-триклинний) Губерсорб 600 NF (аморфний силікат кальцію) Кросповідон Компонент Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам К Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 26 12 Мг на таблетку 52 24 33,35 66,7 10 3 20 6. Частка, мас.% 2 2 0,15 2 2 0,25 92,75 Мг на таблетку 4 4 0,3 4 4 0,5 185,5. Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел РН 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 92,75 3 4 0,25 100 Мг на таблетку 185,5 6 8 0,5 200. 36 Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Приклад складання композиції 3 Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол - діючий засіб проти шизофренії готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Аріпіпразол Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел РН 102 Силікат кальцію Кросповідон Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Ацесульфам К Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% 15 25 6 37 3 2 2 0,15 2 2 0,25 94,4 Мг на таблетку 30 50 12 74 6 6 6 0,3 4 4 0,5 188,5. Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел РН 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас.% Мг на таблетку 94,4 188,8 1,1 2,2 4 8 0,5 1 100 200. Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 2,0кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. Приклад складання композиції 4 Швидкорозчинні таблетки, що містять аріпіпразол, готують наступним чином: Внутрішні компоненти гранул: Компонент Аріпіпразол Ксилітол (300) Ксилісорб Авіцел РН 102 Силікат кальцію (кристалічний, альфа-триклинний) Кросповідон Аморфний діоксид кремнію Аспартаме Есенція дикої вишні Винна кислота Частка, мас.% 0,5 27 12 Мг на таблетку 1 54 24 42 3 2 2 0,15 2 84 6 4 4 0,3 4 37 Ацесульфам К Стеарат магнію Разом маса 80802 2 0,25 92,7 4 0,5 185,8. Компоненти, крім стеарату магнію, гомогенізують у звичайному змішувачі у геометричних пропорціях по 5 хвилин кожний до повної гомогенізації. Потім додають стеарат магнію й перемішують суміш ще 3 хвилини. Суміш пресують та розсіюють, утворюючи стабільні гранули за способом, описаним у прикладі складання композиції 1. Компоненти поза гранул: Компонент Гранули Авіцел РН 200 Кросповідон Стеарат магнію Разом маса Частка, мас. % 92,9 2,6 4 0,5 100 Мг на таблетку 185,8 5,2 8 1 200. Гранули вміщують до змішувача, подають туди Авіцел РН 200 та кросповідон і перемішують 5 хвилин. Після того додають стеарат магнію, перемішують ще 3 хвилини та одержують кінцеву композицію. Пресовані з неї таблетки мають міцність на зруйнування 0 2,3кПа та руйнуються за 10с у 5мл води. 38 39 80802 40

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Low hygroscopic aripiprazole drug substance and process for the preparation thereof

Автори англійською

Bando Takuji, Aoki Satoshi, Kawasaki Junichi, Ishigami Makoto, Taniguchi Youichi, Yabuuchi Tsuyoshi, Fujimoto Kiyoshi, Nishioka Yoshihiro, Kobayashi Noriyuki, Fujimura Tsutomu, Takahashi Masanori, Abe Kaoru, Nakagawa Tomonori, Shinhama Koichi, Utsumi, Naoto, Utsumi Naoto, Tominaga Michiaki, Ooi Yoshihiro, Yamada Shohei, Tomikawa Kenji

Назва патенту російською

Лекарственная субстанция арипипразола с низкой гигроскопичностью и способ ее получения

Автори російською

Бандо Такудзи, Аоки Сатоси, Кавасаки Дзюньити, Исигами Макото, Танигути Юити, Ябуути Чуйоси, Фудзимото Кийоси, Нисиока Йосихиро, Кобаяси Нориюки, Фудзимура Цутому, Такахаси Масанори, Абе Каору, Накагава Томонори, Синхама Коити, Уцуми Наото, Томинага Митиаки, Оой Йосихиро, Ямада Сьохей, Томикава Кендзи

МПК / Мітки

МПК: C07D 215/227, A61P 25/18

Мітки: спосіб, лікарська, субстанція, низькою, одержання, аріпіпразолу, гігроскопічністю

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/20-80802-likarska-substanciya-aripiprazolu-z-nizkoyu-gigroskopichnistyu-ta-sposib-oderzhannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю та спосіб її одержання</a>

Подібні патенти

Спосіб одержання бактеріального препарату прямого внесення “актив” для твердих сичужних сирів з низькою температурою другого нагрівання

Номер патенту: 55091

Опубліковано: 17.03.2003

Автори: Кігель Наталія Федорівна, Чередник Наталія Михайлівна, Тарадій Ганна Кирилівна

МПК: A23C 19/032, C12R 1/225, C12N 1/20, C12R 1/245

Мітки: бактеріального, спосіб, твердих, одержання, нагрівання, низькою, другого, препарату, прямого, сичужних, внесення, сирів, температурою, актив

Формула / Реферат:

1. Спосіб одержання бактеріального препарату прямого внесення для твердих сичужних сирів з низькою температурою другого нагрівання, який передбачає приготування поживного середовища на гідролізатно-молочній основі з додаванням кукурудзяного екстракту, натрію лимоннокислого тризаміщеного та сульфату марганцю, внесення посівного матеріалу, що містить мезофільні молочнокислі бактерії Lactococcus lactis ssp. diacetilactis та Lactococcus lactis...

Поліуретанові спінені матеріали з низькою екзотермією та спосіб їх одержання

Номер патенту: 73564

Опубліковано: 15.08.2005

Автори: Хоппе Ернст-Мартін, Фрік Теодор, Каппс Манфред, Меєр Франк

МПК: C09K 17/14, C08G 18/10

Мітки: екзотермією, поліуретанові, одержання, спінені, спосіб, матеріали, низькою

Формула / Реферат:

1. Спінені матеріали, що містять поліуретанові групи, одержані в результаті реакції взаємодії:а) поліізоціанатного компонента з вмістом NCO 20-30 мас.%, який містить щонайменше 50 мас.% форполімеру, до складу якого входять ізоціанатні групи, з вмістом NCO 20-28 мас.%,б) поліольного компонента з кількістю ОН 120-350,в) диспергованого в поліольному компоненті б) або в форполімері а) твердого наповнювача з середнім розміром...

Тверда лікарська форма гатофлоксацину мультифазної структури для орального застосування і спосіб її одержання

Номер патенту: 60364

Опубліковано: 15.10.2003

Автори: Бетцінг Юрген, Бартоломеус Іоханнес Хайнріх Антоніус

МПК: A61K 31/47, A61K 9/16

Мітки: застосування, лікарська, гатофлоксацину, форма, орального, тверда, спосіб, мультифазної, структури, одержання

Формула / Реферат:

1. Тверда лікарська форма мультифазної структури для орального застосування, яка містить гатифлоксацин або його фармацевтично прийнятні солі або гідрати і допоміжні речовини з групи, що включає наповнювачі, зв'язуючі, лубриканти, дезінтеграційні добавки і їх суміші, яка відрізняється тим, що внутрішня фаза містить активний інгредієнт гатифлоксацин або його фармацевтично прийнятні солі або гідрати разом з допоміжними речовинами з групи, що...

Лікарська форма протипухлинного препарату та спосіб її одержання

Номер патенту: 70456

Опубліковано: 15.10.2004

Автори: Майданевич Надія Миколаївна, Шалімов Сергій Олександрович, Волченскова Іліма Іліодорівна

МПК: A61P 35/00, A61K 9/08, A61K 31/28

Мітки: спосіб, форма, препарату, лікарська, протипухлинного, одержання

Формула / Реферат:

1. Лікарська форма протипухлинного препарату для інфузій на основі водного розчину похідної платини з поліаніоном дезоксирибонуклеїнової кислоти in situ (Pt-ДНК), яка містить натрій хлористий, натрій лимоннокислий, амоній хлористий та фторурацил у вигляді натрієвої солі при співвідношенні компонентів в водному розчині, мас. %: Pt-ДНК 0,130-0,153 натрій хлористий ...

Спосіб одержання водорозчинного етеру целюлози з низькою в’язкістю

Номер патенту: 73294

Опубліковано: 15.07.2005

Автор: Шлезігер Хартвіг

МПК: C08B 11/00

Мітки: етеру, целюлози, спосіб, в'язкістю, водорозчинного, одержання, низькою

Формула / Реферат:

1.Спосіб одержання водорозчинного етеру целюлози, вибраного з групи, що включає метилцелюлозу, метилгідроксіетилцелюлозу, гідрофобно модифіковану метилгідроксіетилцелюлозу, метилгідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу та їх суміші шляхом окислювального розщеплення відповідного високов'язкого етеру целюлози пероксидом водню при нагріванні, причому пероксид водню використовують у вигляді водного розчину, який відрізняється тим, що...

Попередній патент: Текуча шортенінгова композиція

Наступний патент: Рушійно-рульовий комплекс судна на повітряній подушці

Випадковий патент: Спосіб виготовлення гомеопатичних ін'єкційних розчинів для невідкладного використання (спосіб хрикіна)

В верх сторінки

Лікарська субстанція аріпіпразолу з низькою гігроскопічністю та спосіб її одержання

Формула / Реферат

Текст

Додаткова інформація

МПК / Мітки

Код посилання

Про сайт

Архіви

Контакти