Стабілізований фармацевтичний препарат аморфного аторвастатину кальцію

1. Фармацевтична композиція, яка містить композицію з аморфним аторвастатином кальцію, який піддано дії атмосфери інертного газу. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що композиція знаходиться у практично непроникній для газообміну плівці. 2 (19) 1 3 85544 4 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що під плівкою міститься інертний газ. 17. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що композицію запаковують у газонепроникну упаковку, яку вибирають із групи, яка складається з блістера А1/А1, блістера Аl-поліхлоро-3фтороетиленового гомополімеру/PVC-ламінату або пляшки. 18. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що композицію приготовляють у формі таблеток, фармацевтичних композицій, що диспергуються перорально, капсул або гранул. 19. Спосіб стабілізації аморфного аторвастатину кальцію, який відрізняється тим, що аморфний аторвастатин кальцію зберігають в інертній атмосфері. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що газом для підтримання інертної атмосфери є азот або аргон. 21. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що композиція знаходиться у практично непроникній для газообміну плівці. 22. Спосіб за п. 21, який відрізняється тим, що під плівкою міститься інертний газ. 23. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що аторвастатин кальцію запаковують у газонепроникну упаковку, яку вибирають з групи, яка складається з металевої посудини, скляної посудини, газонепроникного поліетиленового пакета або газонепроникної пластмасової тари. 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що непроникною для газообміну упаковкою є газонепроникний поліетиленовий пакет. 25. Застосування фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 1-7 для виробництва медикаменту для лікування гіперхолестеринемії та гіперліпідемії. Даний винахід належить до галузі фармацевтичної те хнології і стосується фармацевтичних композицій, які включають аморфні активні речовини, наприклад, аморфний аторвастатин кальцій, особливо корисний для лікування гіперхолестеринемії та гіперліпідемії. Винахід дозволяє одержувати стійку фармацевтичну композицію, яка включає аморфні активні речовини, про які відомо, що вони є нестійкими в кислотному середовищі й чутливими до тепла, світла, вологості та низького рівня рН, простим з технологічної точки зору шляхом. Аторвастатин кальцій (напівкальцієва сіль (R(R*, R*))-2(4-фторофеніл)-b,d-дигідрокси-5-( 1 метилетил)-3-феніл-4((феніламіно)карбоніл)-1 Нпірол-1 -гептанової кислоти) є корисним як інгібітор З-гідрокси-3-метилглутарил-коферменту А редуктази (HMG-CoA редуктази), ферменту, який бере участь у вн утрішньоклітинному синтезі холестерину. Таким чином, інгібітори ферменту H MG-CoA редуктази вважаються особливо корисними для лікування гіперхолестеринемії та гіперліпідемії. Способи одержання аторвастатину кальцію та його головні проміжні сполуки є описаними у [патентах США №№ 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,342,952 та 5,397,792]. Аторвастатин кальцій може існувати в аморфній формі або в різних кристалічних формах, які є описаними у [патентних заявках WO 97/3958; WO 97/3959; WO 01/36384; WO 02/41834; WO 02/43732; WO 02/51804 та WO 02/57229]. Способи одержання аморфного аторвастатину кальцію є описаними у [патентних заявках WO 97/3960; WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/42209; WO 02/57228 та WO 02/59087]. Загальновідомо, що активні речовини в аморфній формі мають кращу розчинність і розчиняються швидше, відповідно, ніж у кристалічній формі. Перевага аморфної активної речовини над кристалічною формою є особливо очевидною в разі менш розчинних речовин, таких як, наприклад, аторвастатин кальцій, який має кращу біодоступність активної речовини. З патенту та відповідної літератури відомо, що аторвастатин кальцій є нестійкою речовиною, яка є чутливою до тепла, вологості, світла та низького рівня рН, при яких аторвастатин кальцій перетворюється з карбоновокислотної форми на лактонну форму [US 5,686,104; Hurley, T.R. et al. Tetrahedron (1993), 49, 1979-1984]. Проблему нестійкості аторвастатину кальцію досі розв'язують шляхом додавання наповнювачів до фармацевтичної композиції для стабілізації аторвастатину кальцію, особливо, враховуючи перетворення на лактонну форму, шляхом додавання засобу надання основності або буферизації до фармацевтичної композиції [WO 00/35425; WO 94/16603]. Відомою є процедура стабілізації активної речовини, при якій у кінцевій фазі синтезу додають лужну речовину або буферний розчин для одержання лужної стабілізованої речовини, як описано у [патентній заявці WO 01/93860]. Застосування фармацевтичної композиції, яка включає аморфний аторвастатин кальцій як активну речовину, має перевагу над застосуванням фармацевтичної композиції, яка включає кристалічну речовину, оскільки аморфна речовина розчиняється швидше і краще, що є важливим чинником для біодоступності активної речовини в організмі. Загальновідомо, що стійкість активної речовини залежить від поліморфної форми, у якій вона існує, і що аморфна форма є менш стійкою, ніж кристалічна форма, вказуючи на те, що аморфна форма порівняно з кристалічною формою, є навіть більш чутливою до тепла, світла, вологості та низького рівня рН. Усі ці чинники мають ключове значення для стійкості фармацевтичної композиції, яка включає аморфну речовину. Забр уднення, які утворюються при розпаді активної речовини, знижують терапевтичний ефект активної речовини, а 5 85544 також без необхідності додатково навантажують організм зайвими продуктами розпаду. На даний час ще не було описано прийнятної й корисної фармацевтичної композиції, яка містить аморфний аторвастатин кальцій. Таким чином, існує постійна потреба у стійкій фармацевтичній композиції, яка включає аморфний аторвастатин кальцій. Метою даного винаходу є фармацевтична композиція, яка включає аморфн у речовину аторвастатин кальцій, який має добру біодоступність, і яку приготовляють способом, який є простим і економічно зручним, спосіб стабілізації фармацевтичної композиції та застосування цієї композиції для одержання медикаменту для лікування гіперхолестеринемії та гіперліпідемії. Цих цілей досягають, як вказано у незалежних пунктах формули винаходу. Оптимальні варіанти втілення винаходу визначаються у залежних пунктах формули винаходу. Оптимальний варіант втілення фармацевтичної композиції згідно з винаходом включає фармацевтичну композицію з аморфною активною речовиною, яку піддають дії атмосфери інертного газу, причому композиція в оптимальному варіанті перебуває у практично непроникній для газообміну плівці, і інертний газ може міститись у плівці. Композиція може перебувати у практично непроникній для газообміну упаковці, в оптимальному варіанті вибраній із групи, яка складається з блістера Аl/Аl, блістера з Аl-поліхлоро-3-фтороетиленового гомополімеру / PVC-ламінату або пляшки. Інертним газом в оптимальному варіанті є азот або аргон. Згідно з винаходом, фармацевтичну композицію приготовляють у формі таблеток, перорально диспергованих фармацевтичних композицій, капсул, таблеток або гранул. Аморфною активною речовиною в оптимальному варіанті є аторвастатин кальцій. В оптимальному варіанті втілення способу пакування фармацевтичної композиції з аморфною активною речовиною в непроникну для газообміну упаковку або плівку процедуру пакування здійснюють в атмосфері інертного газу, як визначено вище. В оптимальних варіантах втілення способів стабілізації активної аморфної речовини або фармацевтичної композиції, яка включає аморфну активну речовину та фармацевтично прийнятні наповнювачі у фармацевтичній композиції, її в оптимальному варіанті зберігають в інертній атмосфері в упаковці або плівці, як визначено вище, причому непроникна для газообміну упаковка може бути газонепроникним поліетиленовим пакетом. Авторами було несподівано виявлено, що на стійкість аморфного аторвастатину кальцію впливає вміст кисню в середовищі. Існує лінійна залежність між кількістю продуктів розпаду та вмістом кисню в атмосфері. Якщо половину вмісту кисню в атмосфері замінити інертним газом у визначених температурних умовах, утворення продуктів розпаду зменшується вдвічі за фіксований період часу. Якщо аморфний аторвастатин кальцій зберігається при заданій температурі в а тмосфері з мінімальним вмістом кисню, то після певного пері 6 оду часу кількість продуктів розпаду стає меншою і/або дорівнює кількості кристалічного аторвастатину кальцію, якщо його зберігати на повітрі. Згідно з одним варіантом втілення даного винаходу одержують стійку фармацевтичну композицію, яка включає як активну речовину аморфну речовину, відому з літератури як таку, що є менш стійкою, ніж кристалічна форма, наприклад, аморфний аторвастатин кальцій. У цьому варіанті втілення фармацевтичну композицію упаковують у непроникну для газообміну упаковку або плівку в атмосфері інертного газу, що включає активну речовину. Спосіб поліпшення стійкості фармацевтичної композиції включає тримання аморфного аторвастатину кальцію в атмосфері інертного газу під час процедури пакування фармацевтичної композиції у непроникну для газообміну упаковку або плівку, таку як, наприклад, блістер Аl/Аl, блістер Аl-поліхлоро-3-фтороетиленовий гомополімер / PVC-ламінат та пляшки. Спосіб згідно з даним винаходом має перевагу над відомими способами поліпшення стійкості аморфної активної речовини, оскільки цей спосіб є технологічно простим і економічно вигідним. Стабілізована фармацевтична композиція згідно з даним винаходом, яка включає, наприклад, аморфний аторвастатин кальцій, не обтяжує організм додатковими речовинами. Додаткова перевага способу стабілізації фармацевтичного продукту згідно з даним винаходом полягає в тому, що досягн ута стійкість фармацевтичної композиції переважає стійкість композиції, яка включає кристалічний аторвастатин кальцій. Фармацевтичний препарат згідно з даним винаходом включає фармацевтичну композицію, яка включає, наприклад, аморфний аторвастатин кальцій як активну речовину та фармацевтично прийнятні наповнювачі. Фармацевтична композиція може бути в будь-якій формі, такій як, наприклад, таблетки, перорально дисперговані фармацевтичні композиції, капсули, гранули і т. ін., придатні для зберігання у непроникній для газообміну упаковці. В оптимальному варіанті застосовують азот або аргон як атмосферу інертного газу для процедури пакування, причому особливу перевагу віддають азотові. Стійкий фармацевтичний продукт згідно з даним винаходом може бути застосований для лікування гіперхолестеринемії та гіперліпідемії. Іншою метою даного винаходу є забезпечення способу одержання стійкої фармацевтичної композиції, яка включає як активну речовину аморфний аторвастатин кальцій та фармацевтично прийнятні наповнювачі. Цієї мети досягають шляхом зберігання фармацевтичної композиції в інертній атмосфері, таким чином, досягаючи стійкості, яка перевищує і/або дорівнює стійкості фармацевтичної композиції, яка включає кристалічну активну речовину. Спосіб поліпшення стійкості фармацевтичної композиції, яка включає аморфний аторвастатин кальцій, шляхом зберігання фармацевтичної композиції в інертній атмосфері, має перевагу над відомими способами поліпшення стійкості аморфної активної речовини, оскільки цей спосіб є технологічно простим і економічно вигідним. Крім того, фармацевтична композиція, одержана цим 7 85544 способом, не обтяжує організм додатковими речовинами. Термін "інертна атмосфера" означає атмосферу з мінімальним вмістом кисню. Аналізуючи кількість продуктів розпаду у фармацевтичній композиції, яка включає аморфний аторвастатин кальцій, автори виявили, що кількість продуктів розпаду в аморфній речовині сильно зростає, якщо її зберігати на повітрі. Авторами було несподівано виявлено, що стійкість фармацевтичної композиції значною мірою поліпшується, якщо фармацевтичну композицію зберігати в атмосфері з мінімальним вмістом кисню. Якщо фармацевтичну композицію, яка включає аморфний аторвастатин кальцій, зберігати при заданій температурі в атмосфері з мінімальним вмістом кисню, то через певний період часу кількість продуктів розпаду стає меншою і/або дорівнює кількості у фармацевтичній композиції, яка включає кристалічний аторвастатин кальцій і яку зберігають на повітрі. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом в оптимальному варіанті включає аморфн у форму аторвастатин у кальцію як активну речовину та фармацевтично прийнятні наповнювачі. Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може бути в будь-якій формі, яку застосовують у фармацевтичній промисловості, наприклад, у формі таблеток, перорально диспергованих композицій, капсул, гранул і т. ін. Азот або аргон застосовують як інертний газ для підтримання інертної атмосфери, причому особливу перевагу віддають азотові. Фармацевтичну композицію зберігають в інертній атмосфері у блістері Аl/Аl, блістері Аl-поліхлоро-3-фтороетиленовий гомополімер / PVC-ламінат або у пляшках. Фармацевтичну композицію згідно з даним винаходом в оптимальному варіанті застосовують для лікування гіперхолестеринемії та гіперліпідемії. Ще одна мета даного винаходу також полягає в поліпшенні стійкості активної речовини - аморфного аторвастатину кальцію. Цієї мети досягають шляхом зберігання активної речовини в інертній атмосфері, яка з технологічної та економічної точок зору розглядається як надзвичайно просте рішення. Стійкість аморфної активної речовини, яку зберігають таким чином, є рівноцінною стійкості кристалічного аторвастатину кальцію. Активну речовину зберігають у практично непроникній для газообміну упаковці або плівці, такій як, наприклад, металева тара, скляна тара, газонепроникні поліетиленові пакети або посуд. Азот або аргон застосовують як інертний газ для підтримання інертної атмосфери, причому особливу перевагу віддають азотові. Стійка аморфна активна речовина згідно з даним винаходом є корисною для виробництва медикаменту для лікування гіперхолестеринемії та гіперліпідемії. Даний винахід пояснюється на представлених нижче прикладах, які жодним чином не обмежують його обсягу: 8 Приклад 1 Зразки, кожен з яких містив 100мг кристалічного та аморфного аторвастатину кальцію, переносили у пробірки по 10мл, герметично закриті гумовими пробками, в атмосфері з вмістом кисню, відмінним від вмісту у складі повітря. Азот 99%-го очищення (об'єм/об'єм) застосовували як інертний газ. Зразки зберігали при 80°С протягом 6 днів, в потім кількість забруднення визначали шляхом рідинної хроматографії з високою роздільною здатністю. Вміст кисню у пробірках визначали шляхом газової хроматографії з мас-спектрометричним детектором (GC/MS). Продукти розпаду визначали шляхом газової хроматографії за допомогою пристрою Agilent Technologies (Waldbronn, Німеччина), модель HP 1100. Хроматограми записували за допомогою УФдетектора при 250нм. Застосовували колонку Chromolit Performance RP-18e 100 x 4,6мм (Merck, Дармштадт, Німеччина) та градієнт мобільної фази А: 20мМ ацетату амонію, рН 4,0, 5% (об'єм/об'єм) тетрагідрофурану та 25% (об'єм/об'єм) ацетонітрилу, і градієнт мобільної фази В: 20мМ ацетату амонію, рН 4,0, 5% (об'єм/об'єм) тетрагідрофурану та 70 (об'єм/об'єм) ацетонітрилу. Склад мобільної фази встановлювали таким чином, щоб на початку і через 2 хвилини було 25% мобільної фази В (75% мобільної фази А), у проміжку від 2 до 4,7хв склад мобільної фази лінійно змінювався до 100% мобільної фази В і залишався таким до кінця аналізу через 5,5хв. Швидкість потоку мобільної фази становила 7мл/хв. За вищезазначених умов час утримання аторвастатину кальцію становить приблизно 1,4 хвилини. Зразки аторвастатину кальцію розчиняли в розчиннику 200мМ Tris, рН 7, 40% (об'єм/об'єм) ацетонітрилу в концентрації 0,5мг/мл. Спосіб аналізу для визначення кількості кисню у пробірках та блістерах: Аналізи здійснювали на газовому хроматографі Variant (Walnut Creek, США), модель Variant 3400 та мас-детекторі Firmigan (San Jose, США), модель SSQ700. Застосовували капілярну колонку PLOT Coating Molsieve 5A довжиною 25м, з внутрішнім діаметром 0,32мм (Variana). Температура колонки становила 50°С, інжектора - 150°С, і температура з'єднання з мас-детектором - 150°С. Потік через колонку становив 2 мл гелію за хвилину. Режим нагнітання розділяли у співвідношенні 1:100. Мас-детектор функціонував через іонізацію електронами при 70 еВ у діапазоні мас від 20 до 60 масових одиниць за 0,3 секунди. Пробірки та блістери поміщали у камеру з атмосферою аргону. 50 мкл зразків газу забирали шляхом нагнітання газу й відразу піддавали аналізові. Атмосфера аргону перешкоджала забрудненню зразків киснем під час забирання зразків. Сигнал молекулярних іонів кисню 32 m/z з утриманням приблизно 1,9 хвилини і сигнал молекулярних іонів азоту 28 m/z з утриманням приблизно 3,1 хвилини виявляли за допомогою газового детектора. В результаті вміст кисню розраховували по відношенню до суми кисню та азоту. 9 Вміст кисню в атмосфері, % 85544 10 Кристалічний аторвастатин кальцій Аморфний аторвастатин кальцій Збільшення кількості продуктів розпаду Збільшення продуктів розпаду у % по відношену % по відношенню до початкової актиню до початкової активної речовини вної речовини 0,6 2,8 12,2 21,3 0 0 0,02 0,05 0 0,13 0,49 0,89 Таблиця 1: Збільшення кількості продуктів розпаду в речовинах, які зберігали в умовах навантаження (6 днів при температурі 80°С) порівняно з початковою активною речовиною Результати випробування на кількість продуктів розпаду у кристалічному та аморфному аторвастатині кальції при різному вмісті кисню в атмосфері показали, що при мінімальному вмісті кисню кількість продуктів розпаду є однаковою в обох активних речовинах, вказуючи на те, що стійкість аморфного аторвастатину кальцію, який зберігали в інертній атмосфері, дорівнює стійкості кристалічного аторвастатину кальцію. Вимірювання також показують, що процедура зберігання аморфного аторвастатину кальцію в інертній атмосфері поліпшує стійкість аморфної речовини, але не має впливу на стійкість кристалічного аторвастатину кальцію. Приклад 2 Таблетки, які містили 10мг аморфного аторвастатину кальцію, який не було попередньо стабілізовано шляхом зберігання в інертній атмосфері, та інші фармацевтично прийнятні наповнювачі (мік рокристалічну целюлозу, моногідрат лактози, зшиту карбоксиметилцелюлозу, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлозу, оксид магнію), зберігали у скляних пробірках по 10мл, герметично закритих гумовими пробками у нормальній атмосфері (повітрі) і в атмосферах з іншим вмістом кисню, який заміняли інертним газом. Азот 99%-го очищення (об'єм/об'єм) застосовували як інертний газ і для порівняння таблетки, які містили 10мг кристалічного аторвастатину кальцію, зберігали у пробірках по 10мл, герметично закритих гумовими пробками, у нормальній атмосфері (повітрі). Кожна пробірка містила одну таблетку. Ці пробірки поміщали в сушарку на шість днів в умовах навантаження при 80°С. Зразки для аналізу кількості продуктів розпаду приготовляли шляхом додавання 10 мл розчинника до таблетки у придатній посудині та розчинення таблетки ультразвуком в ультразвуковій ванні протягом 10 хвилин. Таблетка розпадалася, і одержану в результаті суспензію фільтрували крізь ін'єкційний фільтр PTFE, 0,45мкм. Прозорий розчин аналізували способом, описаним у Прикладі 1. Таблетка, яку зберігали в атмосфері Збільшення кількості продуктів розпаду у % по відношенню до почаз вмістом кисню у % ткової активної речовини 21,0 3,11 12,4 0,94 0,4 0,01 Таблиця 2: Збільшення кількості продуктів розпаду порівняно з початковою активною речовиною - аморфного аторвастатину кальцію в таблет ках, які зберігали в умовах навантаження (6 днів при 80°С). Таблетка, яку зберігали в атмосфері з вмістом кисню у % Збільшення кількості продуктів розпаду у % по відношенню до початкової активної речовини 21,2 0,30 Таблиця 3: Збільшення кількості продуктів розпаду порівняно з початковою активною речовиною - кристалічного аторвастатину кальцію в таблетках, які зберігали в умовах навантаження (6 днів при 80°С). Результати випробувань на кількість продуктів розпаду у фармацевтичній композиції, яка включає аморфний аторвастатин кальцій і яку зберігали в атмосфері з іншим вмістом кисню, показали, що при мінімальному вмісті кисню в атмосфері збільшення кількості продуктів розпаду тримається у межах похибки вимірювання. Стійкість фармацевтичної композиції, яка включає аморфний аторвастатин кальцій і яку зберігають в інертній атмосфері, перевищує стійкість фармацевтичної композиції, яка включає кристалічний аторвастатин кальцій і яку зберігають у нормальній атмосфері. І навпаки, коли фармацевтичну композицію, яка включає аморфний аторвастатин кальцій, зберігають у нормальній атмосфері, то стійкість активної речовини є значно нижчою через підвищення лише на 3% кількості продуктів розпаду порівняно 11 85544 з початковим значенням аморфної речовини аторвастатину кальцію. Цікаво, що вже після заміни половини кисню на інертний газ зростання знижується на дві третини відносно значень при зберіганні фармацевтичної композиції на повітрі. Приклад 3 Таблетки, які містять 20мг аморфного аторвастатину кальцію, який не було попередньо стабілізовано шляхом зберігання в інертній атмосфері, та інші фармацевтично прийнятні наповнювачі (мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози, зшиту карбоксиметилцелюлозу, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлозу, оксид магнію), запаковували у блістери з алюмінієвою фольгою за допомогою промислової машини для блістерних упаковок. Першу партію таблеток пакували в нормальній атмосфері (повітря). Другу партію перед гермети Вміст кисню у % в атмосфері Зразок 12 чним закриванням фольгою пакували в атмосфері технічного аргону, 99% (об'єм/об'єм). Для порівняння таблетки, які містили 10мг кристалічного аторвастатину кальцію в нормальній атмосфері зберігали у пробірках по 10мл. Вміст кисню у блістері в атмосфері аргону визначали шляхом газової хроматографії з мас-спектрометричним детектором (GS/MS). Здійснювали навантажувальне випробування зберігання блістерів в умовах навантаження (шість днів при 80°С). Для порівняння застосовували таблетки, які містили 10 мг кристалічного аторвастатину кальцію у блістерах з нормальною атмосферою (повітрям), і їх піддавали дії умов навантаження. Різницю кількості забруднень аторвастатину у блістерах визначали способом, описаним у Прикладі 2. Аморфна речовина Кристалічна речовина Збільшення кількості продукЗбільшення кількості продуктів тів розпаду у % порівняно з розпаду у % порівняно з початкопочатковою активною речовою активною речовиною виною Нормальна атмосфера (повітря) Таблетка 1 Таблетка 2 Таблетка 3 21,0 21,0 21,0 0,91 0,87 0,95 Атмосфера інертного газу Таблетка 1 Таблетка 2 Таблетка 3 2,4 2,3 2,1 0,01 0,02 0,03 Таблиця 4: Збільшення кількості продуктів розпаду порівняно з початковою активною речовиною - аморфним / кристалічним аторвастатином кальцієм у таблетках залежно від вмісту кисню в атмосфері при пакуванні Результати випробувань на кількість продуктів розпаду у фармацевтичній композиції, яка включає аморфний аторвастатин кальцій, коли фармацевтичні композиції запаковували у блістери в атмосфері інертного газу, вказують на те, що збільшення кількості продуктів розпаду в умовах навантаження в аморфній активній речовині тримається в межах похибки вимірювання, вказуючи на те, що аморфна речовина, фармацевтична Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 0,13 0,15 0,12 композиція або фармацевтична композиція, відповідно, що включає аморфну речовину, є стійкими протягом тривалого зберігання, якщо застосовувати атмосферу інертного газу під час запаковування у блістери. Результати несподівано показали, що спосіб стабілізації фармацевтичної композиції, яка включає аморфний аторвастатин кальцій, який включає запаковування фармацевтичної композиції у блістер в атмосфері інертного газу, забезпечує кращі результати щодо стійкості, ніж фармацевтична композиція, яка включає кристалічний аторвастатин кальцій і яку запаковували на повітрі. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601