Спосіб одержання анілінів, застосування аміаку в цьому способі та спосіб амінування

1. Спосіб одержання сполуки формули І 2 Даний винахід відноситься до способу амінування орто-алкілзаміщених галогенбензолів і до застосування аміаку й мідьвмісних сполук при амінуванні орто-алкілзаміщених галогенбензолів. Орто-алкілзаміщені первинні аніліни, наприклад, 2-біциклопропіл-2-ілфеніламін, є важливими проміжними продуктами при одержанні фунгіцидів, як це описано, наприклад, в [WO 03/074491]. Одержання первинних ариламінів з відповідних арилгалогенідів з використанням аміаку в присутності мідьвмісних каталізаторів давно відомо й описано, наприклад, у [публікації Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, 69, 1534-1537 3 (1936), in Journal of Organic Chemistry, 64, 67246729 (1999) і в Tetrahedron Letters, 42, 3251-3254 (2001)]. Один можливий механізм амінування проходить за допомогою нуклеофильної атаки ароматичного ядра арилгалогеніду (можливі механізми обговорені в публікації: Tetrahedron, 40, 1433-1456 (1984)). Відомо, що такі реакції протікають з високими виходами тільки у випадку збіднених електронами гетероарильних ядер, наприклад, піридинового ядра, або у випадку незаміщених бензольних ядер або активованих бензольних ядер, що володіють зниженою електронною щільністю. Прикладом такого бензольного ядра, що володіє зниженою електронною щільністю, є ядро, що містить нітрогрупу в орто- або пара-положенні до заміщуваного атому галогену. Проведення такого каталізованого міддю амінування дезактивованих бензольних ядер, таких як, наприклад, орто-алкілзаміщені галогенбензоли, з високим виходом у спеціальній літературі вважається надзвичайно важким. Наприклад, у стандартних публікаціях у спеціальній літературі як вихідні речовини для каталізованого міддю амінування пропонуються тільки незаміщені або активовані арилгалогеніди [див., наприклад, Tetrahedron, 40 (1984), стор. 1433 та стор. 1435-1436 і Chemical Reviews, 49 (1951) стор. 392 та 395]. Тільки в публікації в Journal of Organic Chemistry, 64, 6724-6729 (1999) описане застосування каталізатора мідь/хлорид міді(І) для амінування галогенбензолу, що заміщений в ортоположенні похідним 1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну. Однак у цій методиці використається порошкоподібна мідь, що є досить дорогою; є необхідним тривалий період проведення реакції, що дорівнює 5 дням, і більші кількості каталізатора. Із цих причин така методика зовсім непридатна для великомасштабного одержання орто-алкілзаміщених первинних анілінів. Тому сучасні методики одержання ортоалкілзаміщених анілінів використають каталізатори, що містять паладій. Успішне застосування каталізаторів, що містять паладій, для амінування дезактивованих бензолів відомо й описано, наприклад, для ряду орто-алкілзаміщених бромбензолів і хлорбензолів, таких як, наприклад, 2-бромтолуол, у [публікації в Journal of Organic Chemistry, 64, 5575-5580 (1999) і в Journal of Organic Chemistry, 65, 1158-1174 (2000)]. Недоліком методики амінування при каталізі паладієм є те, що пряме одержання первинних анілінів є неможливим. Для одержання первинних анілінів необхідна додаткова стадія реакції. Така двохстадійна методика одержання первинних анілінів описана в WO 03/074491. За даними WO 03/074491 орто-алкілзаміщені первинні аніліни можна одержати за реакцією відповідних ортоалкілзаміщених галогенбензолів у дві стадії, спочатку за реакцією з бензофеноніміном при каталізі паладієм (II) і потім за реакцією продуктів реакції з гідроксиламінгідрохлоридом і ацетатом натрію або з кислотами, наприклад, хлористоводневою кислотою. Однак така методика реакції для одержання первинних анілінів зовсім непридатна для велико 86284 4 масштабного одержання орто-алкілзаміщених первинних анілінів внаслідок необхідності проведення другої стадії реакції й внаслідок високої вартості каталізаторів, що містять паладій. Тому даний винахід відноситься до нового способу одержання орто-алкілзаміщених первинних анілінів, у якому виключені утруднення зазначених вище відомих способів, що дає можливість одержати такі сполуки з високими виходами й при гарній якості економічно привабливим і легким в реалізації шляхом. Відповідно до цього даний винахід відноситься до способу одержання сполук формули І у якій R1, R2 і R3 всі незалежно один від іншого означають водень або метил, за реакцією сполуки формули II у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І, і X означає бром або хлор, з аміаком у присутності каталітичної кількості щонайменше однієї мідьвмісної сполуки. Сполуки формули І знаходяться у різних стереоізомерних формах, які представлені формулами I I, І II, І III і I IV Спосіб, пропонований у даному винаході, включає одержання цих стереоізомерних форм формул I I, І II, І III і I IV, у яких R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І, і одержання сумішей цих стереоізомерних форм у будь-якому співвідношенні. Сполуки формули Іа (транс) 5 у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І, у контексті даного винаходу варто розуміти, як сполуки формули І I, у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І; сполуки формули І II, у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І; або суміш у будь-якому співвідношенні сполук формули І|, у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І, і сполуки формули І II, у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І. Сполуки формули Іb (цис) у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І, у контексті даного винаходу варто розуміти, як сполуки формули lIII, у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І; сполуки формули I IV, у якій R^ R2 і R3 є такими, як визначено для формули І; або суміш у будь-якому співвідношенні сполук формули І III, у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І, і сполуки формули I IV, у якій R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І. Сполуки формули II знаходяться у різних стереоізомерних формах, які представлені формулами II I, IІ II, IІ III і II IV: Спосіб, пропонований у даному винаході, включає одержання цих стереоізомерних форм формул II I, IІ II, IІ III і II IV, у яких X, R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули II, і застосування сумішей цих стереоізомерних форм у будь-якому співвідношенні. Сполуки формули IIа (транс) у якій X, R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули І, у контексті даного винаходу варто розуміти, як сполуки формули ІІ I, у якій X, R1, R2 і R3 є 86284 6 такими, як визначено для формули II; сполуки формули ІІ II, у якій X, R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули II; або суміш у будь-якому співвідношенні сполук формули II,, у якій X, R^ R2 і R3 є такими, як визначено для формули II, і сполуки формули ІІ II, у якій X, R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули II. Сполуки формули Ilb (цис) у якій X, R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули II, у контексті даного винаходу варто розуміти, як сполуки формули II III, у якій X, R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули II; сполуки формули II IV, у якій X, R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули II; або суміш у будь-якому співвідношенні сполук формули llIII, у якій X, R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули II, і сполуки формули II|V, у якій X, R1, R2 і R3 є такими, як визначено для формули II. Спосіб, пропонований у даному винаході, є особливо придатним для одержання сполук формули І, у якій R1 означає водень або метил; і R2 і R3 означають водень. Спосіб, пропонований у даному винаході, є ще більш придатним для одержання сполук формули І, у якій R1, R2 і R3 означають водень. У способі, пропонованому в даному винаході, переважно використати сполуки формули II, у якій X означає бром. Мідьвмісні сполуки включають, наприклад, сполуки міді(І), сполуки міді(ІІ), суміші сполук міді(І), суміші сполук міді(ІІ), суміші сполук міді(І) з сполуками міді(ІІ), суміші елементарної міді з сполуками міді(І) і суміші елементарної міді з сполуками міді(ІІ). Сполуки міді(І) включають, наприклад, солі міді(І), застосування яких є переважним. Придатними солями міді(І) є, наприклад, CuCI, CuBr, Cul, Cu2S, ацетат міді(І) і Сu2О, переважно - Сu2О. Сполуки міді(ІІ) включають, наприклад, солі міді(ІІ), застосування яких є переважним. Придатними солями міді(ІІ) є, наприклад, Cu2SO4, Cu2SO4´4-6 молей Н2О, CuO, CuS, CuCI 2, CuCI 2´2 моля Н2О і ацетат міді(ІІ). У якості суміші сполук міді(І) можна використати, наприклад, суміш CuCI і Сu2О. У способі, пропонованому в даному винаході, у якості мідьвмісних сполук переважно використати сполуки міді(І) або суміші сполук міді(І). У способі, пропонованому в даному винаході, у якості мідьвмісних сполук особливо переважно використати сполуки міді(І). У способі, пропонованому в даному винаході мідьвмісні сполуки використають у каталітичних кількостях. Мідьвмісні сполуки переважно використають у співвідношенні, що становить від 1:5 до 1:100 у відношенні до сполук формули II, переважно - у співвідношенні, що складає від 1:10 до 1:20. 7 Реакцію, пропоновану в даному винаході, проводять при підвищеній температурі, переважно - у температурному діапазоні від 100 до 200°С, більш переважно - у температурному діапазоні від 130 до 170°С. Реакцію, пропоновану в даному винаході, проводять при підвищеному тиску, переважно - при тиску, що дорівнює від 20 до 150 бар, більш переважно - при тиску, що дорівнює від 35 до 85 бар. Тривалість проведення реакції, пропонованої в даному винаході, звичайно становить від 1 до 48год., переважно - від 6 до 24год., більш переважно - від 6 до 18год. Реакцію, пропоновану в даному винаході, можна проводити в інертному розчиннику; переважно, якщо інертний розчинник є неводним. Придатними розчинниками є, наприклад, метанол, етанол, пропанол, ізопропанол, н-бутанол, трет-бутанол, етиленгліколь і діетиленгліколь. Кращим розчинником є етиленгліколь. В іншому переважному варіанті здійснення реакцію, пропоновану в даному винаході, проводять без розчинника. У реакціях, пропонованих у даному винаході, аміак використають в еквімолярних кількостях або в надлишку стосовно сполук формули II, переважно - у надлишку до 500-кратного, більш переважно - у надлишку до 200-кратного, ще більш переважно - у надлишку від 80-кратного до 120-кратного. У способі, пропонованому в даному винаході, аміак можна вводити в посудину для проведення реакцій у рідкому вигляді або в газоподібному вигляді. Спосіб, пропонований у даному винаході, є особливо придатним для одержання сполук формули І, у якій R1, R2 і R3 всі незалежно один від іншого означають водень або метил, за реакцією сполуки формули II, у якій R1, R2 і R3 всі незалежно один від іншого означають водень або метил і X означає бром, з аміаком у присутності каталітичної кількості Сu2О, у температурному діапазоні від 130 до 170°С, з етиленгліколем як розчинником, при використанні аміаку в надлишку від 80-кратного до 120-кратного стосовно сполуки формули II. Для цього варіанта здійснення особливо переважними є сполуки формули І, у якій R1 означає водень або метил; і R2 і R3 означають водень. Для цього варіанта здійснення найбільш переважними є сполуки формули І, у якій R1, R2 і R3 означають водень. Сполуки формули II, у якій X означає бром звичайно відомі і їх можна одержати за методиками, описаними в WO 03/074491. Сполуки формули II, у якій X означає хлор можна одержати аналогічно за методиками, описаними в WO 03/074491 для відповідних сполук формули II, у якій X означає бром. Даний винахід також відноситься до застосування аміаку в присутності каталітичної кількості щонайменше однієї мідьвмісної сполуки для амінування сполук формули II. 86284 8 Даний винахід також відноситься до способу амінування сполук формули II з використанням аміаку в якості амінувального реагенту й каталітичної кількості щонайменше однієї мідьвмісної сполуки. Даний винахід більш докладно ілюструється за допомогою наведених нижче прикладів: Приклад Р1: Одержання 2-біциклопропіл-2ілфеніламіну: Суміш 3г 2-(2-бромфеніл)-біциклопропілу (12,7ммоля, суміші транс/цис), 20г газоподібного аміаку (1,17 моля), 181мг Сu2О (1,26ммоля) і 20мл етиленгліколю нагрівають при температурі, що дорівнює 150°С, протягом 24год. в автоклаві при тиску, що дорівнює 34 бар. Після випару аміаку додають 200мл етилацетату. Органічну фазу промивають водою й сушать над сульфатом натрію й концентрують шляхом випарювання. Для відділення вторинних продуктів проводять хроматографію на силікагелі (елюент етилацетат/гексан 1:4). Після видалення елюенту одержують 1,47г 2біциклопропіл-2-ілфеніламіну (67% від теоретичного значення) у вигляді коричнюватої рідини (відношення транс/цис: 7:3). Приклад Р2: Одержання 2-(1'метилбіциклопропіл-2-іл)-феніламіну Суміш 3г 2'-(2-бромфеніл)-1метилбіциклопропілу (11,9ммоля, суміші транс/цис), 20г газоподібного аміаку (1,17моля), 171мг Сu2О (1,19ммоля) і 20мл етиленгліколю нагрівають при температурі, що дорівнює 150°С, протягом 24год. в автоклаві при тиску, що дорівнює 40 бар. Після випару аміаку додають 200мл етилацетату. Органічну фазу промивають водою й сушать над сульфатом натрію й концентрують шляхом випарювання. Для відділення вторинних продуктів проводять хроматографію на силікагелі (елюент етилацетат/гексан 1:4). Після видалення елюенту одержують 1,20г 2-(1'метилбіциклопропіл-2-іл)-феніламину (53,5% від теоретичного значення) у вигляді коричнюватої рідини (відношення транс/цис: 3:1). Приклад Р3: Одержання 2-(1'метилбіциклопропіл-2-іл)-феніламіну. Суміш 10г 2'-(2-бромфеніл)-1метилбіциклопропілу (42 ммоля, суміші транс/цис, при відношенні транс/цис: 2:1), 66г газоподібного аміаку (3,9моля), 600мг Сu2О (4,2ммоля) і 65мл етиленгліколю нагрівають при температурі, що дорівнює 150°С, протягом 36год. в автоклаві при тиску, що дорівнює 75-85 бар. Після випару аміаку додають 200мл етилацетату. Органічну фазу промивають водою й сушать над сульфатом натрію й концентрують шляхом випарювання. Для відділення вторинних продуктів проводять хроматографію на силікагелі (елюент етилацетат/гексан 1:4). Після видалення елюенту одержують 2-(1'метилбіциклопропіл-2-ил)-феніламін з виходом 80% від теоретичного значення у вигляді коричнюватої рідини (відношення транс/цис: 2:1). Наступні сполуки формули І можна одержати на основі наведених вище прикладів: 9 86284 Сполуки формули І Сполуки № А1 А2 A3 А4 А5 А6 А7 А8 R1 Н СН3 Н Н СН3 СН3 Н СН3 R2 Н н СН3 H СН3 H СН3 СН3 Таблиця 1 R3 н н н СН3 H СН3 СН3 СН3 Наступні сполуки формули II придатні для застосування в способі, пропонованому в даному винаході,: Таблиця 2 Сполуки формули II Сполуки № В1 В2 ВЗ В4 В5 В6 В7 В8 В9 В10 В11 В12 В13 В14 В15 В16 X Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr Вr СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ СІ Ri н СН3 H H СН3 СН3 Н СН3 Н СН3 Н Н СН3 СН3 Н СН3 R2 Н H СН3 н СН3 н СН3 СН3 H H СН3 Н СН3 Н СН3 СН3 R3 H H H СН3 Н СН3 СН3 СН3 H H H СН3 H СН3 СН3 СН3 Даний винахід дає можливість амінувати ортоалкілзаміщені галогенбензоли з високими виходами й при низьких витратах. Вихідні речовини для способу, пропонованого в даному винаході, відрізняються доступністю й легкістю використання, а також низькою вартістю. 10 Даний винахід дає можливість використати мідьвмісні сполуки в каталітичних кількостях, переважно - у співвідношенні, що становить від 1:5 до 1:100 у відношенні до сполук формули II, переважно - у співвідношенні, що становить від 1:10 до 1:20 у відношенні до сполук формули II. У результаті потрібна лише невелика кількість мідьвмісного каталізатора, що робить спосіб особливо економічним. У переважному варіанті здійснення даного винаходу тривалість проведення реакції, пропонованої в даному винаході, становить від б до 24 год., переважно - від 6 до 18 год. Внаслідок такої невеликої тривалості проведення реакції, цей варіант здійснення є економічно особливо привабливим варіантом способу, пропонованого в даному винаході. Що стосується вибору придатних умов проведення реакції, то слід зазначити, що сполуки формули Па (транс) при утворенні сполук формули Іа (транс) реагують набагато швидше, ніж сполуки формули lIb (цис) при утворенні сполук формули ІЬ (цис). Наприклад, при умовах проведення реакцій у прикладі одержання 1 (0,1екв. Сu2О, 100екв. аміаку, використання етиленгліколю як розчинника і при температурі проведення реакції, що дорівнює 150°С) сполуки формули На (транс), у якій X означає бром і R1, R2 і R3 означають водень, виявлено, що швидкості реакцій в 1,7 разів більше, ніж для сполук формули lIb (цис), у якій X означає бром і R1, R2 і R3 означають водень. Із цієї причини при одержанні сполук формули І з підвищеним вмістом сполук формули Іа (транс) або при одержанні сполук формули Іа (транс) високої чистоти можна забезпечити особливо невеликі періоди проведення реакції. Завдяки цим особливо невеликим періодам проведення реакції такий варіант здійснення є економічно особливо привабливим варіантом способу, пропонованого в даному винаході, для одержання сполук формули І з підвищеним вмістом сполук формули Іа (транс) або для одержання сполук формули Іа (транс) високої чистоти. Якщо спосіб, пропонований у даному винаході, використати з етиленгліколем як розчинником, то на додаток до утворення потрібних сполук формули І можуть утворитися невеликі кількості вторинних продуктів, у яких відбулося заміщення етиленгліколем, а не аміаком. Оскільки сполуки формули І є важливими проміжними продуктами для одержання амідних фунгіцидів, як це описано, наприклад, в WO 03/074491, невеликі кількості домішок, заснованих на таких вторинних продуктах, можуть міститися й у самих амідних фунгіцидах. Наприклад, при одержанні амідного фунгіциду формули С1 с використанням сполуки формули А1 11 86284 яку отримано способом, пропонованим у даному винаході, з використанням етиленгліколю як розчинника і з використанням методики одержання, описаної в WO 03/074491, такий як, наприклад, реакція аніліну формули А1 з хлорангідридом кислоти формули С2 Комп’ютерна верстка Н. Лисенко 12 поряд з потрібним амідним фунгіцидом формули С1 може утворитися невелика кількість домішки С3 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601