Гетероароматичні сполуки хіноліну і їх застосування як інгібіторів pde10

1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль C2 2 (19) 1 3 86283 4 HET2 Y вибирають із групи, яка складається з вуглецю й O азоту, за умови, що, коли Y являє собою вуглець, k його заміщають R6; R4 де кожний R6 незалежно вибирають із групи, яка N Z j складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, С1-С8-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С81(k) алкокси, С1-С8-циклоалкілу, С1-С8-алкілтіо, С1-С8. галогеналкілу, NR7R7, -O-CF3, -S(O)m-R7 і C(O)7. Сполука за п. 1, де сполука формули І має наNR7R7, С1-С8-алкілу, заміщеного гетероатомом, де ступну структуру: гетероатом вибирають із групи, яка складається з HET2 азоту, кисню й сірки, і де гетероатом може бути додатково заміщений замісником, вибираним із k N групи, яка складається з водню, С1-С8-алкілу, С3N Z j R4 С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, С2. С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу й С1-С8-галогеналкілу; 8. Сполука за п. 1, де сполука формули І має на7 де кожний R незалежно вибирають із групи, яка ступну структуру: складається з водню й С1-С8-алкілу; р становить 1, N 2 або 3; n становить 0, 1 або 2; і m становить 0, 1 або 2. 2. Сполука за п. 1, у якій НЕТ1 є 5-членним гетероциклічним ароматичним кільцем. 3. Сполука за п. 1, у якій НЕТ1 вибирають із групи, яка складається з піразолу, ізоксазолу, триазолу, оксазолу, тіазолу й імідазолу. 4. Сполука за п. 1, у якій НЕТ2 вибирають із групи, яка складається з 4-піридилу, 4-піридазину й ізоксазолу. 5. Сполука за п. 1, у якій НЕТ2 є 4-піридилом. 6. Сполука за п. 1, де сполуку вибирають із групи, яка складається з: HET2 HET2 k N N 1(a) HET2 Z j R4 1(f) 1(b) Z j HET2 k 1(g) k N j Y N R4 , k Y , 1(d) Z j N R4 1(i) , HET2 N N N Z j R4 k , N k N Z j N R4 R4 1(e) , , HET2 HET2 HET1 де Z являє собою 1(h) N N Z j B2 Z N Z j HET2 k (І) B1 HET2 O 1(c) j N R4 N , R4 Z j , k k N R4 Z j HET2 HET2 N k R4 . 9. Сполука за п. 1, у якій Y вибирають із групи, яка складається з вуглецю й азоту, за умови, що не більше ніж один Y являє собою азот. 10. Сполука за п. 1, у якій X1 є вуглецем, і X є киснем. 11. Сполука за п. 1, у якій всі Y являють собою атоми вуглецю. 12. Сполука формули І або її фармацевтична сіль R4 , N N Z j k N Z j k , 1(j) , Y Y X1 N Y Y X (R1)p , кожний з R1 незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, С1-С8-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С8алкокси, С1-С8-галогеналкілу, С3-С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, С1-С8-алкілтіо, -NR3R3, -O-CF3, S(O)n-R3, C(O)-NR3R3 і С1-С8-алкілу, заміщеного гетероатомом, де гетероатом вибирають із групи, яка складається з азоту, кисню й сірки, і де гетероатом може бути додатково заміщений замісником, вибираним із групи, яка складається з водню, С1С8-алкілу, С3-С8-циклоалкілу, С2-С8-алкенілу, С2С8-алкінілу й С1-С8-галогеналкілу; кожний з R3 незалежно вибирають із групи, яка складається з водню, С1-С8-алкілу, С2-С8-алкенілу, 5 86283 6 С2-С8-алкінілу, С1-С8-галогеналкілу, С3-С81-{4-піридин-4-іл-3-[4-(хінолін-2циклоалкілу; ілметокси)феніл]піразол-1-іл}пропан-2-олу; R2 вибирають із групи, яка складається з водню, 1-{4-піридин-4-іл-5-[4-(хінолін-2С1-С8-алкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, С2-С8ілметокси)феніл]піразол-1-іл}пропан-2-олу; алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С8-галогеналкілу й С32-[4-(2-ізопропіл-4-піридин-4-іл-2Н-піразол-3С8-циклоалкілу; іл)феноксиметил]хіноліну; НЕТ1 вибирають із групи, яка складається з моно2-[4-(4-піридин-4-ілізоксазол-5циклічного гетероарилу й біциклічного гетероариіл)феноксиметил]хіноліну; лу, де моноциклічний і біциклічний гетероарил 2-[4-(5-піридин-4-ілпіримідин-4заміщений щонайменше одним R4; іл)феноксиметил]хіноліну; R4 являє собою С1-С8-галогеналкіл; 2-[4-(2-метил-5-піридин-4-ілпіримідин-4НЕТ2 являє собою моноциклічний або біциклічний іл)феноксиметил]хіноліну; гетероарил, де моноциклічний і біциклічний гете2-[4-(2-метил-6-піридин-4-ілпіразоло[1,5роарил може бути заміщений щонайменше одним а]піримідин-7-іл)феноксиметил]хіноліну; R5; 2-[4-(2-метил-6-піридин-4-іл-[1,2,4]триазоло[1,5R5 незалежно вибирають із групи, яка складається а]піримідин-7-іл)феноксиметил]хіноліну; з галогену, гідроксилу, ціано, С1-С8-алкілу, С2-С82-[4-(4-піридазин-4-іл-2Н-піразол-3алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С8-алкокси, С3-С8іл)феноксиметил]хіноліну; циклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, С1-С82-[4-(1-метил-4-піридазин-4-іл-1Н-піразол-3алкілтіо, -NR7R7 і С1-С8-галогеналкілу; іл)феноксиметил]хіноліну; В1 і В2 являють собою суміжні атоми в Het1, які 2-[4-(2-метил-4-піридазин-4-іл-2Н-піразол-3незалежно вибирають із групи, яка складається з іл)феноксиметил]хіноліну; вуглецю й азоту; 2-[4-(4-піримідин-4-іл-2Н-піразол-3зв'язок j є ковалентним зв'язком між Z і В2; іл)феноксиметил]хіноліну; зв'язок k є зв'язком в Het1 між В1 і В2; 2-[4-(4-піридазин-3-іл-2Н-піразол-3кожний з X і X1 незалежно вибирають із групи, яка іл)феноксиметил]хіноліну; складається з кисню, сірки, C(R2)2 і NR2; 2-{4-[4-(3-метилізоксазол-5-іл)-2Н-піразол-3за умови, що щонайменше один з X і X1 є атомом іл]феноксиметил}хіноліну; вуглецю; 2-{4-[2-метил-4-(3-метилізоксазол-5-іл)-2Н-піразолY вибирають із групи, яка складається з вуглецю й 3-іл]феноксиметил}хіноліну; азоту, за умови, що, коли Y являє собою вуглець, 2-{4-[1-метил-4-(3-метилізоксазол-5-іл)-1Н-піразолвін заміщений R6; 3-іл]феноксиметил}хіноліну; де кожний R6 незалежно вибирають із групи, яка 2-{4-[2-метил-5-(3-метилізоксазол-5-іл)піримідин-4складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, іл]феноксиметил}хіноліну; С1-С8-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С82-[4-(2-піридин-4-іл-2Н-піразол-3алкокси, С1-С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1іл)феноксиметил]хіноліну; С8-алкілу, С1-С8-алкілтіо, С1-С8-галогеналкілу, 2-[4-(3-метил-5-піридин-4-іл[1,2,4]триазол-4NR7R7, -O-CF3, -S(O)m-R7 і C(O)-NR7R7, С1-С8іл)феноксиметил]хіноліну; алкілу, заміщеного гетероатомом, де гетероатом 2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-3вибирають із групи, яка складається з азоту, кисню іл)феноксиметил]хіноксаліну; й сірки, і де гетероатом може бути додатково загідрохлорид 7-хлор-2-[4-(1-метил-4-піридин-4-ілміщений замісником, вибираним із групи, яка скла1Н-піразол-3-іл)феноксиметил]хіноліну; дається з водню, С1-С8-алкілу, С3-С8-циклоалкілу, гідрохлорид 6-фтор-2-[4-(1-метил-4-піридин-4-ілС2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу й С1-С81Н-піразол-3-іл)феноксиметил]хіноліну; галогеналкілу; 2-[2-фтор-4-(4-піридин-4-іл-1Н-піразол-3де кожний R7 незалежно вибирають із групи, яка іл)феноксиметил]хіноліну; складається з водню й С1-С8-алкілу; р становить 1, 2-[2-фтор-4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-32 або 3; іл)феноксиметил]хіноліну; n становить 0, 1 або 2; і 2-[2,3-дифтор-4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Нm становить 0, 1 або 2. піразол-3-іл)феноксиметил]хіноліну; 13. Сполука за п. 1, вибрана із групи, яка склада2-[3-фтор-4-(4-піридин-4-іл-1Н-піразол-3ється з: іл)феноксиметил]хіноліну; 2-[4-(4-піридин-4-іл-2Н-піразол-32-[4-(5-піридин-4-іл-1Н-піразол-4іл)феноксиметил]хіноліну; іл)феноксиметил]хіноліну; 2-[4-(2-метил-4-піридин-4-іл-2Н-піразол-32-[4-(1-метил-5-піридин-4-іл-1Н-піразол-4іл)феноксиметил]хіноліну; іл)феноксиметил]хіноліну; 2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-32-[4-(1-метил-3-піридин-4-іл-1Н-піразол-4іл)феноксиметил]хіноліну; іл)феноксиметил]хіноліну; 2-[4-(2-етил-4-піридин-4-іл-2Н-піразол-32-метил-1-{4-піридин-4-іл-3-[4-(хінолін-2іл)феноксиметил]хіноліну; ілметокси)феніл]піразол-1-іл}пропан-2-олу; 2-[4-(1-етил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-32-метил-1-{4-піридин-4-іл-5-[4-(хінолін-2іл)феноксиметил]хіноліну; ілметокси)феніл]піразол-1-іл}пропан-2-олу; диметил-(2-{4-піридин-4-іл-3-[4-(хінолін-2(R)-1-{4-піридин-4-іл-3-[4-(хінолін-2ілметокси)феніл]піразол-1-іл}етил)аміну; ілметокси)феніл]піразол-1-іл}пропан-2-олу; диметил-(2-{4-піридин-4-іл-5-[4-(хінолін-2(S)-1-{4-піридин-4-іл-3-[4-(хінолін-2ілметокси)феніл]піразол-1-іл}етил)аміну; ілметокси)феніл]піразол-1-іл}пропан-2-олу; 7 86283 8 2-[4-(1-ізопропіл-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-32-((4-(5-(піридин-4-іл)-1,2,3-триазол-4іл)феноксиметил]хіноліну; іл)фенокси)метил)хіноліну; 2-[4-(1-ізобутил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-32-((4-(2-метил-5-(піридин-4-іл)-2Н-1,2,3-триазол-4іл)феноксиметил]хіноліну; іл)фенокси)метил)хіноліну; 2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-32-((4-(3-метил-5-(піридин-4-іл)-3Н-1,2,3-триазол-4іл)феноксиметил][1,8]нафтиридину; іл)фенокси)метил)хіноліну; 2-{2-[4-(4-піридин-4-іл-2Н-піразол-32-((4-(1-(піридин-4-іл)-1Н-імідазол-2іл)феніл]етил}хіноліну; іл)фенокси)метил)хіноліну; 2-{2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1H-піразол-32-((4-(5-(піридин-4-іл)-1Н-імідазол-1іл)феніл]етил}хіноліну; іл)фенокси)метил)хіноліну; 2-{4-[4-(2-хлорпіридин-4-іл)-1Н-піразол-32-((4-(2-метил-5-(піридин-4-іл)-1Н-імідазол-1іл]феноксиметил}хіноліну; іл)фенокси)метил)хіноліну; 2-{4-[4-(2-хлорпіридин-4-іл)-1-метил-1Н-піразол-32-((4-(2-етил-5-(піридин-4-іл)-1Н-імідазол-1іл]феноксиметил}хіноліну; іл)фенокси)метил)хіноліну; 2-{4-[1-метил-4-(2-метилпіридин-4-іл)-1Н-піразол2-((4-(2-(піридин-4-іл)-1Н-імідазол-13-іл]феноксиметил}хіноліну; іл)фенокси)метил)хіноліну диметил-(4-{1-метил-3-[4-(хінолін-2і їх фармацевтично прийнятних солей. ілметокси)феніл]-1H-піразол-4-іл}піридин-214. Сполука за п. 12, вибрана із групи, яка складаіл)аміну; ється з: 2-[4-(5-піридин-4-ілпіразол-12-{4-[піридин-4-іл-2-(2,2,2-трифторетил)-2Ніл)феноксиметил]хіноліну; піразол-3-іл]феноксиметил}хіноліну; 2-[4-(3-метил-5-піридин-4-ілпіразол-12-{4-[піридин-4-іл-1-(2,2,2-трифторетил)-1Ніл)феноксиметил]хіноліну; піразол-3-іл]феноксиметил}хіноліну; 2-[2-хлор-4-(4-піридин-4-іл-1Н-піразол-32-{3-фтор-4-[4-піридин-4-іл-1-(2,2,2-трифторетил)іл)феноксиметил]хіноліну; 1Н-піразол-3-іл]феноксиметил}хіноліну; 2-[2-хлор-4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-32-{3-фтор-4-[4-піридин-4-іл-1-(2,2,2-трифторетил)іл)феноксиметил]хіноліну; 1Н-піразол-3-іл]феноксиметил}хіноксаліну; 2-[4-(4-піридин-4-іл-4Н-[1,2,4]триазол-32-{4-[4-піридин-4-іл-1-(2,2,2-трифторетил)-1Ніл)феноксиметил]хіноліну; піразол-3-іл]феноксиметил}хіноксаліну 2-[4-(5-піридин-4-іл-[1,2,4]триазол-1і їх фармацевтично прийнятних солей. іл)феноксиметил]хіноліну; 15. Спосіб одержання сполуки Формули І за п. 1, в 2-[4-(3-метил-5-піридин-4-іл-[1,2,4]триазол-1якому здійснюють стадію взаємодії сполуки форіл)феноксиметил]хіноліну; мули IV 2-[4-(2-піридин-4-іл-2Н-[1,2,4]триазол-3O іл)феноксиметил]хіноліну; 2-[4-(5-метил-2-піридин-4-іл-2Н-[1,2,4]триазол-3іл)феноксиметил]хіноліну; 8-метокси-2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразолHET2 R1 (IV) X 3-іл)феноксиметил]хіноліну; 2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-3X1 N Y іл)феноксиметил]піридо[1,2-а]піримідин-4-ону; Y 2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-3Y Y іл)феноксиметил]хіназоліну; Y Y 2-[3-фтор-4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-3з диметоксиметилдиметиламіном і гідразином або іл)феноксиметил]хіноліну; заміщеним гідразином. 4-хлор-2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-316. Спосіб одержання сполуки Формули І за п. 1 в іл)феноксиметил]хіноліну; якому здійснюють стадію взаємодії сполуки фор4-метокси-2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразолмули V 3-іл)феноксиметил]хіноліну; диметил-{2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразолHET2 3-іл)феноксиметил]хінолін-4-іл}аміну; 2-[4-(1-метил-4-піридин-4-іл-1Н-піразол-3іл)бензилокси]хіноліндіянтарної кислоти; 2-((4-(5-(піридин-4-іл)оксазол-4(V) k HET1 іл)фенокси)метил)хіноліну; j 2-((4-(2-метил-5-(піридин-4-іл)оксазол-4іл)фенокси)метил)хіноліну; 2-((4-(3-метил-4-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-5OH іл)фенокси)метил)хіноліну; 2-((4-(1,3-диметил-4-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-5зі сполукою формули VI іл)фенокси)метил)хіноліну; N Y Y 2-((4-(1,5-диметил-4-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-3Q (VI) іл)фенокси)метил)хіноліну; Y 2-(1-(4-(1-метил-4-(піридин-4-іл)-1Н-піразол-3Y Y , іл)феноксі)етил)хіноліну; де Q є гідроксилом або галідом. 9 86283 10 17. Фармацевтична композиція для лікування псиликого депресивного розладу; дистимічного хотичних розладів, маревних розладів і медикамерозладу; малого депресивного розладу; передментозного психозу; тривожних розладів, рухових нструального дисфоричного розладу; постпсихорозладів, розладів настрою, нейродегенеративних тичного депресивного розладу або шизофренії; розладів і лікарської залежності, яка містить таку великого депресивного розладу, що накладається кількість сполуки формули І згідно з п. 1 або п. 12, на психотичний розлад, який включає маревний яка є ефективною для лікування зазначеного розрозлад або шизофренію; біполярного розладу, ладу або стану. який включає біполярний розлад І типу, біполяр18. Спосіб лікування розладу, вибираного із психоний розлад II типу, циклотимічний розлад, хворобу тичних порушень, маревних порушень і медикамеПаркінсона; хворобу Хантингтона; деменцію, хвонтозного психозу; тривожних розладів, рухових робу Альцгеймера, мультиінфарктну деменцію, розладів, розладів настрою й нейродегенеративдеменцію, пов'язану зі СНІДом, фронтотемпораних розладів, який включає введення такої кількольну деменцію; нейродегенерації, пов'язаної із сті сполуки за п. 1 або за п. 12, яка ефективна для черепно-мозковою травмою; нейродегенерації, лікування зазначеного розладу. пов'язаної з інсультом; нейродегенерації, пов'яза19. Спосіб за п. 18, у якому зазначений розлад ної з інфарктом мозку; нейродегенерації, викликавибирають із групи, яка складається з: деменції, ної гіпоглікемією; нейродегенерації, пов'язаної з хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, епілептичним нападом; нейродегенерації, пов'язаалкогольної деменції або іншої деменції, пов'язаної з нейротоксичним впливом; мультисистемної ної з лікарськими засобами, деменції, пов'язаної із атрофії, параноїдального, дезорганізованого, кавнутрішньочерепними пухлинами або черепнотатонічного, недиференційованого або залишковомозковою травмою, деменції, пов'язаної із хворого типу; шизофреніформного розладу; шизоафекбою Хантингтона або із хворобою Паркінсона, або тивного розладу маревного типу або депресивного деменції, пов'язаної зі СНІДом; маревного розлатипу; маревного розладу; психотичного розладу, ду; амнестичного розладу; розладу, викликаного викликаного речовинами, психозу, викликаного посттравматичним стресом; затримки розумового алкоголем, амфетаміном, канабісом, кокаїном, розвитку; розладу навчання, наприклад, розладу галюциногенами, леткими препаратами, опіатами читання, розладу рахування або розладу письмоабо фенциклідином; розладу особистості параноївого викладу; синдрому порушеної увадального типу; і розладу особистості шизоїдного ги/гіперактивності; вікового зниження когнітивних типу. функцій, великого депресивного епізоду легкого, 20. Спосіб лікування психотичних розладів, маресереднього або важкого типу; маніакального або внихрозладів і медикаментозного психозу; тривозмішаного епізоду настрою; гіпоманічного епізоду жних розладів, рухових розладів, розладів нанастрою; депресивного епізоду з атиповими симпстрою, нейродегенеративних розладів і лікарської томами; депресивного епізоду з меланхолійними залежності, який включає введення такої кількості симптомами; депресивного епізоду з кататонічнисполуки за п. 1 або за п. 12, яка ефективна для ми симптомами; епізоду настрою з початком у пісінгібування PDE10. ляпологовому періоді; депресії після інсульту; ве Даний винахід належить до гетероароматичних сполук, які діють, як ефективні інгібітори фосфодіестерази (PDE). Даний винахід також належить до сполук, що є селективними інгібіторами PDE10. Даний винахід додатково належить до проміжних продуктів для одержання таких сполук; до фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки; і до застосування таких сполук у способах лікування деяких захворювань центральної нервової системи (ЦНС) або інших розладів. Даний винахід також належить до способів лікування нейродегенеративних і психічних розладів, наприклад, психозу, і розладів, симптомом яких є когнітивний дефіцит. Фосфодіестерази (PDE) являють собою клас внутрішньоклітинних ферментів, задіяних у гідролізі нуклеотидів циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) і циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) у їх відповідні нуклеотид-монофосфати. Циклічні нуклеотиди цАМФ і цГМФ відповідно синтезуються аденіліл- і гуанілілциклазами, і діють як вторинні месенджери в декількох клітинних шляхах метаболізму. цАМФ і цГМФ діють як внутрішньоклітинні вторинні месенджери, що регулюють широкий спектр внутрішньоклітинних процесів, особливо в нейронах центральної нервової системи. У нейронах ці процеси включають активацію цАМФ- і цГМФзалежних кіназ і наступне фосфорилування білків, залучених у тонку регуляцію синаптичної передачі, а також у нейронну диференціацію й виживання. На складність передачі сигналу циклічних нуклеотидів вказує молекулярна різноманітність ферментів, залучених у синтез і розщеплення цАМФ і цГМФ. Існують щонайменше десять сімейств аденілілциклаз, два сімейства гуанілілциклаз і одинадцять сімейств фосфодіестераз. Крім того, відомо, що різні типи нейронів експресують множинні ізоферменти (ізозими) кожного із цих класів, і існує достовірний доказ компартменталізації й специфічності функціонування різних ізоферментів у межах даного нейрона. Основним механізмом регуляції передачі сигналу циклічних нуклеотидів є катаболізм циклічних нуклеотидів, каталізований фосфодіестеразами. Існує 11 відомих сімейств PDE, що кодуються 21 11 86283 12 різними генами. Кожний ген звичайно видає мновну хворобу легенів, алергії, гіпертонію, ангіну, жинні сплайс-варіанти, які роблять внесок у додатзастійну серцеву недостатність, депресію й ереккову різноманітність ізоферментів. Сімейства PDE тильну дисфункцію ([патент WO 01/41807 А2], мають функціональні відмінності, засновані на включений у даний опис як посилання). субстратній специфічності циклічних нуклеотидів, На основі інгібування PDE-асоційованої активна механізмі (механізмах) регуляції й чутливості до ності цГМФ розкрите застосування селективного інгібіторів. Крім того, PDE диференційовано ексбензімідазолу й родинних гетероциклічних сполук пресуються у всьому організмі, у тому числі в у лікуванні ішемічних станів серця. [Патент США центральній нервовій системі. Ця різноманітність №5 693 652], включений у даний опис як посиланферментативної активності й локалізацій ізоферня. ментів різних PDE у результаті обумовлюють різні Опублікована [патентна заявка США фізіологічні функції. Крім того, у сполук, здатних №2003/0032579] розкриває спосіб лікування селеселективно інгібувати різні сімейства PDE або ізоктивним інгібітором PDE10 папаверином деяких ферменти, можна припустити наявність конкретневрологічних і психічних розладів. Зокрема, споних терапевтичних ефектів, менших побічних ефесіб стосується психотичних розладів, таких як шиктів, або й те й інше. зофренія, маревних розладів і психозу, викликаноУстановлено, що PDE10 являє собою унікальго лікарськими засобами; тривожних розладів, не сімейство, засноване на первинній амінокислотаких як панічний й обсесивно-компульсивний ротній послідовності й різній ферментативній активзлад; і рухових розладів, що включають хворобу ності. Пошук гомологів у базах даних EST серед Паркінсона й хворобу Хантингтона. PDE як першого члена сімейства PDE10 виявив У даному винаході забезпечуються сполуки мишачу PDE10A [Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: формули І або їхні фармацевтичні солі 18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234: 109-117, 1999]. Також був клонований мишачий гомолог [Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076, 1999] і були ідентифіковані NI кінцеві сплайс-варіанти й щурячих і людських генів [Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261: 551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999]. Існує високий ступінь міжвидової гомології. Мишачий PDE10A1 являє собою де Ζ являє собою білок з 779 амінокислот, який гідролізує відповідно до АМФ і ГМФ як цАМФ, так і цГМФ. Афінність PDE10 до цАМФ (Кm=0,05мкМ) вище, ніж до цГМФ (Кm=3мкМ). Разом з тим, перевищення Vmax цГМФ у порівнянні із цАМФ приблизно в 5 разів приводить до припущення, що PDE10 є унікальною цГМФ-азою, яка інгібується цАМФ [Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999]. Сімейство поліпептидів PDE 10 проявляє бікожний R1 незалежно вибирають із групи, яка льше низький ступінь гомології послідовностей у складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, порівнянні з раніше ідентифікованими сімействами С1-С8-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С8PDE, і показано, що воно не сприйнятливе до деалкокси, C3-C8-галогеналкілу, С3-С8-циклоалкілу, яких інгібіторів, відомих як специфічні інгібітори С3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, 4-7-членного гетедля інших сімейств PDE. [Патент США №6 350 роциклоалкілу, С1-С8-алкілтю, -NR3R3, -O-CF3, 603] включений як посилання в даний винахід. S(O)n-R3, C(O)-NR3R3 і С1-С8-алкілу, заміщеного У порівнянні з іншими сімействами PDE, у ссагетероатомом, де гетероатом вибирають із групи, вців також однозначно локалізуються PDE10. Вияка складається з азоту, кисню й сірки, і де гетеросока експресія мРНК для PDE10 спостерігається атом може бути додатково заміщений замісником, тільки в яєчку й мозку [Fujishige, K. et al, Eur J Bioвибираним із групи, яка складається з водню, С1chem. 266: 1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., С8-алкілу, С3-С8-циклоалкілу, С2-С8-алкенілу, С2Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 7071-7076, 1999; LoughС8-алкінілу й С1-С8-галогеналкілу; ney, K. et al., Gene 234: 109-117, 1999]. Ці первинні кожний R3 незалежно вибирають із групи, яка дослідження показали, що експресія PDE10 у мозскладається з водню, С1-С8-алкілу, С2-С8-алкенілу, ку найбільш висока в стріатумі (у хвостатому ядрі С2-С8-алкінілу, С1-С8-галогеналкілу, С3-С8й путаміні), у прилеглому ядрі й у нюховому горбициклоалкілу; ку. Пізніше був здійснений докладний аналіз патеR2 вибирають із групи, яка складається з водрна експресії мРНК PDE10 у мозку гризунів [Seeню, С1-С8-алкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, ger, T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci. 26: 345.10, 2000] С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С8-галогеналкілу і білка PDE10 [Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, й С3-C8-циклоалкілу; T.F., Ryan, A.M. Immunohistochemical localization of НЕТ1 вибирають із групи, яка складається з PDE10 in the rat brain. William Harvey Research моноциклічного гетероарилу й біциклічного гетеConference 'Phosphodiesterase in Health and Disроарилу, де моноциклічний і біциклічний гетероаease', Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001]. рил може бути необов'язково заміщений щонайПовідомлялося про різні терапевтичні застоменше одним R4; сування інгібіторів PDE, що включають обструкти 13 86283 14 R4 вибирають із групи, яка складається з галогену, гідроксилу, ціано, С1-С8-алкілу, С1-С8алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С8-алкокси, С3-С8циклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, С1-С8алкілтіо й С1-С8-алкілу, заміщеного замісником, вибираним із групи, яка складається з -OR8, NR8R8 і –SR8, де R8 незалежно вибирають із групи, яка складається з водню й С1-С8-алкілу; НЕТ2 являє собою моноциклічний або біциклікожний R1 незалежно вибирають із групи, яка чний гетероарил, де моноциклічний і біциклічний складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, гетероарил необов'язково заміщений щонайменше С1-С8-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С85 2 одним R , за умови, що НЕТ не є тетразолом; алкокси, С1-С8-галогеналкілу, С3-С8-циклоалкілу, R5 незалежно вибирають із групи, яка складаС3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, 4-7-членного гетеється з галогену, гідроксилу, ціано, С1-С8-алкілу, роциклоалкілу, С1-С8-алкілтіо, -NR3R3, -O-CF3, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С8-алкокси, С3S(O)n-R3, C(O)-NR3R3 і С1-С8-алкілу, заміщеного С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, С1гетероатомом, де гетероатом вибирають із групи, С8-алкілтіо, -NR7R7 і С1-С8-галогеналкілу; яка складається з азоту, кисню й сірки, і де гетероВ1 і В2 являють собою суміжні атоми в Het1, які атом може бути додатково заміщений замісником, незалежно вибирають із групи, яка складається з вибираним із групи, яка складається з водню, С1вуглецю й азоту; С8-алкілу, С3-C8-циклоалкілу, С2-С8-алкенілу, С22 зв'язок j є ковалентним зв'язком між Ζ і В ; С8-алкінілу й С1-С8-галогеналкілу; зв'язок k є ковалентним зв'язком в Het1 між В1 і кожний R3 незалежно вибирають із групи, яка 2 В; складається з водню, С1-С8-алкілу, C2-C8-aлкeнiлy, кожний з X і X1 незалежно вибирають із групи, С2-С8-алкінілу, С1-С8-галогеналкілу, C3-C8яка складається з кисню, сірки, C(R2)2 і NR2; за циклoaлкiлy; 1 умови, що щонайменше один з X і X є атомом R2 вибирають із групи, яка складається з водвуглецю; ню, С1-С8-алкілу, С3-C8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, Υ вибирають із групи, яка складається з вуглеС2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С2-С8-алкенілу С1цю й азоту, за умови, якщо Υ являє собою вуглець, С8-галогеналкілу й С3-С8-циклоалкілу; він заміщений R6; НЕТ1 вибирають із групи, яка складається з 6 де кожний R незалежно вибирають із групи, моноциклічного гетероарилу й біциклічного гетеяка складається з водню, галогену, гідроксилу, роарилу, де моноциклічний і біциклічний гетероаціано, С1-С8-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, рил може бути необов'язково заміщений щонайС1-С8-алкокси, С1-С8-циклоалкілу, С3-С8менше одним R4; циклоалкіл-С1-С8-алкілу, С1-С8-алкілтіо, С1-С8R4 вибирають із групи, яка складається із С1галогеналкілу, NR7R7, -O-CF3, -S(O)m-R7 і C(O)С8-галогеналкілу; NR7R7, С1-С8-алкілу, заміщеного гетероатомом, де НЕТ2 являє собою моноциклічний або біциклігетероатом вибирають із групи, яка складається з чний гетероарил, де моноциклічний і біциклічний азоту, кисню й сірки, і де гетероатом може бути гетероарил може бути необов'язково заміщений додатково заміщений замісником, вибираним із щонайменше одним R5; групи, яка складається з водню, С1-С8-алкілу, С3R5 незалежно вибирають із групи, яка складаС8-циклоалкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу й ється з галогену, гідроксилу, ціано, С1-С8-алкілу, С1-С8-галогеналкілу; С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С8-алкокси, С37 де кожний R незалежно вибирають із групи, С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-С8-алкілу, С1яка складається з водню й С1-С8-алкілу; p станоС8-алкілтіо, -NR7R7 і С1-С8-галогеналкілу; вить 1, 2 або 3; n становить 0, 1 або 2; і m станоВ1 і В2 являють собою суміжні атоми в Het1, які вить 0, 1 або 2. незалежно вибирають із групи, яка складається з В іншому варіанті здійснення даний винахід вуглецю й азоту; забезпечує сполуки формули І або їхні фармацевзв'язок j є ковалентним зв'язком між Ζ і В ; тичні солі зв'язок k є зв'язком в Het1 між В1 і В2; кожний з X і X1 незалежно вибирають із групи, яка складається з кисню, сірки, C(R2)2 і NR2; за умови, що щонайменше один з X і X1 є атомом вуглецю; I Υ вибирають із групи, яка складається з вуглецю й азоту, за умови, що якщо Υ являє собою вуглець, він заміщений R6; де кожний R6 незалежно вибирають із групи, де Ζ являє собою яка складається з водню, галогену, гідроксилу, ціано, С1-С8-алкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу, С1-С8-алкокси, С1-С8-циклоалкілу, С3-С8циклоалкіл-С1-С8-алкілу, С1-С8-алкілтіо, С1-С8галогеналкілу, NR7R7-O-CF3, -S(O)m-R7 і C(O)NR7R7, С1-С8-алкілу, заміщеного гетероатомом, де гетероатом вибирають із групи, яка складається з азоту, кисню й сірки, і де гетероатом може бути 15 86283 16 додатково заміщений замісником, вибираним із де j, k, Ζ, НЕТ2 і R4 відповідають вищезгадагрупи, яка складається з водню, С1-С8-алкілу, С3ним визначенням. Більш переважно, сполуки фоС8-циклоалкілу, С2-С8-алкенілу, С2-С8-алкінілу й рмули І мають наступну загальну структуру: С1-С8-галогеналкілу; де кожний R7 незалежно вибирають із групи, яка складається з водню й С1-С8-алкілу; р становить 1, 2 або 3; n становить 0, 1 або 2; і m становить 0, 1 або 2. Найбільше переважно, сполуки формули І В одному аспекті даного винаходу Υ вибирамають наступну загальну структуру: ють із групи, яка складається з вуглецю й азоту, за умови, що азотом є не більше одного Υ. В іншому аспекті даного винаходу, X1 являє собою вуглець, і X є киснем. В іншому аспекті даного винаходу всі Υ є вуглецем (тобто, гетероарил являє собою хінолін). Даний винахід також забезпечує сполуки форВ іншому аспекті, НЕТ1 для вищезгаданих мули І або їхні фармацевтичні солі, у яких НЕТ1 є 1 сполук формули І не є тетразолом. 5-членною гетероарильною групою. НЕТ переваСполуки формули І можуть мати оптичні жно вибирають із групи, яка складається з піразоцентри й тому можуть існувати в різних енантіомелу, ізоксазолу, триазолу, оксазолу, тіазолу й імідарних і діастереоізомерних конфігураціях. Даний золу. винахід включає всі енантіомери, діастереоізомеДаний винахід також забезпечує підроди, що ри й інші стереоізомери таких сполук формули І, а забезпечують кількість кільцевих членів НЕТ2 у 2 також рацемічні сполуки й рацемічні суміші, і інші формулі І, у якій НЕТ вибирають із групи, яка суміші їхніх стереоізомерів. складається з 4-піридилу, 4-піридазину й ізоксазо2 Фармацевтично прийнятні солі сполук формулу. Більш переважно, НЕТ є 4-піридилом. ли І включають їх кислотно-адитивні й основні соУ переважному варіанті здійснення даний вилі. нахід належить до сполуки формули І(а)-І(k): Придатні кислотно-адитивні солі являють собою солі, утворені з кислот, які утворюють нетоксичні солі. їхні приклади включають наступні солі: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бесилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, едисилат, езилат, сіль мурашиної кислоти, фумарат, глуцептат, глюконат, глукуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид. гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, сіль малонової кислоти, мезилат солі мигдалевої кислоти, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат. оротат, оксалат, пальмітат, памоат. фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, піроглутамат, саліцилат, сахарат, стеарат, сукцинат. сульфонат, станат, тартрат, тозилат, трифторацетат і ксинофоат, але не обмежені перерахованим вище. Придатні основні солі є солями, утвореними з основ, які утворюють нетоксичні солі. Їхні приклади включають солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну й цинку, але не обмежені перерахованим вище. Напівсолі кислот і основ можна утворювати, наприклад, із солей напівсульфату й напівкальцію. Для оглядової інформації про придатні солі див. [керівництво Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]. Фармацевтично прийнятні солі сполуки формули І можна одержувати одним або декількома із трьох способів: (і) взаємодією сполуки Формули І з бажаною кислотою або основою; (іі) шляхом видалення кислотно-лабільної або лужно-лабільної захисної групи з придатного попередника сполуки формули І або дециклізацією 17 86283 18 придатного циклічного попередника, наприклад, Якщо сполуки даного винаходу знаходяться у лактону або лактаму, шляхом використання бажапридатних умовах, вони також можуть існувати в ної кислоти або основи; або мезоморфному стані (мезоморфному або рідкок(ііі) шляхом перетворення однієї солі сполуки ристалічному). Мезоморфний стан с проміжним формули І на іншу сіль за допомогою реакції з відміж справжнім кристалічним станом і справжнім повідною кислотою або основою або за допомогою рідким станом (як у розплаві, так і в розчині). Мепридатної іонообмінної колонки. зоморфізм, що виникає в результаті зміни темпеВсі три реакції звичайно здійснюють у розчині. ратури, називається 'термотропним', і мезоморОдержувана сіль може випадати в осад і може фізм, що є наслідком додавання другого бути зібрана фільтрацією або може бути відновлекомпонента, такого як вода або інший розчинник, на шляхом випарювання розчинника. Ступінь іоніназивається 'ліотропним'. Сполуки, здатні утворюзації в одержуваній солі може варіювати від повної вати ліотропні мезофази, називають 'амфіфільниіонізації до майже неіонізованого стану. ми', і вони складаються з молекул, які мають іонну Сполуки даного винаходу можуть існувати в (таку як -COO-Na+, -COO-K+ або -SO3-Na+) або неідіапазоні станів твердого тіла в межах від повнісонну (таку як -N-N+(CH3)3) полярну головну групу. тю аморфного до повністю кристалічного стану. Більш докладну інформацію можна знайти в 4-ому Термін 'аморфний' належить до стану, у якому виданні [Crystals and the Polarizing Microscope by матеріал не має дальній порядок на молекулярN. H. Hartshorne and A. Stuart, (Edward Arnold, ному рівні й, залежно від температури, може про1970)]. являти фізичні властивості твердого тіла або рідиДалі в даному винаході всі посилання на спони. Звичайно такі матеріали не дають виразної луки формули І включають посилання на їхні солі, дифракційної рентгенівської картини, і більш форсольвати, багатокомпонентні комплекси й рідкі мально їх описують як рідину, у той час як вони кристали, і на сольвати, багатокомпонентні компроявляють властивості твердого тіла. Після наплекси й рідкі кристали їхніх солей. грівання властивості міняються від властивостей Сполуки даного винаходу, як зазначено вище, твердого тіла до властивостей рідини, що хараквключають сполуки формули І, які включають всі теризується зміною стану, звичайно другого поїхні поліморфні форми й форми кристалізації, їх рядку ('склування'). Термін 'кристалічний' належить проліки й ізомери (що включають оптичні, геометдо твердої фази, у якій матеріал на молекулярноричні й таутомерні ізомери), представлені в даному рівні має внутрішню структуру регулярного пому винаході, і мічені ізотопами сполуки формули І. рядку й дає виразну дифракційну рентгенівську Як зазначено вище, так звані 'проліки' сполук картину з визначеними піками. Такі матеріали при формули І також входять в обсяг даного винаходу. достатньому нагріванні також проявляють властиТаким чином, деякі похідні сполуки формули І, які вості рідини, але зміна від твердого стану до рідипри введенні в організм або на поверхню тіла мони характеризується фазовим переходом, звичайжуть показувати відсутність фармакологічної актино першого порядку ('точка плавлення'). вності або слабку активність, можна перетворюваСполуки даного винаходу також можуть існути, наприклад, шляхом гідролітичного вати в сольватних і несольватних формах. Термін розщеплення, на сполуки формули І, що мають 'сольват' у даному винаході використовується для бажану активність. Такі похідні згадуються як 'проопису молекулярного комплексу, який містить споліки'. Додаткову інформацію щодо використання луку даного винаходу, і одну або кілька молекул проліків можна знайти у виданнях: [Pro-drags as фармацевтично прийнятного розчинника, наприNovel Delivery Systems, Vol.14, ACS Symposium клад, етанолу. Якщо зазначеним розчинником є Series (T. Higuchi and W. Stella) і в Bioreversible вода, уживається термін 'гідрат'. Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. У цей час прийнятою системою класифікації Ε. Β. Roche, American Pharmaceutical Association)]. для органічних гідратів є система, яка виділяє гідПроліки згідно з даним винаходом, наприклад, рати з ізольованими розташуваннями, канальні можна одержувати заміщенням відповідних функабо іон-металокоординовані гідрати - [див. Polyціональних груп, які є присутніми у сполуках форmorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris мули І, визначеними групами, які фахівцям у даній (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]. Гідрати з галузі відомі як 'прогрупи', описані, наприклад, у ізольованими розташуваннями являють собою книзі [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, гідрати, у яких молекули води ізольовані від пря1985)]. мого контакту одна з одною за допомогою проміжДеякі приклади проліків згідно з даним винаних органічних молекул. У канальних гідратах моходом включають без обмеження: лекули води лежать у каналах решітчастої (і) складний ефір карбонової кислоти, наприструктури, де вони знаходяться поруч із іншими клад, сполуку, у якій водень функціональної групи молекулами води. В іон-металокоординованих карбонової кислоти сполуки формули (І) заміщегідратах молекули води є зв'язаними з іоном метаний на (С1-С8-алкіл, якщо сполука формули І міслу. тить функціональну групу карбонової кислоти (Коли розчинник або вода тісно зв'язані, комСООН); плекс буде мати чітку стехіометрію, яка не зале(іі) простий ефір, наприклад, сполуку, у якій жить від вологості. Разом з тим, коли розчинник водень функціональної групи спирту сполуки форабо вода слабко зв'язані, як у канальних сольватах мули І заміщений на (С1-С6-)-алканоїлоксиметил, і гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника якщо сполука формули І містить функціональну буде залежати від умов вологості й висушування. групу спирту (-ОН); і У таких випадках нормою буде нестехіометрія. 19 86283 20 Загальноприйняті способи одержан(ііі) амід, наприклад, сполуку, у якій, залежно ня/виділення окремих енантіомерів включають від ситуації, один або обидва водні функціональної хіральний синтез із придатного оптично чистого аміногрупи сполуки формули І заміщені на(С1-С10)попередника або розщеплення рацемату (або раалканоїл, якщо сполука формули І містить первинцемату солі або похідного) з використанням, нану або вторинну функціональну аміногрупу (-NH2 приклад, хіральної високоефективної рідинної або -NHR, де R¹Η). хроматографії (ВЕРХ). Додаткові приклади заміщувальних груп відпоЗ іншого боку, рацемат (або рацемічний попевідно до попередніх прикладів і приклади проліків редник) може реагувати з придатною оптично акінших типів можна знайти у вищезгаданих поситивною сполукою, наприклад, зі спиртом, або, у ланнях. випадку, якщо сполука формули І містить кислу Крім того, деякі сполуки формули І самі по собі або основну групу, з основою або кислотою, такою можуть діяти як проліки інших сполук формули І. як 1-фенілетиламін або виннокам'яна кислота. Також в обсяг даного винаходу входять метаОдержувану діастереоізомерну суміш можна розболіти сполук формули І, тобто сполуки, утворені діляти хроматографією й/або фракційною кристаin vivo після введення лікарського засобу. Деякі лізацією, і способами, відомими фахівцеві в даній приклади метаболітів згідно з даним винаходом галузі, один або обидва діастереоізомери можна включають без обмеження: перетворювати у відповідний чистий енантіомер (і) якщо сполука формули І містить метильну (енантіомери). групу, її гідроксиметилпохідне (-СН3®-СН2ОН): Хіральні сполуки даного винаходу (і їх хіральні (іі) якщо сполука формули І містить алкоксигпопередники) можна одержувати в енантіомернозрупу, її гідроксипохідне (-OR®-ОН); багаченій формі, використовуючи хроматографію, (ііі) якщо сполука формули І містить третинну звичайно ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою аміногрупу, її вторинне амінопохідне (-NR1R2®фазою, що складається з вуглеводню, звичайно NHR1 або -NHR2); гептану або гексану, що містить ізопропанол від 0 (iv) якщо сполука формули І містить вторинну до 50% по об'єму, звичайно від 2% до 20%,і алкіаміногрупу. її первинне похідне (-NHR1®-NH2); ламін від 0 до 5% по об'єму, звичайно 0,1% діети(ν) якщо сполука формули І містить фенільну ламіну. Концентрація елюату надає збагачену сугрупу, її фенольне похідне (-Ph®-РhOН); і міш. (vi) якщо сполука формули І містить амідну При кристалізації будь-якого рацемату можлигрупу, похідне її карбонової кислоти (-CONH2®ве одержання кристалів двох різних типів. Перший СООН); тип являє собою вищезгадану рацемічну сполуку (vii) якщо сполука містить ароматичний атом (справжній рацемат), у якому утворюється одна азоту або третинну аліфатичну аміногрупу, її Nгомогенна форма кристала, що містить обидва оксидне похідне. енантіомери в еквімолярних кількостях. Другий тип Сполуки формули І, що мають атом азоту в являє собою рацемічну суміш або конгломерат, у третинній функціональній аміногрупі, можна додаякому дві форми кристала утворюються в еквімотково заміщати киснем (тобто, N-оксид); лярних кількостях, і кожна з яких містить єдиний Сполуки формули І, що містять один або кільенантіомер. ка асиметричних атомів вуглецю, можуть існувати Обидві кристалічні форми, що є присутніми у у вигляді двох або більше стереоізомерів. Якщо рацемічній суміші, мають ідентичні фізичні властисполука формули І містить групу алкенілу або алвості, у той же час їхні фізичні властивості в порівкенілену, можливе існування геометричних нянні із справжнім рацематом можуть мати відмінцис/транс (або Z/E) ізомерів. Якщо структурні ізоності. Рацемічні суміші можна розділяти мери взаємоперетворені за допомогою низького загальноприйнятими способами, відомими фахівенергетичного бар'єра, може спостерігатися тауцям у даній галузі, наприклад, див. [Stereochemisтомерна ізомерія ('таутомеризм'). Вона може приtry of Organic Compounds by Ε. L. Eliel and S. H. ймати форму таутомеризма протонів у сполуках Wilen (Wiley, 1994)]. формули І, які містять, наприклад, групу іміну, кето Даний винахід включає всі фармацевтично або оксиму, або так званого таутомеризма валенприйнятні ізотопно мічені сполуки формули І, у тності в сполуках, які містять ароматичну групу. Із яких один або кілька атомів заміщені атомами, що цього випливає, що одна сполука може проявляти мають таке ж атомне число, але їхня атомна маса більше одного типу ізомерії. або масове число відрізняються від атомної маси В обсяг даного винаходу входять всі стереоіабо масового числа, що переважає в природі. зомери, геометричні ізомери й таутомерні форми Приклади ізотопів, придатних для включення в сполуки формули І, які включають сполуки, що сполуки даного винаходу, включають без обмепроявляють більше одного типу ізомерії, і їх одна, ження ізотопи водню, такі як 2Н і 3Н, вуглецю, такі або більше, суміші. Також у цей обсяг входять кияк 11С, 13С і 14С, хлору, такі як 36Сl, фтору, такі як слотно-адитивні або основні солі, у яких протиіон є 18 F, йоду, такі як 123І і 125І, азоту, такі як 13N і 15N, оптично активним, наприклад, d-лактат або l-лізин, кисню, такі як 15O,17О і 18О, фосфору, такі як 32Р, і або рацемічним, наприклад, dl-тартрат або dlсірки, такі як 35S. аргінін. Деякі ізотопно мічені сполуки формули І, наЦис/транс ізомери можна розділяти загальноприклад, сполуки, що включають радіоактивний прийнятими способами, відомими фахівцям у даізотоп, є корисними для досліджень лікарських ній галузі, наприклад, хроматографією й фракційпрепаратів і/або вивчення розподілу субстрату в ною кристалізацією. тканинах. Особливо корисними для цієї мети є 21 86283 22 радіоактивні ізотопи тритію, тобто, 3Н, і вуглецюПриклади рухових порушень, які можна лікува14, тобто 14С, через легкість їхнього включення й ти згідно з даним винаходом, включають без обнаявність способів виявлення. меження, порушення, вибирані із хвороби ХантинПевні терапевтичні переваги може надавати гтона й дискінезії, пов'язаної з терапією агоністами заміщення більш важкими ізотопами, такими як допаміну, хвороби Паркінсона, синдрому «несподейтерій, тобто 2Н, через їх більшу метаболічну кійних ніг» і есенціального тремору. стійкість, наприклад, у результаті збільшеного пеІнші розлади, які можна лікувати згідно з даріоду напіврозпаду, або необхідності введення ним винаходом, являють собою обсесивноменшої дози, і, отже, при деяких обставинах може компульсивні розлади, синдром Туретта й інші бути переважним. судомні розлади. Заміщення позитронно активними ізотопами, В іншому варіанті здійснення даний винахід такими як 11С, 18F, 15О i 13Ν, може бути корисним належить до способу лікування тривожного розлапри позитронно-емісійних томографічних досліду або стану у ссавця, який включає введення задженнях (PET) для дослідження зайнятості рецепзначеному ссавцеві такої кількості сполуки формуторів субстрату. ли І, яка ефективна для інгібування PDE10. Загалом, шляхом використання відповідного Даний винахід також забезпечує спосіб лікуізотопно міченого реагенту замість раніше викоривання розладу або стану у ссавця, який включає стовуваного неміченого реагенту можна одержувведення зазначеному ссавцеві такої кількості вати ізотопно мічені сполуки формули І загальнопсполуки формули І, яка ефективна для лікування рийнятими технологіями, відомими фахівцям у зазначеного розладу або стану. даній галузі, або способами, аналогічними спосоПриклади тривожних розладів, які можна лікубам, описаним у прикладених прикладах і одервати згідно з даним винаходом, включають, без жаннях. обмеження, панічний розлад; агорафобію; специФармацевтично прийнятні сольвати згідно з фічну фобію, соціальну фобію; обсесивноданим винаходом включають сольвати, у яких рокомпульсивний розлад; розлад, викликаний посттзчинник кристалізації може бути ізотопно замішеравматичним стресом; розлад, викликаний гостним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6рим стресом; і генералізований тривожний розлад. диметилсульфоксид (ДМСО). Даний винахід додатково забезпечує спосіб ліКонкретні варіанти здійснення даного винахокування лікарської залежності, наприклад алкогоду включають сполуки, нижче наведені як приклальної, амфетамінової, кокаїнової або опіатної зади, і їх фармацевтично прийнятні солі, комплекси, лежності у ссавця, включаючи людину, який сольвати, поліморфні форми, стереоізомери, мевключає введення зазначеному ссавцеві такої кітаболіти, проліки і їхні інші похідні; лькості сполуки формули І. яка ефективна для Даний винахід також належить до фармацевлікування лікарської залежності. тичної композиції, яка містить таку кількість сполуДаний винахід також забезпечує спосіб лікуки формули І, що ефективно інгібує PDE10, для вання лікарської залежності, наприклад алкогольлікування деяких психотичних порушень і станів, ної, амфетамінової, кокаїнової або опіатної залежтаких як шизофренія, маревні порушення й психоз, ності у ссавця, включаючи людину, який включає викликаний лікарськими засобами; тривожних розвведення зазначеному ссавцеві такої кількості ладів, таких як панічний обсесивно-компульсивний сполуки формули І, яка ефективно інгібує PDE10. розлад; і рухових розладів, що включають хворобу Термін "лікарська залежність", використовуваПаркінсона й хворобу Хантингтона. ний у даному винаході, означає патологічний потяг В іншому варіанті здійснення даний винахід до лікарських засобів і, загалом, характеризується належить до фармацевтичної композиції для лікумотиваційними розладами, такими як непереборвання психотичних розладів і станів, таких як шиний потяг до прийому бажаного препарату4їзофренія, маревні порушення й психоз, викликаенізедами сильного потягу до лікарських засобів. ний лікарськими засобами; тривожних розладів, Даний винахід додатково забезпечує спосіб літаких як панічний і обсесивно-компульсивний розкування розладу, що включає як симптом дефіцит лад; і рухових розладів, що включають хворобу уваги й/або когнітивний дефіцит у ссавця, включаПаркінсона й хворобу Хантингтона, яка містить ючи людину, який включає введення зазначеному таку кількість сполуки формули І, що ефективна ссавцеві такої кількості сполуки формули І, яка для лікування зазначеного розладу або стану. ефективна для лікування зазначеного розладу. Приклади психотичних порушень, які можна Даний винахід також забезпечує спосіб лікулікувати згідно з даним винаходом, включають, вання розладу або стану, що включає як симптом без обмеження, шизофренію, наприклад, шизофдефіцит уваги й/або когнітивний дефіцит у ссавця, ренію параноїдного, дезорганізованого, кататонічвключаючи людину, який включає введення зазнаного, недиференційованого або залишкового типу; ченому ссавцеві такої кількості сполуки формули І, шизофреніформний розлад; шизоафективний розяка ефективно інгібує PDE10. лад, наприклад, маревного типу або депресивного Даний винахід також забезпечує спосіб лікутипу; маревний розлад; психотичний розлад, вивання розладу або стану, що включає як симптом кликаний лікарськими засобами, наприклад, алкодефіцит уваги й/або когнітивний дефіцит у ссавця, гольний психоз, психози, викликані амфетаміном, включаючи людину, який включає введення зазнаканабісом, кокаїном, галюциногенами, леткими ченому ссавцеві такої кількості сполуки формули І, препаратами, опіатами або фенциклідином; розяка ефективна для лікування зазначеного розладу лад особистості параноїдного типу; і розлад осоабо стану. бистості шизоїдного типу. 23 86283 24 Терміни "дефіцит уваги" й/або "когнітивний ки формули І, яка ефективна для лікування зазнадефіцит", використовувані в даному винаході у ченого розладу або стану. виразі "розлад, що включає як симптом дефіцит Даний винахід додатково забезпечує спосіб ліуваги й/або когнітивний дефіцит", належать до кування нейродегенеративного розладу або стану зниження функцій за одним або більше когнітиву ссавця, включаючи людину, який включає ввеними аспектами, такими як пам'ять, інтелект, або дення зазначеному ссавцеві такої кількості сполудо научуваності й логічних здатностей конкретного ки формули І. яка ефективно інгібує PDE10. індивідуума стосовно інших індивідуумів у межах Якщо не зазначено інакше, терміни "нейродетієї ж вікової популяції. "Дефіцит уваги й/або когнігенеративний розлад або стан", використовувані в тивний дефіцит у ссавця" також належить до зниданому винаході, належать до розладу або стану, ження будь-яких функцій конкретного індивідуума який викликаний дисфункцією і/або загибеллю за одним або більше когнітивними аспектами, нанейронів у центральній нервовій системі. Лікуванприклад, як це відбувається при віковому зниженні ню цих розладів і станів може сприяти введення когнітивних функцій. засобу, що запобігає дисфункції або загибелі нейПрикладами порушень, які як симптом вклюронів при ризику виникнення цих розладів або стачають дефіцит уваги й/або когнітивний дефіцит у нів і/або підсилює функцію ушкоджених або здороссавця, які можна лікувати згідно з даним винахових нейронів таким чином, що компенсується дом, є деменція, наприклад, хвороба Альцгеймевтрата функції, викликана дисфункцією або загира, мультиінфарктна деменція, алкогольна деменбеллю нейронів з підвищеним ризиком. Викорисція або інша деменція, пов'язана з лікарськими товуваний у даному винаході термін "нейротрофзасобами, деменція, пов'язана із внутрішньочерений засіб" належить до речовини або до засобу, пними пухлинами або мозковою травмою, деменякі мають деякі або всі із зазначених властивосція, пов'язана із хворобою Хантингтона або хворотей. бою Паркінсона, або пов'язана зі СНІДом Приклади нейродегенеративних порушень і деменція; марення; амнестичний розлад; розлад, станів, які можна лікувати згідно з даним винаховикликаний посттравматичним стресом; затримка дом, включають, без обмеження, хворобу Паркінрозумового розвитку; розлад навчання, наприклад, сона; хворобу Хантингтона; деменцію, наприклад, розлад читання, розлад рахування або розлад хворобу Альцгеймера, мультиінфарктну деменцію, письмового викладу; синдром порушеної увадеменцію, пов'язану зі СНІДом, фронтотемпораги/гіперактивності; і вікове зниження когнітивних льну деменцію, нейродегенерацію, пов'язану із функцій. черепно-мозковою травмою; нейродегенерацію, Даний винахід також забезпечує спосіб лікупов'язану з інсультом; нейродегенерацію, пов'язавання розладу настрою або епізоду розладу нану з інфарктом мозку, нейродегенерацію, викликастрою у ссавця, включаючи людину, який включає ну гіпоглікемією; нейродегенерацію, пов'язану з введення зазначеному ссавцеві такої кількості епілептичним нападом; нейродегенерацію, пов'ясполуки формули І, яка ефективна для лікування зану з нейротоксичним впливом; і мультисистемну зазначеного розладу або епізоду. атрофію. Даний винахід також забезпечує спосіб лікуВ одному варіанті здійснення даного винаходу вання розладу настрою або епізоду розладу нанейродегенеративний розлад або стан включає строю у ссавця, включаючи людину, який включає нейродегенерацію стріарних середніх дендритних введення зазначеному ссавцеві такої кількості нейронів у ссавця, включаючи людину. сполуки формули І, яка ефективно інгібує PDE10. У додатковому варіанті здійснення даного виПриклади розладів настрою й епізодів розладу находу нейродегенеративний розлад або стан настрою, які можна лікувати згідно з даним винаявляє собою хворобу Хантингтона. ходом, включають, без обмеження, великий деДаний винахід також забезпечує фармацевтипресивний епізод легкого, середнього або важкого чну композицію для лікування психотичних розлатипу; маніакальний або змішаний епізод настрою; дів, маревних розладів і психозу, викликаного лігіпоманічний епізод настрою; депресивний епізод з карськими засобами; тривожних розладів, рухових атиповими ознаками; депресивний епізод з меланрозладів, розладів настрою, нейродегенеративних холійними ознаками; депресивний епізод з кататорозладів, ожиріння й лікарської залежності, яка нічними ознаками; епізод настрою з початком у містить таку кількість сполуки формули І, яка ефепісляпологовому періоді; депресію після інсульту; ктивна для лікування зазначеного розладу або великий депресивний розлад; дистимічний розлад; стану. малий депресивний розлад; передменструальний Даний винахід також забезпечує спосіб лікудисфоричний розлад; постпсихотичний депресиввання розладу, вибираного із психотичних розланий розлад або шизофренію; великий депресивдів, маревних розладів і психозу, викликаного ліний розлад, який накладається на психотичний карськими засобами: тривожних розладів, рухових розлад, такий як маревний розлад або шизофрерозладів, ожиріння, розладів настрою й нейроденія; біполярний розлад, що включає біполярний генеративних розладів, який включає введення розлад І типу, біполярний розлад II типу, циклотитакої кількості сполуки формули І, яка ефективна мічний розлад. для лікування зазначеного розладу. Даний винахід додатково забезпечує спосіб ліДаний винахід також забезпечує спосіб лікукування нейродегенеративного розладу або стану вання розладів, вибираних із групи, яка складаєтьу ссавця, включаючи людину, який включає ввеся з: деменції, хвороби Альцгеймера, мультиінфадення зазначеному ссавцеві такої кількості сполурктної деменції, алкогольної деменції або іншої деменції, пов'язаної з лікарськими засобами, де 25 86283 26 менції, пов'язаної із внутрішньочерепними пухлиТермін "алкеніл", використовуваний у даному нами або черепно-мозковою травмою, деменції, винаході, якщо інакше не позначено, включає алпов'язаної із хворобою Хантингтона або із хворокільні функціональні групи, що мають щонайменше бою Паркінсона, або деменції, пов'язаної зі СНІодин подвійний зв'язок вуглець-вуглець, у яких Дом; маревного розладу; амнестичного розладу; алкіл визначений відповідно до вищевказаного. розладу, викликаного посттравматичним стресом; Приклади алкенілу включають без обмеження затримки розумового розвитку; розладу навчання, етеніл і пропеніл. наприклад, розладу читання, розладу рахування Термін "алкініл", використовуваний у даному або розладу письмового викладу; синдрому порувинаході, якщо не позначено інакше, включає алшеної уваги/гіперактивності; вікового зниження кільні функціональні групи, що мають щонайменше когнітивних функцій, великого депресивного епізоодин потрійний зв'язок вуглець-вуглець, у яких ду легкого, середнього або важкого типу; маніакаалкіл визначений відповідно до вищевказаного. льного або змішаного епізоду настрою; гіпоманічПриклади алкінільних груп включають без обменого епізоду настрою; депресивного епізоду з ження етиніл і 2-пропініл. атиповими ознаками; депресивного епізоду з меТермін "алкокси", використовуваний у даному ланхолійними ознаками; депресивного епізоду з винаході, якщо не позначено інакше, використовукататонічними ознаками; епізоду настрою з початваний тут єдиний або як частина іншої групи, наком у післяпологовому періоді; депресії після інсулежить до алкілу, до груп, зв'язаних з атомом кисльту; великого депресивного розладу; дистимічноню. го розладу; малого депресивного розладу; Термін "алкілтіо", використовуваний у даному передменструального дисфоричного розладу; повинаході, якщо інакше не позначено, використовустпсихотичного депресивного розладу або шизований тут єдиний або як частина іншої групи, френії; великого депресивного розладу, що наклавключає кожну з вищезгаданих алкільних груп, дається на психотичний розлад, який включає зв'язаних за допомогою атома сірки. маревний розлад або шизофренію; біполярного Термін "галоген" або "гало", використовуваний розладу, який включає біполярний розлад І типу, у даному винаході єдиний або як частина іншої біполярний розлад II типу, циклотимічний розлад, групи, належить до хлору, брому, фтору й йоду. хворобу Паркінсона; хворобу Хантингтона; деменТермін "галогеналкіл", використовуваний у дацію, хворобу Альцгеймера, мультиінфарктну деному винаході, якщо не позначено інакше, налеменцію, деменцію, пов'язану зі СНІДом, фронтожить щонайменше до однієї галогеногрупи, зв'язатемпоральну деменцію; нейродегенерації, ної з алкільною групою. Приклади пов'язаної із черепно-мозковою травмою; нейродегалогеналкільних груп включають, без обмеження, генерації, пов'язаної з інсультом; нейродегенератрифторметильні, трифторетильні, дифторметиції, пов'язаної з інфарктом мозку: нейродегенеральні й фторметильні групи. ції, викликаної гіпоглікемією: нейродегенерації, Термін "циклоалкіл", використовуваний у дапов'язаної з епілептичним нападом; нейродегененому винаході, якщо не позначено інакше, включає рації, пов'язаної з нейротоксичним впливом; мульнеароматичні насичені циклічні алкільні функціотисистемної атрофії, параноїдального, дезорганінальні групи, у яких алкіл визначений відповідно зованого, кататонічного, недиференційованого або до вищевказаного. Приклади циклоалкілів вклюзалишкового типу; шизофреніформного розладу; чають, без обмеження, циклопропіл, циклобутил, шизоафективного розладу маревного типу або циклопентил, циклогексил і циклогептил. депресивного типу; маревного розладу; психотичТермін "арил", використовуваний у даному виного розладу, викликаного речовинами, психозу, наході, якщо не позначено інакше, включає органівикликаного алкоголем, амфетаміном, канабісом, чний радикал, такий як феніл, нафтил, інденіл і кокаїном, галюциногенами, ожирінням, леткими флуореніл, одержуваний шляхом видалення однопрепаратами, оплатами або фенциклідином; розго атома водню з ароматичного вуглеводню. Терладу особистості параноїдального типу; і розладу мін "арил" охоплює з'єднані кільцеві групи, у яких особистості шизоїдного типу, спосіб включає ввещонайменше одне кільце є ароматичним. дення такої кількості сполуки формули І, яка ефекТерміни "гетероциклічний", "гетероциклоалкіл" тивна при зазначених розладах. і подібні терміни, використовувані в даному винаДаний винахід також забезпечує спосіб лікуході, належать до неароматичних циклічних груп, вання психотичних розладів, маревних розладів і що містять один або декілька гетероатомів, перепсихозу, викликаного лікарськими засобами; триважно від одного до чотирьох гетероатомів, кожвожних розладів, рухових розладів, розладів наний з яких переважно вибирають із атомів кисню, строю, нейродегенеративних розладів, ожиріння й сірки й азоту. Гетероциклічні групи даного винахолікарської залежності, спосіб включає введення ду також можуть включати кільцеві системи, замітакої кількості сполуки формули І, яка ефективно щені однією або декількома функціональними окінгібує PDE10. согрупами. Прикладами неароматичних Термін "алкіл", використовуваний у даному вигетероциклічних груп є азиридиніл, азетидиніл, наході, якщо інакше не позначено, включає насипіролідиніл, піперидиніл, азепініл, піперазиніл. чені одновалентні вуглеводневі радикали, що ма1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, оксираніл, оксетаніл, ють прямі або розгалужені функціональні групи. тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіПриклади алкілованих груп включають метил, раніл, тетрагідротіопіраніл, морфоліно, тіоморфоетил, пропіл, ізопропіл і трет-бутил, але не обмеліно, тіоксаніл, піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Нжені перерахованим вище. піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразо 27 86283 28 лідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, 3рдифенілтрихлоретан (ДДТ); деякі інсектициди, азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3такі як фосфорорганічні речовини; леткі органічні азабщикло[4.1.0]гептаніл, хінолізиніл, хінуклідиніл, розчинники, такі як гексавуглеводні (наприклад, 1,4-діоксаспіро[4.5]децил, 1,4толуол); важкі метали (наприклад, свинець, ртуть, діоксаспіро[4.4]ноніл, 1,4-діоксаспіро[4 3]октил і миш'як і фосфор); алюміній; деякі хімікати, викори1,4-діоксаспіро[4.2]гептил. стовувані як зброя, такі як «агент жовтогарячий» і Термін "гетероарил", використовуваний у да«нервовий газ»; і нейротоксичні протипухлинні ному винаході, належить до ароматичних груп, що речовини. містять один або декілька гетероатомів (переважВикористовуваний у даному винаході термін но кисень, сірку й азот), переважно від одного до "селективний інгібітор PDE10" належить до речочотирьох гетероатомів. Мультициклічна група, що вини, наприклад, до органічної молекули, що ефемістить один або декілька гетероатомів, у яких ктивно інгібує фермент сімейства PDE10, більшою щонайменше одне кільце із групи є ароматичним, мірою, ніж ферменти сімейств PDE 1-9 або сімейсявляє собою "гетероарильну" групу. Гетероарильні тва PDE11. В одному варіанті здійснення селектигрупи даного винаходу можуть також включати вний інгібітор PDE10 являє собою речовину, накільцеві системи, заміщені однією або декількома приклад, органічну молекулу, що має коефіцієнт функціональними оксогрупами. Гетероарильні груінгібування PDE10 Ki, який становить від близько пи, що містять третинний азот, також можна додаоднієї десятої або менше від Ki речовини, яка інгітково заміщати киснем (тобто, N-оксид). Приклабує будь-який інший фермент PDE. Інакше кажучи, дами гетероарильних груп є піридиніл, речовина тією самою мірою інгібує активність піридазиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, PDE10 при концентрації близько від однієї десятої триазоліл, піразиніл, хіноліл, ізохіноліл, тетразоабо менше від концентрації, необхідної для будьліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл. тіазоліл, оксазоліл, якого іншого ферменту PDE. ізотіазоліл, піроліл, індоліл, бензімідазоліл, бенЗагалом, вважається, що якщо речовина має зофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фтаKi менше або близько 10мкМ, переважно менше лазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, пуриніл, оксадіазоабо близько 0,1мкМ, вона ефективно інгібує активліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, ність PDE10. бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіазоліл, беНаприклад, можна ідентифікувати "селективнзоксазоліл, квіназолініл, квіноксалініл, нафтириний інгібітор PDE10" шляхом порівняння здатності диніл, дигідрохіноліл, тетрагідрохіноліл, дигідроіречовини інгібувати активність PDE10 з її здатнісзохіноліл, тетрагідроізохіноліл, бензофурил, тю інгібувати ферменти PDE з інших сімейств фуропіридиніл, піролопіримідиніл і азаіндоліл. Для PDE. Наприклад, можна досліджувати речовину на ясності, термін гетероарил у формулі І включає її здатність інгібувати активність PDE10, а також гетероарильну структуру в заміснику Ζ (тобто, геактивність PDE1A, PDE1B, PDE1C, PDE2, PDE3A, тероарильну структуру, що містить Υ). PDE3B, PDE4A, PDE4B, PDE4C, PDE4D, PDE5, Якщо не позначено інакше, термін "один або PDE6, PDE7, PDE8, PDE9 і PDE11. декілька" замісників, або "щонайменше один" заміТермін "лікування", уживаний у виразі "спосіб сник, використовуваний у даному винаході, налелікування розладу", належить до зміни, полегшенжить до числа замісників від одного до максиманя або гальмування прогресування розладу, до льно можливого числа замісників, на підставі якого застосовують такий термін, або до одного числа доступних для зв'язку положень. або декількох симптомів цього розладу. Цей терЯкщо не позначено інакше, всі одержані з вугмін, використовуваний у даному винаході, залежно леводнів вищезгадані групи можуть мати приблизвід стану пацієнта, також охоплює запобігання но від 1 до приблизно 20 атомів вуглецю (наприрозладу, включаючи запобігання початку розладу клад, С1-С20-алкіл, С2-С20-алкеніл, С3-С20або будь-яким пов'язаним з ним симптомам, а тациклоалкіл, 3-20-членний гетероциклоалкіл; С6кож зменшення тяжкості розладу або кожного з С20-арил, 5-20-членний гетероарил і т. д.) або прийого симптомів до їхнього виникнення. Використоблизно від 1 до 15 атомів вуглецю (наприклад, С1вуваний у даному винаході термін "лікування" таС15-алкіл, С2-С15-алкеніл, С3-С15-циклоалкіл, 3-15кож належить до запобігання рецидиву розладу. членний гетероциклоалкіл, С6-С15-арил, 5-15Наприклад, використовуваний в даному виначленний гетероарил і т. д.), або приблизно від 1 до ході вираз "лікування шизофренії або шизофрені12 атомів вуглецю, або приблизно від 1 до 8 атоформного або шизоафективного розладу" також мів вуглецю, або приблизно від 1 до 6 атомів вугохоплює лікування одного або декількох симптомів лецю. (позитивних, негативних і інших пов'язаних з ним "Нейротоксична інтоксикація" належить до інознак) зазначених порушень, наприклад для лікутоксикації, викликаної нейротоксином. Нейротоквання марення й/або галюцинацій, пов'язаних із сином є будь-який хімікат або речовина, що може цим розладом. Інші приклади симптомів шизофревикликати загибель нейронів і, таким чином, невнії й шизофреніформного й шизоафективного розрологічне ушкодження. Прикладом нейротоксину є ладу включають дезорганізоване мовлення, емоалкоголь, який у випадку зловживання ним вагітційну тупість, афазію, ангедонію, неадекватний ною жінкою, може призвести до алкогольної інтокафект, дисфоричний настрій (наприклад, у формі сикації й неврологічного ушкодження, називаного депресії, тривожності або гніву), і деякі ознаки когфетальним алкогольним синдромом немовлят. нітивної дисфункції. Інші приклади нейротоксинів включають, без обТермін "ссавець", використовуваний у даному меження, каїнову кислоту, домоєву кислоту й аквинаході, належить до будь-якого члена класу ромелеву кислоту; деякі пестициди, такі як дихло 29 86283 30 "ссавці", що включає без обмеження людей, собак водних носіях, і можуть містити рецептуроутворюі кішок. вальні речовини, такі як суспендуючі речовини, Сполуку даного винаходу можна вводити або стабілізатори й/або диспергувальні речовини. Альєдиною, або в комбінації з фармацевтично прийнтернативно, активний компонент може знаходитиятними носіями, як в однократній дозі, так і в багася у вигляді порошку для відновлення придатним торазових дозах. Придатні фармацевтичні носії носієм, наприклад, стерильною апірогенною вовключають інертні тверді розріджувачі або наповдою, перед застосуванням. нювачі, стерильні водні розчини й різні органічні Якщо необхідний розчин продукту, його можна розчинники. Утворені в такий спосіб фармацевтиробити шляхом розчинення виділеного комплексу чні композиції потім можна легко вводити в різновключення у воді (або в іншому водному середоманітних лікарських формах, таких як таблетки, вищі) у кількості, достатній для утворення розчину порошки, пастилки, у вигляді рідких препаратів, необхідної сили для перорального введення або сиропів, розчинів для ін'єкцій і тому подібних. Ці парентерального введення пацієнтам. Можна фармацевтичні композиції необов'язково можуть створювати рецептуру сполук для лікарських містити додаткові компоненти, такі як ароматизаформ зі швидким диспергуванням (fddf), які призтори, зв'язуючі речовини, наповнювачі й тому поначені для вивільнення активного компонента в дібні. Таким чином, можна створювати рецептуру ротовій порожнині. їхня рецептура часто створюсполуки даного винаходу для перорального, букається з використанням швидкорозчинних матриць льного, інтраназального, парентерального (наприна желатиновій основі. Ці лікарські форми є відоклад, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або мими й можуть застосовуватися для доставки шипідшкірного), трансдермального (наприклад, пласрокого діапазону лікарських засобів. У більшості тир) або ректального введення, або у формі, прилікарських форм зі швидким диспергуванням жедатній для введення шляхом інгаляції або інсуфлатин використовують як носій або етруктуроутвеляції. рюючу речовину. Звичайно, желатин використоФармацевтичні композиції для перорального вують для надання лікарській формі достатньої введення можуть бути у вигляді, наприклад, табміцності, щоб запобігти ламкості під час витягання леток або капсул, виготовлених загальноприйняз упаковки, але при попаданні в рот желатин дає тими способами, з фармацевтично прийнятними можливість лікарській формі негайно розчинятися. наповнювачами, такими як зв'язуючі речовини (наАльтернативно, для того ж ефекту використовують приклад, попередньо желатинізований кукурудзярізні крохмалі. ний крохмаль, полівінілпіролідон або гідроксипроРецептуру сполук даного винаходу можна пілметилцелюлоза); наповнювачі (наприклад, створювати в ректальних композиціях, таких як лактоза, мікрокристалічна целюлоза або фосфат супозиторії або у вигляді утримувальних клізм, кальцію); лубриканти (наприклад, стеарат магнію, наприклад, які містять загальноприйняті основи тальк або оксид кремнію); дезінтегруючі речовини для супозиторіїв, такі як масло какао або інші глі(наприклад, картопляний крохмаль або натрію цериди. крохмаль гліколят); або зволожуючі речовини (наСполуку даного винаходу для інтраназального приклад, лаурил, сульфат натрію). Таблетки мовведення або введення шляхом інгаляції зручно жуть були покриті способами, відомими в даній доставляють у вигляді розчину або суспензії з конгалузі. Рідкі препарати для перорального введентейнера з пульверизатором, які видавлюються або ня можуть бути у вигляді, наприклад, розчинів, нагнітаються пацієнтом, або являє собою розписиропів або суспензії, або вони можуть бути предлюваний з герметичного контейнера або розпилюставлені у вигляді сухого продукту для розведення вача аерозоль, з використанням придатного проводою або іншим придатним носієм перед застопеленту, наприклад дихлордифторметану, суванням. Такі рідкі препарати можна виготовити трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, вугзагальноприйнятими способами з фармацевтично лекислого газу або іншого придатного газу. У виприйнятними добавками, такими як суспендуючі падку герметичного аерозолю одиницю дози можречовини (наприклад, сироп сорбітолу, метилцена визначати шляхом забезпечення клапана для люлоза або гідрогенізовані їстівні жири); емульгудоставки дозованої кількості. Герметичний контейючі речовини (наприклад, лецитин або гуміарабік); нер або розпилювач можуть містити розчин або неводні носії (наприклад, мигдалева олія, масляні суспензію активної сполуки. Можна створювати складні ефіри або етиловий спирт); і консерванти капсули й картриджі (наприклад, зроблені з жела(наприклад, метил- або пропіл-п-гідроксибензоати тину) для використання в інгаляторі або інсуфляабо сорбінова кислота). торі, що містять порошкову суміш сполуки даного Композиція для букального введення може бувинаходу й придатної порошкової основи, такої як ти у вигляді таблеток або пастилок, рецептура лактоза або крохмаль. яких створюється загальноприйнятим способом. Аерозольні рецептури для лікування вищезгаМожна створювати рецептуру сполук даного даних станів (наприклад, мігрені) у середньої довинаходу для парентерального введення шляхом рослої людини переважно влаштовані таким чиін'єкції, що включає застосування загальноприйняном, щоб кожна регульована доза або тих технологій катетеризації або вливання. Рецеп"натискання" аерозолю містила від близько 20мг тури для ін'єкції можуть бути представлені в монодо близько 1000мг сполуки даного винаходу. Загалітній лікарській формі, наприклад, в ампулах або льна щоденна доза з аерозолем буде становити в в мультидозових контейнерах, з додаванням кондіапазоні від близько 100мг до близько 10мг. Ввесерванту. Вони можуть бути у вигляді таких форм, дення можна здійснювати кілька разів на день, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або 31 86283 32 наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, видаючи щоразу, з диметоксиметилдиметиламіном і гідразином наприклад, 1, 2 або 3 дози. або заміщеним гідразином (наприклад, таким як Пропонована щоденна доза сполуки даного R20-NHNH2, де R20 є алкілом). винаходу для перорального, парентерального, Даний винахід також забезпечує спосіб утворектального або букального введення у середньої рення сполуки формули І, який включає стадію дорослої людини для лікування вищезгаданих взаємодії із сполукою формули III станів становить від близько 0,01мг до близько 2000мг, переважно від близько 0,1мг до близько 200мг, активного компонента формули І на одиницю дози, яку можна вводити, наприклад, від 1 до 4 III разів на день. Способи досліджень дозволяють відбирати речовину для інгібування гідролізу циклічних нуклеотидів PDE10 і PDE з інших генетичних сімейств. Концентрація субстрату циклічних нуклеоз диметилоксалатом і гідразином формули тидів, використовувана в дослідженнях, становить HET2-NHNH2. 1/3 від концентрації Km, що дозволяє порівнювати Даний винахід також забезпечує спосіб утвозначення ІС50 У всіх різних ферментів. Активність рення сполуки формули І, який включає стадію PDE вимірюють, використовуючи спосіб на основі взаємодії із сполукою формули IV аналізу сцинтиляційного споріднення (SPA), як описано раніше [Fawcett et al., 2000]. Ефект інгібіторів PDE виявляють шляхом аналізу встановленої кількості ферменту (PDE1-11) у присутності варійованих концентрацій речовини й низької концентрації субстрату, таким чином, що значення IV ІС50 наближається до значення Ki (не мічені ізотопно цГМФ або цАМФ у співвідношенні 3:1 до мічених [3Н] у концентрації 1/3 Km ). Остаточний досліджуваний об'єм доводять до 100мкл тестовим буфером [50мм Тріс-НСІ з рівнем рН7,5, MgCl2 у з диметоксиметилдиметиламіном і гідразином кількості 8,3ммоль, 1мг/мл бичачого сироваткового або заміщеним гідразином. альбуміну]. Реакції починають із ферментом, інкуДаний винахід також забезпечує спосіб утвобованим протягом від 30 до 60 хвилин при темперення сполуки формули І, який включає стадію ратурі 30°С, для одержання