Гідрохлориди алкіламіноалкіламідів 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, які виявляють властивості антагоністів опіоїдних рецепторів

Гідрохлориди алкіламіноалкіламідів 1-аліл-4гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти загальної формули: Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема, похідних хінолін-3-карбонової кислоти, а саме гідрохлоридів алкіламіноалкіламідів 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, які виявляють властивості антагоністів опіоїдних рецепторів центральної нервової системи. Антагоністи опіоїдних рецепторів є групою лікарських засобів, що з’явилися на фармацевтичному ринку порівняно недавно. За механізмом своїх ефектів вони здатні впливати на опіоїдні рецептори конкурентно блокуючи функції опіоїдних рецепторів в центральній нервовій системі (ЦНС). Неселективні антагоністи, зокрема налоксон, використовують в медицині для зняття гострих отруєнь наркотичними аналгетиками (морфін, промедол, фентаніл) і частковими (бупренорфін) агоністами і агоністами-антагоністами (пентазо цин, буторфанол, налбуфін та ін.), зупинки дії наркотичних аналгетиків, відновлення дихання у новонароджених після введення породіллі опіоїдних аналгетиків, діагностиці опіоїдної залежності у наркозалежних та ін. [1, 2]. Селективні антагоністи (налтрексон) конкурентно зв’язуються з опіоїдними рецепторами усих типів опіоїдних рецепторів і попереджують або усувають дію як ендогенних, так і екзогенних морфіноподібних лікарських засобів. Вони призначаються переважно для комплексного лікування опіоїдної наркоманії (залежності) з метою підтримання у хворого стану, при якому опіоїди не здатні проявляти своєї характерної дії, а також, особливо останнім часом переважно за кордоном, - для лікування алкоголізму, в тому числі для підтримуючої терапії, як і у випадку героїнової наркоманії [3]. OH O R MeO N O (19) UA (11) 85989 (13) , (І) де R = 2-етиламіноетил або R = 1-етилпіролідин-2ілметил, або R = 3-морфолін-4-ілпропіл, які виявляють властивості антагоністів опіоїдних рецепторів. C2 MeO x HCl N H 3 85989 Аналогом заявлених сполук за дією є відомий антагоніст опіоїдних рецепторів налтрексону гідрохлорид. Однак, існуючий антагоніст опіоїдних рецепторів налтрексон поряд з певними позитивними якостями має ряд недоліків. Налтрексон за хімічною будовою сам є похідним морфінанів, тобто за структурою подібний до опіоїдів, що слугує протипоказаннями для його застосування у хворих, які приймають наркотики, або у яких маються позитивні результати на тест наявності наркотиків в сечі. Налтрексон та препарати, що його вміщують не можна застосовувати у пацієнтів з порушеннями функції печінки (особливо викликаних опіоїдами), їх не призначають хворим молодшим 18 років, вони можуть викликати підвищену чутливість у пацієнтів та ін. Крім того, налтрексон викликає ряд побічних ефектів, зокрема нудоту, блювання, слабкість, порушення сну, біль у животі та ін. [4]. Завданням даного винаходу є розширення арсеналу синтетичних антагоністів опіоїдних рецепторів центральної нервової системи. 4 Завдання винаходу вирішується шля хом одержання гідрохлоридів алкіламіноалкіламідів 1 аліл-4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти загальної формули І: OH O R MeO MeO x HCl N H N O (І) де R = 2-етиламіноетил (la); R = 1етилпіролідин-2-ілметил (16); або R = 3-морфолін-4-ілпропіл (Ів), які виявляють властивості антагоністів опіоїдних рецепторів. У відповідності з винаходом заявлено 3 індивідуальні хімічні сполуки, представлені у таблиці 1. Таблиця 1 Варіанти заявлених сполук Варіант R 1а CH2CH2NHC2H5 х НСl Заявлена сполука Гідрохлорид 2-етиламіноетиламіду 1-аліл-4-гідрокси-6,7диметоксі-2-оксо-1,2-дигідро-хінолін-3-карбонової кислоти C2 H5 1б N x HCl 1в N O x HCl Гідрохлорид 1-етилпіролідин-2-ілметиламіду 1-аліл-4-гідрокси6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідро-хінолін-3-карбонової кислоти Гідрохлорид 3-морфолін-4-ілпропіламіду 1-аліл-4-гідрокси-6,7диметоксі-2-оксо-1,2-дигідро-хінолін-3-карбонової кислоти Заявлені сполуки синтезують взаємодією етилового ефіру 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметоксі-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти з відповідними алкіламіноалкіламінами, які забезпечують одержання заявлених структур Іа-Ів, в киплячому етанолі з подальшим переведенням одержаних амідів-основ у гідрохлориди та відокремленням утвореного осаду. Фізико-хімічні та спектральні характеристики заявлених сполук наведені в таблицях 2 і 3. Винахід ілюструється наведеними нижче прикладами. Приклад 1. Одержання гідрохлориду 2етиламіноетиламіду 1-аліл-4-гідрокси-6,7диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (Іа). Розчин 3,33г (0,01моль) етилового ефіру 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти та 1,16мл (0,011 моль) 2-етиламіноетиламіну в 15мл етилового спирту кип’ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Після цього реакційну масу охолоджують до кімнатної температури. При інтенсивному перемішуванні додають насичений газоподібним НСl пропанол-2 до рН близько 4 і поміщають у морозильну шафу при температурі -20°С на 10-12 го дин. Кристали гідрохлориду аміду Іа відфільтровують, промивають охолодженим безводним діетиловим ефіром, сушать. Приклад 2. Одержання гідрохлориду 1етилпіролідин-2-ілметил-аміду 1-аліл-4-гідрокси6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (Іа). Розчин 3,33г (0,01моль) етилового ефіру 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти та 1,60мл (0,011моль) 1-етилпіролідин-2-ілметиламіну в 15мл етилового спирту кип’ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Після цього реакційну масу охолоджують до кімнатної температури. При інтенсивному перемішуванні додають насичений газоподібним НСl пропанол-2 до рН близько 4 і поміщають у морозильну шафу при температурі -20°С на 10-12 годин. Кристали гідрохлориду аміду Іа відфільтровують, промивають охолодженим безводним діетиловим ефіром, сушать. Приклад 3. Одержання гідрохлориду 3морфолін-4-ілпропіламіду 1-аліл-4-гідрокси-6,7диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (Іа). Розчин 3,33г (0,01 моль) етилового ефіру 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти та 1,61мл 5 85989 (0,011 моль) 4-(3-амінопропіл)-морфоліну в 15мл етилового спирту кип’ятять зі зворотнім холодильником 3 години. Після цього реакційну масу охолоджують до кімнатної температури. При інтенсивному перемішуванні додають насичений 6 газоподібним НС1 пропанол-2 до рН близько 4 і поміщають у морозильну шафу при температурі 20°С на 10-12 годин. Кристали гідрохлориду аміду Іа відфільтровують, промивають охолодженим безводним діетиловим ефіром, сушать. Таблиця 2 Фізико-хімічні характеристики заявлених варіантів гідрохлоридів алкіламіноалкіламідів 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметоксі-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти Сполука Емпірична формула Іа Іб Ів C19H25N3 O5 x HCI C22H29N3 O5 х НСl C22H29N3 O6 х НСl Т.пл, °С 244-246 197-199 221-223 Вирахувано, % С Н N 55,41 6,36 10,20 58,44 6,69 9,29 56,45 6,46 8,98 Знайдено, % С Н N 55,56 6,49 10,11 58,57 6,84 9,15 56,36 6,60 9,13 Вихід, % 76 72 70 Таблиця 3 Спектри ЯМР ХН варіантів заявлених сполук* Сполука la Іб Ів Хімічні зсуви, d, м. д., .J(Гц) 16,94 (1Н, с, 4-ОН); 10,40 (1Н, т, J = 5,8, CONH); 8,89 (2Н, уш. с, NH2+); 7,38 (1Н, с, Н-5); 6,92 (1Н, с, Н-8); 5,92 (1H, м, СН=СН2); 5,16 (1Н, д, J= 10,6, NCH2CH=CH-циc); 5,05 (1Н, д, J= 17,8, NCH2CH=CH-транc); 4.96 (2H, с, NCH2); 3,90 (3Н, с, ОСН3); 3,83 (3Н, с, ОСН3); 3,67 (2Н, к, J = 6,9, CONHCH2); 3,11 (2Н, кв, J = 6,3, NHCH 2CH3); 2,95 (2Н, к, J = 7,3, CONHCH 2CH2);1,18 (3Н, т, J = 7,2, NCH 2CH3) 16,79 (1Н, с, 4-ОН); 10,53 (2Н, м, CONH + NH+); 7,35 (1Н, с, Н-5); 6,89 (1Н, с, Н-8); 5 ,93 (1Н, м, СН=СН2); 5,15 (1Н, д, J = 10,5, NCH 2CH=CH-циc); 5,04 (1Н, д, J = 18,0, NCH 2CH=CH-транc); 4.95 (2Н, с, NCH2); 3,89 (ЗН, с, ОСН3); 3,81 (ЗН, с, ОСН3); 3,71-2.94 (7Н, м, NHCH2CHN(CH2)2); 2,231,69 (4Н, м, 3'-СН2 + 4'-СН2); 1,24 (3Н, т, J = 6,7, NCH 2CH3) 17,20 (1Н, с, 4-ОН); 10,87 (1Н, уш. с, NH+); 10,38 (1Н, т, J = 5,8, CONH); 7,38 (1Н, с, Н-5); 6,91 (1Н, с, Н-8); 5,92 (1Н, м, СН= СН2); 5,16 (1Н, д, J = 10,6,NCH2CH=CH-циc); 5,04 (1Н, д, J = 17,4, NCH2CH=CH-транc); 4.95 (2H, с, NCH2); 3,90 (ЗН, с, ОСН3); 3,82 (ЗН, с, ОСН3); 4,00-3,67 (4Н, м, СН2ОСН2); 3,43 (2Н, к, J = 6,0, NHCH2); 3,35-2,91 (6Н, м, CH2N(CH2)2);2,01 (2H, кв, J = 7,6, NHCH2CH2CH2N) * Спектри ЯМР 1Н варіантів заявлених сполук зареєстровані на приладі Varian Mercury-VX-200 (200МГц) в розчині ДМСО-d6, вн утрішній стандарт ТМС Приклад 4. Блокування опіоїдних рецепторів заявлених похідних хінолонів за номерами 46-55 вивчалося на білих мишах масою 20-30г за методикою блокування аналгетичної дії опіоїдних аналгетиків, зокрема трамадолу гідрохлориду. Останній є синтетичним опіоїдом, агоністом опіоїдних рецепторів в ЦНС [5]. Тварин, взятих до експерименту, ділили на дві групи: одна була контрольною, інша піддослідною. Обидві групи тестували, визначаючи рівень больового порогу за допомогою термічного подразнення (hot plate) [6] перед початком, а потім після - введення наркотичного аналгетика трамадолу гідрохлориду, який через 60хв. викликав прогнозовану аналгетичну дію, ступінь якої визначався повторним тестуванням больового порогу. На 60-й хвилині аналгетичної дії трамадолу тваринам 1-ї групи вводили препарат порівняння - відомий антагоніст мю-опіоїдних рецепторів налоксону гідрохлорид (контрольна група), а іншій, піддослідній - речовину, що заявляється. Через 30хв. налоксон припиняв аналгетичну дію трамадолу гідрохлориду, про що свідчило суттєве зниження больових порогів і повернення їх рівнів до висхідних величин. Результати, одержані при тестуванні ефектів заявлених речовин, наведені в таблиці 4. 7 85989 8Таблиця 4 Блокування аналгетичної дії трамадолу гідро хлориду заявленими сполуками та налоксоном гідрохлоридом в дозі 10мкг/кг в/м № 0 0 1 2 3 4 5 6 Висхідний рівень больового порогу, сек 5,4 18,9 8,8 14,3 15,5 17,3 19,6 12,4 Трамадол мг/кг 60хв., сек 10 10 10 10 10 10 10 10 14,9 38,5 12.2 18,5 33.6 24,9 34.2 23,6 Досіджувана реДоза, мкг/кг в/м човина налоксон №46 (Іа) №51 (Ів) №52 (Іб) Вони свідчать, що за ступенем антагоністичної дії, тобто блокування аналгетичної дії наркотичного аналгетика трамадолу гідрохлориду, окремі заявлені речовини за активністю не поступаються препарату порівняння налоксону гідрохлориду. Приклад 5. Селективне блокування мюопіоїдних рецепторів заявлених похідних за номерами 1а-1б визначалося на безпородних білих мишах масою 20-30г шляхом блокування аналгетичної дії, викликаної опіоїдним аналгетиком трамадолом гідрохлоридом. Гупи мишей (контрольна та піддослідні) тестували, визначаючи рівень больового порогу за допомогою термічного подразнення (hot plate) перед початком, а потім після введення наркотичного аналгетика трамадолу 90хв., сек 10 10 1 10 1 10 1 10 5,8 19,5 11,3 10,2 12,7 11,2 16.4 16,3 гідрохлориду, який через 60хв. викликав прогнозовану аналгетичну дію, ступінь якої визначався повторним тестуванням больового порогу. На 60-й хвилині аналгетичної дії трамадолу тваринам 1-ї групи вводили препарат порівняння - селективний антагоніст мю-опіоїдних рецепторів налтрексону гідрохлорид (контрольна група), а іншій, піддослідній - речовини, що заявляються. Через 30хв. налтрексон припиняв аналгетичну дію трамадолу гідрохлориду, про що свідчило суттєве зниження больових порогів і повернення їх рівнів до висхідних величин. Результати, одержані при тестуванні ефектів заявлених речовин, наведені в таблиці 5, а деякі з них навіть перевищують ефективність референтного засобу. Таблиця 5 Активність сполук за ефектами блокування мю-опіоїдних рецепторівЦНС в порівнянні з існуючим антагоністом налтрексономгідрохлоридом в дозі 50мг/кг в/м Висхідний рівень 60-а хвилиТрамадол г/д больового на № порогу Доза, в/м 15-а хвилина Сполука сек мг/кг сек мг/кг 1 13,0±0,9 10 21,6±1,4 налтрексон 50 2 14,9±1,6 10 22,6±2,0 сполука la 10 3 14,2±1,2 10 23,1±2,8 сполука Іб 10 4 15,2±0,9 10 30,0±3,6 сполука Ів 10 сек 10,8±0,8 (-17,1%) 11,8±1,6 (-20,6%) 15,8±1,6 (+11,3%) 13,9±1,4 (-8,5%) Ступінь блокування -50,0% -47,5% -31,6% -53,5% Примітка. В дужках наведена ступінь у відсотках антагонізму до мю-опіоїдних рецепторів ЦНС по блокуванню аналгезії, викликаної трамадолом Наведені в таблиці 5 дані свідчать, що при порівнянні ступіню здатності блокування аналгетичного ефекту трамадолу гідрохлоріду максимальну активність виявила сполука 1а та 1б, які викликали блокуючий ефект в дозі, меншій за дозу препарату порівняння в 5 разів (відповідно 10мг/кг та 50мг/кг маси тіла), тобто нові сполуки перевершували дію налтрексону майже в 5 разів. Таким чином, заявлено гідрохлориди алкіламіноалкіламідів 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметоксі-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, які виявляють блокувальну дію по відношенню до мюопіоїдних рецепторів та усувають аналгетичний ефект класичного агоністу цих рецепторів трамадолу гідрохлориду. Найвищу активність з представлених сполук виявили речовини за Іа та Іб, які 9 85989 знижувала ефекти трамадолу гідрохлориду сильніше в 5 разів, ніж препарат порівняння - налтрексону гідрохлорид. Заявлені сполуки одержують з доступних реагентів та за простими методиками, які можуть бути здійснені в умовах хімікофармацевтичних підприємств або лабораторій з використанням стандартного обладнання. Заявлені сполуки можуть бути використані як лікарські субстанції при розробці лікарських засобів для комплексного лікування опіоїдної наркоманії (залежності) з метою підтримання у хворого стану, при якому опіоїди не здатні проявляти своєї характерної дії, а також для комплексного лікування алкоголізму, в тому числі для підтримуючої терапії, як і у випадку героїнової наркоманії та за іншими показаннями з використанням різних лікарських форм. Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 10 Джерела інформації: 1. Компендиум 2004/2005 - Лекарственные препараты// Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2005. - 1200с. 2. Ма шковский М.Д.// Лекарственные средства. - М.: ООО Новая Волна: издатель С. Б. Дивов, 2002. - Том 1. - С.476. 3. Rassoul D., Shadi H.V., Mohammadyari-Fard L. Preparation of Biodegradaable Microspheres and Matri x Devices Containing Naltrexone// Pharm. Sci. Tech. - 2003. - V.4, №3. - P.34-39. 4. Энциклопедия лекарств. - 12-й вып.// Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС-2005, 2004. 1440с. 5. Доклінічні дослідження лікарських засобів. Методичні рекомендації // За ред. О.В. Стефанова. - Київ - 2001. - 527с. 6. Komlos E., Porsresr J., Knole J. Morfin prostigmin synergismus// Az. Acta Phisiologica Acad. Sci. Hungaricae.- 1950, №1. - P.77-83. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601