Система контрольованого вивільнення темозоломіду

1. Система контрольованого вивільнення, що містить 3-10 ваг. % темозоломіду і біодеградуючі полімерні матеріали. 2. Система контрольованого вивільнення за пунктом 1, яка є таблеткою, що імплантується. 3. Система контрольованого вивільнення за пунктом 1 або 2, де згаданими біодеградуючими полімерними матеріалами є поперечнозшитий поліестер або поліангідрид. 4. Система контрольованого вивільнення за пунктом 3, де згаданими біодеградуючими полімерними матеріалами є поліангідрид. 5. Система контрольованого вивільнення за пунктом 4, де згаданий поліангідрид є продуктом конденсування 3,4-біс(п-карбоксифенокси)пропану (КФП) і себацинової кислоти (СК). 6. Система контрольованого вивільнення за пунктом 5, де згаданий 3,4-біс(пкарбоксифенокси)пропан (КФП) і себацинова кислота (СК) сконденсовані у співвідношенні 20 до 80. 7. Спосіб одержання таблеток контрольованого вивільнення темозоломіду за п. 1, що включає: а) розчинення полімерних матеріалів в розчиннику з утворенням розчину полімерних матеріалів; б) диспергування темозоломіду в або змішування темозоломіду із згаданим розчином полімерних матеріалів з утворенням суміші полімерних матеріалів і темозоломіду; 2 (19) 1 3 Представлений винахід стосується системи контрольованого вивільнення лікарського засобу, зокрема, системи контрольованого вивільнення, що містить темозоломід. Темозоломід (ТМЗ), протипухлинний лікарський засіб, має широкий спектр протипухлинної біоактивності в моделі пухлини у мишей. Клінічні дослідження показують, що ТМЗ має активність по відношенню до злоякісної меланоми, грибовидного мікозу і гліоми на пізній стадії. Крім того, він також має терапевтичну дію на ксенотрансплантовану пухлину мозку і пухлину легені у мишей при підшкірному введенні. Протипухлинні дослідження in vitro доказують, що ТМЗ має протипухлинну активність проти широкого переліку типів пухлин, включаючи, пухлину мозку, пухлину яєчників, меланому і пухлини, що стійкі до хіміотерапії з використанням загальновідомих лікарських засобів, таких як дакарбазин, кармустин, цисплатин, доксорубіцин, 5-фторурацил, етопозид і вінбластин. Фармакокінетичні дослідження на моделях мишей показали, що після введення ТМЗ швидко абсорбувався in vivo з часом напіврозкладу 1,13г (і.п.) або 1,29 (п.о.). В фазі клінічного дослідження ТМЗ, було встановлено, що він абсорбувався дуже швидко із досягненням максимальної концентрації в плазмі в межах 0,7 години і мав час напіврозкладу 1,8 г. Також, було показано добре розподілення у всіх тканинах, включаючи проникнення в гематоенцифалічний бар'єр через нирки, легені і печінку (Brindley et al., 1986; Newland et al., 1997). Але, концентрація в плазмі темозоломіду душе швидко падає після введення лікарського засобу. Тому необхідним є повторне введення для підтримання ефективної концентрації лікарського засобу в крові і, таким чином, завдання пацієнтам незручностей і страждань. Контрольоване вивільнення лікарського засобу здатне вивільнювати лікарський засіб з відносно постійною швидкістю протягом деякого проміжку часу. Система контрольованого вивільнення може бути представлена біодеградуємою таблеткою для імплантування і не-біодеградуємою таблеткою для імплантування, обидві з яких використовуються для контрольованого вивільнення деяких лікарських засобів. Однак, система контрольованого вивільнення для ТМЗ досі ще не описувалась. Відповідно, основним об'єктом цього винаходу є спроба усунення повторного вживання темозоломіду, що забезпечується системою контрольованого вивільнення темозоломіду здатною підтримувати терапевтично ефективну концентрація лікарського засобу. В одному з аспектів, представлений винахід стосується системи контрольованого вивільнення, що містить 3ваг.%-10ваг.% темозоломіду і біодеградуємі полімерні матеріали. Інший аспект представленого винаходу стосується способу одержання системи контрольованого вивільнення, що містить темозоломід. Згаданий спосіб включає змішування 3ваг.%-10ваг.% темозоломіду з біодеградуємими полімерними матеріалами. 87813 4 Згідно з винаходом, згадана система контрольованого вивільнення винаходу може використовуватись в різних дозованих формах придатних для контрольованого вивільнення темозоломіду, серед яких форми для імплантування, такі як таблетки, що імплантуються, є переважними. Згідно з одним з втілень винаходу, ця темозоломід-вмісна таблетка, що імплантується, одержується за способом, що включає: а. Розчинення полімерних матеріалів в розчиннику з утворенням розчину полімерних матеріалів; б. Диспергування темозоломіду в або змішування темозоломіду із згаданим розчином полімерних матеріалів з утворенням суміші полімерних матеріалів і темозоломіду; в. Висушування розпиленням згаданої суміші полімерних матеріалів і темозоломіду з одержанням мікросфер; і г. Таблетування згаданих мікросфер з одержанням імплантуємих таблеток. На стадії (а), полімерні матеріали вибирають з групи, що містить поліетилен, поліпропілен, поліетилентерефталат, пластифікований полівінілхлорид, зшитий поліестер, полікарбонат, полісульфон, полістирол, полі(2-пентен), поліметилметакрилат, полі(1,4-фенілен), політетрафторетилен і полі(ангідрид). Переважно, полімерним матеріалом є полі(ангідрид), що одержують конденсуванням 3,4біс(n-карбоксифенокси)пропану (КФП) і себацинової кислоти (СК) у співвідношенні 20 до 80, 50 до 50, 80 до 20, 70 до 30 або 30 до 70, переважно у співвідношенні 20 до 80. Розчинниками, що використовуються для розчинення полімерних матеріалів, є розчинники здатні розчинити тільки полімерні матеріали, але не здатні розчинити або взаємодіяти з темозоломідом. Придатними розчинниками є, наприклад, дихлорметан, хлороформ, етилацетат або ацетон, переважно, дихлорметан. На стадії (в), в процесі висушування розпиленням, темозоломід може бути змішаний з іншими екціпієнтами або додатковими стабілізаторами, такими як буферні розчини. Переважно, носіями є нетоксичні і неімуногенні матеріали, таким чином уникаючи відторгнення. Придатними матеріалами для імплантатів є всі види полі(ангідрид)ів. Згідно з іншим втіленням, ця темозоломідвмісна таблетка, що імплантується, одержується за способом, що включає: а. Розчинення полімерних матеріалів в розчиннику з утворенням розчину полімерних матеріалів; б. Додавання водного розчину темозоломіду в згаданий розчин полімерних матеріалів і ультразвукове емульсифікування одержаного розчину з утворенням першої емульсії; в. Змішування згаданої першої емульсії з полівініловим спиртом (ПВС), з наступним упарюванням розчинника з одержанням твердих мікросфер; г. Видалення ПВС і залишкового розчинника шляхом промивання водою з утворенням мікросфер; і д. Таблетування згаданих мікросфер з одержанням імплантуємих таблеток. 5 87813 6 На стадії (А), полімерні матеріали вибирають з що містить 3ваг.% темозоломіду, коло "·" 5ваг.% групи, що містить поліетилен, поліпропілен, політемозоломіду і трикутник "▲" 10ваг.% темозоломіетилентерефталат, пластифікований полівінілхлоду. Ордината відповідає загальній кількості, що рид, зшитий поліестер, полікарбонат, полісульфон, вивільнилась (%); на абсцисі відкладений час (гополістирол, полі(2-пентен), поліметилметакрилат, дини). полі(1,4-фенілен), політетрафторетилен і поФігура 2 є графіком квадратного кореню від лі(ангідрид). Переважно, полімерним матеріалом є часу, що показує вивільнення темозоломіду з імполі(ангідрид), що одержують конденсуванням плантуємих таблеток, на якому чорний квадрат " " КФП і СК у співвідношенні 20 до 80, 50 до 50, 80 до відповідає імплантатам, що містить 3 ваг.% темо20, 70 до 30 або 30 до 70, переважно, у співвіднозоломіду, коло "·" 5 ваг.% темозоломіду і трикутшенні 20 до 80. Розчинниками, що використовуник "▲" 10 ваг.% темозоломіду. Ордината відповіються для розчинення полімерних матеріалів, є розчинники здатні розчинити тільки полімерні мадає загальній кількості, що вивільнилась (%); на теріали, але не здатні розчинити або взаємодіяти з абсцисі відкладений час (години). темозоломідом. Наприклад, придатними розчинНайкращі способи здійснення винаходу никами є дихлорметан, хлороформ, етилацетат Наступні приклади призначені тільки для опису або ацетон, переважно, дихлорметан. Полімер представленого винаходу, і не призначені для ободержаний КФП і СК присутній в дихлорметані в меження рамок винаходу. концентрації в інтервалі від 1% до 5%, переважно, Приклад 1. Імплантати, що містить 3ваг.% те2%. мозоломіду На стадії (б), об'ємне співвідношення водного 97г біодеградуємого поліангідриду одержуварозчину темозоломіду до органічного розчинника ли шляхом змішування 3,4-біс(пстановить від 1:100 до 1:400, переважно, 1:100. карбоксифенокси)пропану (КФП) і себацинової Згадані біодеградуємі полімерні матеріали, що кислоти (СК) у співвідношенні 20 до 80. Додавали використовуються в представленому винаході, 3г темозоломіду до одержаного поліангідриду. Дві наприклад "полі(ангідрид)", відомі в цій галузі і суміші добре змішували в метиленхлориді при можуть бути комерційно доступними або одержукімнатній температурі і розпилювали одержуючи ватись згідно з добре відомими в цій галузі метомікросфери тривалого вивільнення, що містять 3% дами. темозоломіду. Залишковий метиленхлорид упаЗгадана темозоломід-вмісна система контрорювали у вакуумі. льованого вивільнення, що одержують за допомоУмови висушування розпиленням були настугою згаданого вище способу, може бути у формі пними: температура на вході 70°С, температура на листа, мікросфери, циліндру, пластівця і т.і. виході 65°С, і тиск розпилення 15 псі. Таблетки темозоломіду для імплантування Згідно з бажаним діаметром імплантату і дози представленого винаходу можуть бути імплантотемозоломіду, таблетували придатну кількість міквані в тіло людини або іншої тварини хірургічно росфер в пресформі при тиску 8000 псі протягом або можуть імплантовані за допомогою нехірургічп'яти секунд з утворенням імплантуємих таблеток, ного введення, наприклад, підшкірно, внутрішньощо містять 3ваг.% темозоломіду, що мають діачерепно, вагінально, внутрішньом'язово або підметр 1,4см і товщину 1,0мм. Згадані імплантуємі шкірно для вивільнення терапевтично ефективної таблетки запечатували в алюмінієву фольгу ламікількості лікарського засобу для лікування захвоновану пластиком в атмосфері азоту і потім знезарювань. Доза імплантату визначається в залежноражували гама-опроміненням при 2,2·10Gy. сті від складності згаданих захворювань також як і Приклад 2 ваги, віку і статі пацієнта. 99г біодеградуємого поліангідриду одержуваСистема контрольованого вивільнення предли шляхом змішування 3,4-біс(пставленого винаходу здатна безперервно вивількарбоксифенокси)пропану (КФП) і себацинової нювати терапевтично ефективну кількість темозокислоти (СК) у співвідношенні 80 до 20. Додавали ломіду. Відповідно, імплантати здатні 1г темозоломіду до одержаного поліангідриду. Дві вивільнювати темозоломід контрольованим чином суміші добре змішували в хлороформі при кімнатin vivo протягом тривалого проміжку часу в інтерній температурі і розпилювали одержуючи мікровалі від 1 години до 4 тижнів, забезпечуючи таким сфери тривалого вивільнення, що містять 1% течином терапевтичну дію лікарського засобу. Відмозоломіду. Залишковий хлороформ упарювали у повідно, біоактивність темозоломіду може досягавакуумі. ти найбільшої величини при використанні система Умови висушування розпиленням були настуконтрольованого вивільнення представленого випними: температура на вході 75°С, температура на находу. виході 70°С, і тиск розпилення 15 псі. Крім того, темозоломідні імплантати предстаЗгідно з бажаним діаметром імплантату і дози вленого винаходу можна одержати використовуютемозоломіду, таблетували придатну кількість мікчи різні носії. Зазвичай, імплантати деградують росфер в пресформі при тиску 8000 псі протягом після приблизно 30 днів від дня імплантування і п'яти секунд з утворенням імплантуємих таблеток, полі(ангідридні) матеріали деградують через прищо містять 1ваг.% темозоломіду, що мають діаблизно 6-8 тижнів від дня імплантування. метр 1,4см і товщину 1,0мм. Згадані імплантуємі Короткий опис малюнків таблетки запечатували в алюмінієву фольгу ламіФігура 1 є графіком, що показує вивільнення новану пластиком в атмосфері азоту і потім знезатемозоломіду з імплантуємих таблеток in vivo, на ражували гама-опроміненням при 2,2·10Gy. якому чорний квадрат " " відповідає імплантатам, Приклад 3 7 87813 8 90г біодеградуємого поліангідриду одержувановану пластиком в атмосфері азоту і потім знезали шляхом змішування 3,4-біс(пражували гама-опроміненням при 2,2·10Gy. карбоксифенокси)пропанц (КФП) і себацинової Приклад 6 кислоти (СК) у співвідношенні 30 до 70. Додавали Співполімер КФП і СК у співвідношенні 20 до 10г темозоломіду до одержаного поліангідриду. 80 при кімнатній температурі розчиняли в метиДві суміші добре змішували в етилацетаті при кімленхлориді одержуючи 2% розчин (в/о), до якого натній температурі і розпилювали одержуючи мікдодавали придатну кількість водного розчину теросфери тривалого вивільнення, що містять 10% мозоломіду. Після доброго перемішування, суміш темозоломіду. Залишковий етилацетат упарювали піддавали ультразвуковій емульсифікації з одеру вакуумі. жанням першої в/о емульсії. Першу емульсію зміУмови висушування розпиленням були настушували при високій швидкості з 2% водним розчипними: температура на вході 70°С, температура на ном полівінілового спирту (ПВС) з утворенням виході 65°С, і тиск розпилення 15 псі. емульсії. Цю емульсію виливали у водний розчин Згідно з бажаним діаметром імплантату і дози 0,1% ПВС і перемішували протягом чотирьох готемозоломіду, таблетували придатну кількість мікдин при кімнатній температурі. Метиленхлорид росфер в пресформі при тиску 8000 псі протягом упарювали при кімнатній температурі і утворювап'яти секунд з утворенням імплантуємих таблеток, лись тверді мікросфери у водному розчині ПВС. що містять 10ваг.% темозоломіду, що мають діаМікросфери промивали бідистильованою водою метр 1,4см і товщину 1,0мм. Згадані імплантуємі три рази для видалення залишкового метиленхлотаблетки запечатували в алюмінієву фольгу ламіриду і ПВС і сушили виморожуванням одержуючи новану пластиком в атмосфері азоту і потім знезамікросфери, що містить 4ваг.% темозоломіду і ражували гама-опроміненням при 2,2·10Gy. мають діаметр приблизно 20 мікрометрів з доброю Приклад 4 плинністю. 95г біодеградуємого поліангідриду одержуваЗгідно з бажаним діаметром імплантату і дози ли шляхом змішування 3,4-біс(птемозоломіду, таблетували придатну кількість міккарбоксифенокси)пропану (КФП) і себацинової росфер в пресформі при тиску 8000 псі протягом кислоти (СК) у співвідношенні 70 до 30. Додавали п'яти секунд з утворенням імплантуємих таблеток, 5г темозоломіду до одержаного поліангідриду. Дві що містять 4ваг.% темозоломіду, що мають діасуміші добре змішували в метиленхлориді при метр 1,4см і товщину 1,0мм. Згадані імплантуємі кімнатній температурі і розпилювали одержуючи таблетки запечатували в алюмінієву фольгу ламімікросфери тривалого вивільнення, що містять 5% новану пластиком в атмосфері азоту і потім знезатемозоломіду. Залишковий метиленхлорид упаражували гама-опроміненням при 2,2·10Gy. рювали у вакуумі. Приклад 7 Умови висушування розпиленням були настуСпівполімер КФП і СК у співвідношенні 20 до пними: температура на вході 75°С, температура на 80 при кімнатній температурі розчиняли в етилавиході 60°С, і тиск розпилення 15 псі. цетаті одержуючи 1% розчин (в/о), до якого додаЗгідно з бажаним діаметром імплантату і дози вали придатну кількість водного розчину темозотемозоломіду, таблетували придатну кількість мікломіду. Після доброго перемішування, суміш росфер в пресформі при тиску 8000 псі протягом піддавали ультразвуковій емульсифікації з одерп'яти секунд з утворенням імплантуємих таблеток, жанням першої в/о емульсії. Першу емульсію зміщо містять 5ваг.% темозоломіду, що мають діашували при високій швидкості з 2% водним розчиметр 1,4см і товщину 1,0мм. Згадані імплантуємі ном полівінілового спирту (ПВС) з утворенням таблетки запечатували в алюмінієву фольгу ламіемульсії. Цю емульсію виливали у водний розчин новану пластиком в атмосфері азоту і потім знеза0,1% ПВС і перемішували протягом чотирьох горажували гама-опроміненням при 2,2·10Gy. дин при кімнатній температурі. Етилацетат упарюПриклад 5 вали при кімнатній температурі і утворювались 95г біодеградуємого поліангідриду одержуватверді мікросфери у водному розчині ПВС. Мікроли шляхом змішування 3,4-біс(псфери промивали бідистильованою водою три карбоксифенокси)пропану (КФП) і себацинової рази для видалення залишкового етилацетату і кислоти (СК) у співвідношенні 50 до 50. Додавали ПВС і сушили виморожуванням одержуючи мікро5г темозоломіду до одержаного поліангідриду. Дві сфери, що містить 6 ваг.% темозоломіду і мають суміші добре змішували в метиленхлориді при діаметр приблизно 20 мікрометрів з доброю плинкімнатній температурі і розпилювали одержуючи ністю. мікросфери тривалого вивільнення, що містять 5% Згідно з бажаним діаметром імплантату і дози темозоломіду. Залишковий метиленхлорид упатемозоломіду, таблетували придатну кількість мікрювали у вакуумі. росфер в пресформі при тиску 8000 псі протягом Умови висушування розпиленням були наступ'яти секунд з утворенням імплантуємих таблеток, пними: температура на вході 65°С, температура на що містять 6ваг.% темозоломіду, що мають діавиході 60°С, і тиск розпилення 15 псі. метр 1,4см і товщину 1,0мм. Згадані імплантуємі Згідно з бажаним діаметром імплантату і дози таблетки запечатували в алюмінієву фольгу ламітемозоломіду, таблетували придатну кількість мікновану пластиком в атмосфері азоту і потім знезаросфер в пресформі при тиску 8000 псі протягом ражували гама-опроміненням при 2,2·10Gy. п'яти секунд з утворенням імплантуємих таблеток, Приклад 8 що містять 5ваг.% темозоломіду, що мають діаСпівполімер КФП і СК у співвідношенні 50 до метр 1,4см і товщину 1,0мм. Згадані імплантуємі 50 при кімнатній температурі розчиняли в хлоротаблетки запечатували в алюмінієву фольгу ламіформі одержуючи 5% розчин (в/о), до якого дода 9 87813 10 вали придатну кількість водного розчину темозоСімдесят щурів випадково розбивали на чотиломіду. Після доброго перемішування, суміш підри групи, по двадцять одному щуру в трьох групах давали ультразвуковій емульсифікації з одержані сім щурів в четвертій групі. Перед хірургічною ням першої в/о емульсії. Першу емульсію процедурою, кожного з щурів анестезіювали, бризмішували при високій швидкості з 2% водним ли і дезінфікували етанолом і тинктурою йоду. Ророзчином полівінілового спирту (ПВС) з утворенбили 2см розріз вздовж середньої лінії черепу, і ням емульсії. Цю емульсію виливали у водний потім, використовуючи бур, просвердлювали отвір розчин 0,1% ПВС і перемішували протягом чотив точці 5-6мм від заднього коронального шва і 3мм рьох годин при кімнатній температурі. Хлороформ від одностороннього сагітального шва. За допомоупарювали при кімнатній температурі і утворювагою мікрохірургічного ножа робили розріз глибились тверді мікросфери у водному розчині ПВС. ною 4мм на корі, в який вводили таблеткиМікросфери промивали бідистильованою водою імплантати з 3%, 5% і 10% темозоломіду в перших три рази для видалення залишкового хлороформу трьох групах і пусту полімерну таблетку четвертій і ПВС і сушили виморожуванням одержуючи мікгрупі. Після повного зупинення крові, отвори заросфери, що містить 6ваг.% темозоломіду і мають кривали використовуючи кістковий віск; рани продіаметр приблизно 20 мікрометрів з доброю плинмивали саліном і затискали операційними затисністю. качами. Згідно з бажаним діаметром імплантату і дози Трьох щурів з кожної з перших трьох груп і одтемозоломіду, таблетували придатну кількість мікного щура з четвертої групи умертвляли через 2, росфер в пресформі при тиску 8000 псі протягом 6, 12 години і на 1, 3, 6, 10 день після введення п'яти секунд з утворенням імплантуємих таблеток, імплантатів. Таблетки-імплантати роздільно вийщо містять 6ваг.% темозоломіду, що мають діамали з мозків і сушили виморожуванням в сухому метр 1,4см і товщину 1,0мм. Згадані імплантуємі льоді. Визначали вміст активного агенту - темозотаблетки запечатували в алюмінієву фольгу ламіломіду в імплантатах використовуючи високоефеновану пластиком в атмосфері азоту і потім знезактивну рідинну хроматографію (ВЕРХ). 2. Екстрагування темозоломіду ражували гама-опроміненням при 2,2·10Gy. І таблетки-імпланати темозоломіду з трьома Приклад тестування різними концентраціями, і пусті імплантати видаКінетика вивільнення темозоломіду з імпланляли з мозку щурів у передбачений методикою туємих таблеток в тваринах час. Після висушування виморожуванням, залишок В цьому дослідженні визначали характериститаблеток поміщали в 2 мл рухомої фази, оброблячні динамічні зміни вивільнення темозоломіду з ли ультразвуком протягом 5хв для повного розчиімплантуємих таблеток в тваринах. нення і ультрацентрифугували протягом 5хв при Матеріали 4000об/хв і потім відбирали 10мкл надосадкової 1. Пристрої і реагенти рідини для аналізу. Використовували високоефективний рідинний 3. Визначення темозоломіду хроматограф Agilent 1100, хроматографічну колонВикористовували ВЕРХ Agilent 1100 споряку ODS з оберненою фазою (колонка Supelcolcджену колонкою ODS з оберненою фазою (колонC18, 250мм х 4,6мм, 5мкм) і DAD детектор. І станка Supelcolc-C18, 250мм х 4,6мм, 5мкм) і DAD дедартний темозоломід для порівняння і імплантати тектором, що має мінімальну границю (одержані за способом прикладу 1) були надані детектування 0,1мг/мл з наступними умовами Тіанджін Таслі Груп. Метанол, оцтова кислота і хроматографування: метанол-0,5% оцтова кислоетилацетат мали хроматографічну якість. та (10:90) як рухома фаза при швидкості потоку 2. Тварини: Самців щурів Вістар, з вагою від 1мл/хв і довжині хвилі детектування 330нм. Темо200 до 250г, одержували з віварію Тіанджінского золомідні таблетки-імплантати екстрагували етимедичного університету. лацетатом. Методологія 4. Значення in vivo вивільнення темозоломіду 1. Ерозія і вивільнення темозоломіду з імплантатів в мозку щурів 5. Побудування стандартної кривої Стандартні розчини 100мкг/мл темозоломіду в кількості 5, 10, 30, 100, 200, 300 і 400мкл відповідно ділили в пробірках центрифуги і сушили в потоці азоту. Додавали залишки таблеток і екстрагували тим же самим чином як таблетки темозоломіду одержуючи серію стандартних розчинів темозоломіду, що мають концентрацію 0,25, 0,5, 1,5, 2,5, 3,5, 5,0, 10,0, 15,0 або 20,0мкг/мл, відповідно. 10мкл надосадкової рідини потім ін'єктували в ВЕРХ для вимірювання площини піку. Будували криву концентрація(С) - площина піку(А) розв'язуючи рівняння лінійної регресії. Результат 1. Ерозія і вивільнення імплантату темозоломіду в мозку показано на Фіг.1. 11 87813 12 Таблиця 1 Відсотки середнього загального вивільнення імплантату темозоломіду в мозку щурів t (`х±S, n=3) Група 3% імплантат Група 5% імплантат Група 10% імплантат 2г (%) 6г (%) 12г(%) 1д(%) 3д(%) 6д(%) 10д(%) 9,27±0,38 40,37±2,15 55,54+3,53 68,13±4,12 73,82±5,82 92,17±6,42 100±2,58 11,36±0,57 42,51±3,38 57,29±5,34 70,14±3,69 75,47±4,79 93,11±5,58 99,85±3,72 10,73±0,63 44,18±2,65 62,83±4,17 74,38±6,13 78,89±6,33 90,05±7,32 100±4,29 2. Результати ВЕРХ показали, що стандартна крива мала добру лінійність в інтервалі 0,4-20 мкг/мл. Y=79,4810+14182,0760х, r=0,9999 Висновок Цей тест показав, що темозоломід може повільно вивільнюватись з імплантуємих таблеток. З графіку вивільнення квадратного кореня часу, стало зрозуміло, що наявна добра лінійність в Комп’ютерна верстка В. Мацело початковій стадії після імплантування імплантатів темозоломіду, що свідчить про те що деградація імплантатів має дві окремі стадії, стадію індукування і стадію ерозії. Вільний темозоломід починав вивільнюватись з імплантатів в межах однієї години після імплантування. Імплантати темозоломіду в мозках щурів можуть зберігати вивільнення лікарського засобу протягом десяти днів. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601