Фармацевтична композиція контрольованого вивільнення кларитроміцину

1. Фармацевтична композиція регульованого вивільнення, яка відрізняється тим, що містить кларитроміцин та суміш жирного і гідрофільного компонентів у серцевині. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що додатково містить поверхневоактивну речовину. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що додатково містить модулятор рН. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 13, яка відрізняється тим, що додатково містить інші фармацевтично прийнятні добавки. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 14, яка відрізняється тим, що жирним компонентом є гліцерилбегенат. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 15, яка відрізняється тим, що гідрофільним компонентом є гідроксипропілметилцелюлоза з в'язкістю до 40 сП і Mn до 20000. C2 2 UA 1 3 74778 4 pH, коли бажаним є додатковий вплив на парамепокритих полімером, де частинки можуть суспентри вивільнення активної речовини. дуватись у рідкому носії. Кларитроміцин є слабко лужним, практично Патент JP 89/42,625 розкриває приготування нерозчинним у воді та чутливим до кислоти маквкритих плівкою мікрогранул лікарського засобу ролідним антибіотиком. Його розчинність зменшутривалої дії, який, окрім кларитроміцину, також ється із збільшенням температури та збільшенням містить АЕА і воду. pH. Денна доза, що становить 500мг, має містиУ відкликаній патентній заявці ЕР №302,370 та тись у відносно малій матриці, оскільки таблетка патентній заявці WO №90/08,537 описуються покне повинна бути надто великою, щоб її можна буращені (пер)оральні композиції (масляний розчин, ло проковтнути, і, таким чином, залишається лише суспензія, емульсія) еритроміцину та його похідних відносно вузький простір для оптимізації біофардля заповнення м'яких желатинових капсул з Nмацевтичних та фізико-технологічних властивосметил-піролідоном. тей композиції. Отже, при приготуванні 24-годинної У патенті ЕР 420,992 описується спосіб приготаблетки ми стикаємось з проблемою високої дози тування пероральних композицій з маскованим малорозчинної активної речовини і, водночас, несмаком, що включає розприскування суспензії ліобхідністю забезпечити повторюване та рНкувального засобу в холодний водний розчин АЕА. незалежне вивільнення кларитроміцину відповідно У патенті US 5,017,383 описується спосіб придо конкретного вибраного оптимального часового готування тонко покритої фармацевтичної компорозкладу. зиції, що включає змішування заморожених частиНаявна у продажу пероральна композиція нок рідкого середовища з лікарським засобом та кларитроміцину з подовженим вивільненням міспокриттям у вигляді дрібнодисперсного порошку, тить альгінатну матрицю, що, як відомо, характещо налипає до поверхонь частинок. ризується сильною залежністю вивільнення активВ патентах US 5,599,556 і 5,609,909 описано ної речовини від pH, технологія приготування якої маскування смаку приміщених в капсули частинок передбачає, між іншим, трудомісткі та дорогі прокларитроміцину проламіновим покриттям перед цеси вологого гранулювання, висушування та проприготуванням суспензії. сіювання, і яка також часто демонструє неповтоУ патентній заявці WO №96/34,628 описується рювані параметри розчинення у різних серіях та композиція з маскованим смаком для пероральноуповільнення розчинення з плином часу. го введення (зокрема, сухий сироп), що містить Отже, даний винахід ґрунтується на необхідлікарський засіб з неприємним смаком, високомоності знайти просту, ефективну і pH-незалежну лекулярний полімер, розчинний у шлунку (більш композицію, яка повторювано вивільнюватиме прийнятно, АЕА або Eudragit E), і моногліцерид з кларитроміцин впродовж 24 годин, таким чином, низькою точкою плавлення (більш прийнятно, глімінімізуючи суб'єктивні фактори для кожного церилмоностеарат) у стабільній -кристалічній окремого пацієнта. Швидкість вивільнення має формі (перехід з метастабільної -форми здійснюзабезпечити оптимальні концентрації активної ється шляхом струшування за підвищеної темперечовини у крові, щоб досягнути терапевтичного ратури), і спосіб маскування смаку. ефекту протягом більш тривалого часу. У патентній заявці WO №97/16,174 розкриваКларитроміцин - це напівсинтетичний антибіоється спосіб водної грануляції макролідного антитик, утворений шляхом метилування еритроміцину біотика з карбомером (поліакрилатом). в лактонній позиції С6. Його синтез було описано в У патенті US 5,705,190 описується тверда пепатентах США 4,331,803 і 4,672,109. Він діє на роральна фармацевтична композиція з контрольоГрам-позитивні бактерії та клінічно застосовується ваним вивільненням, що містить малорозчинний у завдяки широкому спектру протимікробної дії. На воді лікарський засіб, водорозчинну альгінатну ринку він пропонується у формі таблеток з глазурсіль, комплексну сіль альгінової кислоти з катіоном ним покриттям, суспензії та таблетки з тривалим металу і органічну карбонову кислоту, що сприяє вивільненням. розчиненню лікарського засобу. Різноманітні (пер)оральні композиції з кларитПатент US 5,707,646 описує композицію для роміцином описані також у такій патентній літераперорального введення (зокрема, сухий сироп), турі: що містить лікарський засіб з неприємним смаком, Патент JP 85/163,823 описує пероральний ліфункціональний полімер (більш прийнятно, АЕА карський засіб, який містить кларитроміцин і лиі/або Eudragit Ε) у речовині з точкою плавлення 40монну кислоту, що підсилює абсорбцію антибіоти120°С, цукровий спирт (наприклад, сорбіт) і основка у шлунково-кишковому тракті, агенти, що ний оксид (більш прийнятно, МgО). викликають дезинтеграцію, носії та змащувальні У патентній заявці WO №98/46,239 описується речовини. фармацевтична композиція з тривалою дією, що У відкликаній патентній заявці ЕР №244,042 містить похідну еритроміцину та гідрофільний воописується пероральна фармацевтична композидорозчинний полімер, який, при пероральному ція з покращеним смаком, де покриття виготовлевведенні, демонструє покращені смакові характене з спеціальних полімерів (особливо - полівініларистики і зменшені побічні дії на шлунковоцеталь діетиламіноацетату (АЕА)), розчинних у кишковий тракт порівняно із звичайною композицішлунковому соку, і з середнім діаметром частинок єю, а технологія приготування включає, між іншим, менше 60мкм. процеси вологого гранулювання, висушування, У патенті US 4,808,411 описується композиція просіювання та розмелення. еритроміцину чи його похідних з карбомером, неТаким чином, у патентній та іншій літературі у обов'язково у формі частинок іонного комплексу, зазначеній галузі можна знайти численні публіка 5 74778 6 ції, які описують склад та приготування різних комкомпоненту матриці становить близько 5-18% мапозицій із вмістом кларитроміцину, але не було си таблетки. виявлено жодного інформаційного джерела, в НРМС - це ефір целюлози, який звичайно виякому б описувався такий простий спосіб приготукористовується для збільшення в'язкості середовання композиції кларитроміцину з контрольовавища, але, у той самий час, він також впливає на ним вивільненням, що забезпечує вибрані та нешвидкість вивільнення активних речовин. Застозалежні від pH параметри вивільнення активної совувались малов'язкі типи НРМС із в'язкістю (норечовини впродовж 24 годин. мінально для 2% водного розчину при 20°С) до 40 Опис нового розчину з прикладами сантипуаз і Μn до близько 20000 (що визначається Предметом винаходу є нова матриця для кону спосіб осмотичних тисків). трольованого вивільнення кларитроміцину або Було виявлено, що при поєднанні гліцерилбейого похідних, що містить жирний, нерозчинний у генату і НРМС одержують виключно ефективну воді компонент, який є основним носієм тривалого матрицю для підтримання і контролювання вивівивільнення, та гідрофільний компонент, який у льнення активної речовини, оскільки при контакті з водному середовищі розбухає, перетворюється на водним середовищем (також і у шлунку) відбувагель або гусне і, отже, утворює в'язкий шар, крізь ється набухання і, отже, ослаблення ліпідної (гліякий дифундує солюбілізована, розчинена активна церилбегенатної) структури, що уможливлює вивіречовина, таким чином, впливаючи на структуру і льнення кларитроміцину шляхом дифузії крізь консистенцію всієї матриці. в'язкий шар при одночасному руйнуванні матриці, До цієї основної матриці можуть додаватись: тобто таблетки. Співвідношення ліпофільного та змочувальна речовина, поверхнево-активна речогідрофільного компонентів може бути між 2:1 та вина, що пом'якшує матрицю, зв'язує між собою 10:1. обидва типи компонентів і сприяє полегшенню Серед поверхнево-активних речовин придатсолюбілізації активної речовини. В результаті оденими для використання є аніонні, наприклад, докуржують матричну систему, яка через змішаний зат натрію, лаурилсульфат натрію, та неіонні. механізм руйнування таблетки та дифузії вивільВміст поверхнево-активних речовин становить нює солюбілізовану і/або розчинену активну речоблизько 0,5-3% маси таблетки. вину крізь в'язкий шар. Докузат натрію є аніонною поверхневоЩоб додатково впливати на параметри вивіактивною речовиною, яка у зазначеному поєднанні льнення активної речовини, до матриці може несприяє більш рівномірному змочуванню ліпідної обов'язково додаватись модулятор pH, що є лужструктури і, отже, сприяє гідратації та набуханню ною речовиною, наприклад, фосфатний буфер, що матриці та уможливлює повторювану дифузію впливає на частину вивільненої активної речовини кларитроміцину з матриці. у шлунку відносно кишкового тракту або збільшує Таблетки з кларитроміцином можуть також повплив на поточний рівень кислотності в будь-якій криватись глазур'ю, наприклад, суспензією на осконкретній частині шлунково-кишкового тракту. нові суміші НРМС і гідроксипропілцелюлози (НРС), Серед жирних компонентів для використання у у звичайний спосіб, або параметри вивільнення втіленнях цього винаходу підхожими є тригліцерикларитроміцину можуть модулюватись шляхом ди вищих насичених жирних кислот, таких як пананесення кислотостійкого покриття, такого як льмітинова кислота, стеаринова кислота і бегеноНРМС-фталат. ва кислота, більш прийнятно, гліцерилбегенат, Відмінна властивість композиції даного винагідрогенізовані масла (наприклад, рослинні олії чи ходу порівняно з попереднім рівнем техніки є прорицинова олія), карнубський віск і т.і. Вміст жирноста технологія приготування, оскільки всі інгредієго компоненту у матриці становить близько 10-36% нти просто гомогенно змішують між собою при маси таблетки. кімнатній температурі, просіюють та безпосередГліцерилбегенат є ліпідною речовиною, яка ньо стискають у таблетки, таким чином не потрібчастіше за все використовується як змащувальна на ані вода, ані будь-які інші розчинники. речовина і має таку додаткову вигідну властивість, Важливою технологічною перевагою композищо у високих концентраціях вона підтримує вивіції даного винаходу є те, що немає потреби у дольнення активних речовин. З хімічної точки зору, даткових змащувальних речовинах, оскільки гліце суміш ефірів гліцерину і бегенової/докозанової церилбегенат сам по собі, як носій контролю кислоти (С22) з малим вмістом монобегенату і вивільнення, має добрі змащувальні властивості. точкою плавлення 69-74°С. Швидкості розчинення кларитроміцину іn vitro з В якості гідрофільного компоненту вибирають двох зразків матриць з контрольованим вивільречовини, які збільшують в'язкість мікросередовиненням впродовж 24 годин вимірювали при темпеща, можуть суспендуватись, стабілізують поточний ратурі 37°С, протягом першої години при pH=3,0, і в'язкий шар і можуть також бути здатними пом'якпротягом подальших 23 годин - при pH 6,8. Вони шувати жирні компоненти матриці. Підхожими репоказані на Фіг.1 та Фіг.2. човинами є алкіл-заміщені ефіри целюлози, більш Даний винахід пояснюється, але жодним чиприйнятно, гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), ном не обмежується наведеними далі прикладами. ще більш прийнятно, НРМС з низькою в'язкістю, Приклад 1 жирні спирти (наприклад, цетиловий, стеариловий, Склад однієї таблетки: цетостеариловий спирти), полісахариди (наприкларитроміцин 500мг клад, ксантанова, гуарова смола, гуміарабік), адгліцерилбегенат (Compritol 888) 350мг сорбенти з великою питомою поверхнею (наприНРМС (E50-L V Р) 150мг клад, Mg-Al-силікати) тощо. Вміст гідрофільного лактоза 150мг 7 74778 8 Тест на розчинення: мікрокристалічна целюлоза 40мг Характеристика розчинення зображена на стеаринова кислота 15мг Фіг.1. SiO2 (Aerosil 200) 5мг Приклад 2 тальк 5мг Композиція така сама, як у Прикладі 1, але заСа-стеарат 25мг мість 34,5г лактози використовували таку саму Приклад 5 кількість Na-докузату. Склад однієї таблетки: Приклад 3 кларитроміцин 500мг Склад однієї таблетки: гліцерилбегенат (Compritol 888) 350мг кларитроміцин 500мг HPMC (E50-L V Ρ) 150мг гліцерилбегенат (Compritol 888) 350мг полівінілпіролідон (К 25) 60мг НРМС (E50-L V Р) 150мг мікрокристалічна целюлоза 40мг лактоза 131,905мг стеаринова кислота 15мг NaH2PO4 49,538мг SiО2 (Aerosil 200) 5мг Na2HPO4 2,607мг тальк 5мг Na-докузат 5,95мг Са-стеарат 25мг Тест на розчинення: Приклад 6 Характеристика розчинення зображена на Склад таблетки був таким самим, як у ПрикФіг.2. ладах 1-5, але на таблетки наносилось також кисПриклад 4 лотостійке покриття такого складу: Склад однієї таблетки: НРМС-фталат 28,75мг кларитроміцин 500мг триетилцитрат 2,875мг гліцерилбегенат (Compritol 888) 350мг жовтий пігмент (Fe-оксид) 0,822мг НРМС (E15-L V Ρ) 150мг ТіО2 0,514мг полівінілпіролідон (К 25) 60мг тальк 4,039мг Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601