Зовнішній пластир, що містить флурбіпрофен

1. Пластир для зовнішнього застосування, в якому адгезивний шар ламінується на підкладку, де адгезивний шар складається з блокспівполімеру стирол-ізопрен-стиролу (SIS), присутнього в кількості від 5 до 50 % по масі, смоли на каніфольній основі, яка збільшує клейкість, що присутня в кількості від 20 до 70 % по масі, плас C2 2 (19) 1 3 таких препаратів найбільший інтерес викликають пластири для зовнішнього застосування через їхню чудову властивість безперервного вивільнення лікарського засобу, і легкість застосування, і раніше було здійснено декілька спроб. Наприклад, патентний документ 1 (Японська викладена патентна заявка № Sho 56-154413) і патентний документ 2 (Японська викладена патентна заявка №Неі 11-199515) розкривають припарку, де використовують водорозчинний полімер, що містить флурбіпрофен у ролі активного компонента. Однак, оскільки така припарка містить велику кількість води, флурбіпрофен, що є активним компонентом, важко додати у високій концентрації, і трансдермальна абсорбція лікарського засобу є недостатньою, і не може бути згадано, що одержана достатня ефективність лікарського засобу. Для усунення таких недоліків припарки були виконано декілька пластирів, де були використані адгезиви на основі каучуку. Наприклад, патентний документ З (Японська викладена патентна заявка № Неі 8-319234) розкриває пластир, який містить адгезив, виконаний із каучукового компонента, смоли, що збільшує клейкість, і пластифікатора, і змішаного з ними флурбіпрофену. Однак, адгезив, що входить до складу пластиру за патентним документом 3, містить у невеликій кількості компонент, який розчиняє флурбіпрофен, таким чином, щоб флурбіпрофен був диспергований у кристалічній формі в препараті. Тому, приблизно, вивільнення лікарського засобу буде недостатнім. Патентний документ 4 (WO 93/04677), в якому використовують інший адгезив на основі каучуку, розкриває препарат типу стрічки, що містить 1ментол як розчинник для флурбіпрофену. Однак леткий 1-ментол випаровується під час зберігання, і можуть утворюватися кристали флурбіпрофену, що є головним компонентом. Крім того, патентний документ 5 (японська викладена патентна заявка № Неі 7-309749) розкриває адгезив на основі каучуку, де, як розчинник для флурбіпрофену, використовують складний ефір молочної кислоти, однак, такий розчинник при відділенні препарату може залишити на шкірі сліди адгезиву через втрату когезії адгезиву, і спричинити при цьому подразнення шкіри. Патентний документ 1: японська викладена патентна заявка № Sho 56-154413 Патентний документ 2: японська викладена патентна заявка № Неі 11-199515 Патентний документ 3: японська викладена патентна заявка № Неі 8-319234 Патентний документ 4: WO 93/04677 Патентний документ 5: японська викладена патентна заявка № Неі 7-309749 Завдання, що вирішуються винаходом У світлі даного рівня техніки, описаного вище, завдання, на рішення якого спрямований даний винахід, полягає в забезпеченні пластиру для зовнішнього застосування, що містить флурбіпрофен, із чудовою трансдермальною абсорбтивністю флурбіпрофену, чудовою стабільністю, як лікарської форми, і який спричиняє надзвичайно невелике подразнення шкіри. Засоби вирішення завдання 88190 4 Для вирішення таких завдань автори даного винаходу прикладали значні зусилля для того, щоб виявити, що змішуванням флурбіпрофену, як активного компонента, з основою (адгезивним шаром), що містить блок-співполімер стирол-ізопренстиролу (який далі також називають як "SIS"), смолу, що збільшує клейкість, і пластифікатор, які с необхідними компонентами основи, описані вище завдання можуть бути вирішені, ідо і склало даний винахід. Конкретніше, основним аспектом за даним винаходом є пластир для зовнішнього застосування, в якому адгезивний шар ламінується на основу, де адгезивний шар містить від 5 до 50% за масою блок-співполімеру стирол-ізопрен-стиролу (SIS), від 20 до 70% за масою смоли, що збільшує клейкість, і від 5 до 60% за масою пластифікатора, які с компонентами основи, і додатково містить змішаний з ними флурбіпрофен як активний компонент. Конкретніше, даний винахід забезпечує пластир для зовнішнього застосування, де смола, що збільшує клейкість, являє собою смолу на каніфольній основі, і масове співвідношення кількостей смоли, що додається на каніфольній основі і флурбіпрофену становить 10 або більше. Даний винахід також забезпечує пластир для зовнішнього застосування, де пластифікатор являє собою рідкий парафін. Таким чином, найбільш переважний аспект за даним винаходом являє собою пластир для зовнішнього застосування, в якому адгезивний шар ламінується на основу, де адгезивний шар містить від 10 до 30% за масою блок-співполімеру стиролізопрен-стиролу (SIS), від 20 до 70% за масою каніфольної смоли, і від 10 до 50% за масою рідкого парафіну, які є необхідними компонентами основи, і додатково містить доданий флурбінрофен, як активний компонент, і масове співвідношення кількостей каніфольної смоли, що додається і флурбіпрофену становить 10 або більше. Іншими словами, однією особливістю даного винаходу є використання блок-співполімеру стирол-ізопрен-стиролу, смоли, що збільшує клейкість, і пластифікатора у ролі необхідних компонентів основи адгезивного шару пластиру, що містить флурбіпрофен. Іншою особливістю є змішування зазначених компонентів у зазначених відповідних конкретних кількостях, і, зокрема, додавання смоли, що збільшує клейкість, і флурбіпрофену в конкретному масовому співвідношенні і більше. Ефект, що досягається при здійсненні винаходу У пластирі для зовнішнього застосування, що містить флурбіпрофен, який забезпечується за даним винаходом, адгезивний шар містить блокспівполімер стирол-ізопрен-стиролу, смолу, що збільшує клейкість, і пластифікатор, які є необхідними компонентами основи, і які додані у відповідних зазначених співвідношеннях, таким чином, щоб запобігти утворенню кристалів флурбіпрофену в адгезивному шарі. У результаті, стає можливим забезпечити стабільну трансдермальну доставку флурбіпрофену, як активного компоненту, 5 протягом тривалого часу з високим показником вивільнення. Крім того, за допомогою додавання зазначеного масового співвідношення смоли або більше, що збільшує клейкість, зокрема, каніфольної смоли, до флурбіпрофену, препарат буде стабільним, і запобігається відкладення кристалів флурбіпрофену, який є активним компонентом, в адгезивний шар, і забезпечується стабільна трансдермальна абсорбція. Короткий опис фігур Фіг. 1 - графік, на якому показані результати тестів на вивільнення лікарського засобу (дослідження проникнення in vitro на щурах) із досліджуваного прикладу 2 і результати пластирів за прикладом 2 за даним винаходом і порівняльними прикладами 4 і 5. Фіг. 2 - графік, на якому показані результати тестів на вивільнення лікарського засобу (дослідження проникнення in vitro на щурах) із досліджуваного прикладу 2 і результати пластирів за прикладом 2 і порівняльним прикладом 1 після зберігання протягом одного місяця. Фіг. 3 - графік, на якому показані результати тестів на вивільнення лікарського засобу (дослідження проникнення in vitro на щурах) із досліджуваного прикладу 2 і результати пластирів за прикладом 2 і порівняльними прикладами 2 і 3 після зберігання протягом одного місяця. Найкращий спосіб здійснення винаходу У пластирі для зовнішнього застосування, що забезпечується за даним винаходом, кількість SIS, що додається, який використаний як компонент адгезивного шару (основа), складає від 5 до 50% за масою, переважно від 10 до 30% за масою, і переважніше від 15 до 20% за масою. Кількість, що додається і складає менше ніж 5% за масою, не с переважною, оскільки когезія основи недостатня і виникає проблема залишків основи на шкірі після видалення пластиру. Навпаки, кількість, що додасться і складає більше ніж 50% за масою, не є переважною, оскільки когезія основи настільки висока, що спричиняє зменшення адгезійної здатності або труднощі на стадії перемішування. Звичайно, смола, що збільшує клейкість, забезпечує адгезію основи на шкірі, при змішуванні з SIS, і при використанні, як такої, смоли на каніфольній основі, смоли на основі нафти, терпенової смоли або тощо. У даному винаході необхідно використати смолу на каніфольній основі як смолу, що збільшує клейкість, для розчинення флурбіпрофену і запобігання кристалізації лікарського засобу в препараті. Смола на каніфольній основі може являти собою, наприклад, ефір каніфолі, гідровану каніфоль, гліцериновий ефір каніфолі, складний ефір гліцерину і гідрованої каніфолі, каніфольну кислоту, полімеризовану каніфоль і т.ін. Особливо переважним варіантом із перерахованого вище є складний ефір гліцерину і гідрованої каніфолі. Бажана кількість, що додається, перевищує в 10 раз або більше, і переважніше в 15 раз або більше кількість флурбіпрофену, що додається. Для поліпшення адгезивності пластиру, бажана кількість, що додається в адгезивний шар, 88190 6 складає від 20 до 70% за масою, переважно від 30 до 60% за масою, і переважніше від 40 до 50% за масою. Кількість, що додається і складає менше від 20% за масою, не с переважною, оскільки у цьому разі адгезивність пластиру недостатня, і кількість, що додається, яка складає більше ніж 70% за масою, не є переважною, оскільки адгезія так висока, що при видаленні пластиру з шкіри можливе фізичне подразнення шкіри. Пластифікатор, що додасться в адгезивний шар, пом'якшує адгезив, таким чином поліпшуючи прилипання пластиру до шкіри, регулюючи силу когезії і зменшуючи фізичне подразнення шкіри. Пластифікаторами для застосування в даному винаході можуть бути, наприклад, масло на основі парафіну, силіконове масло, вищі жирні кислоти, рослинна олія, полібутен і т.ін., і особливо переважним є рідкий парафін. Кількість, що додається, складає від 5 до 60% за масою, переважно від 10 до 50% за масою, і переважніше від 20 до 40% за масою. При кількості, що додається, яка складає менше ніж 5% за масою, прилипання до шкіри недостатнє, і пластир легко відділяється, тоді як при кількості, що додається, яка складає більше за 60% за масою, сила когезії адгезиву стає слабшою і на місці прикріплення залишається адгезив. У пластирі для зовнішнього застосування, що забезпечується за даним винаходом, кількість флурбіпрофену, що додається, який є активним компонентом, складає від 0,5 до 5% за масою, і переважно від 1 до 3% за масою. Якщо кількість, що додасться, складає менше ніж 0,5% за масою, то важко досягнути очікуваної ефективності лікарського засобу, тому що абсолютна кількість вивільненого лікарського засобу мала. Кількість, що додається, яка складає більше ніж 5% за масою, не є переважною, оскільки є необхідним значне збільшення кількості смоли, що додасться, яка збільшує клейкість, для запобігання кристалізації флурбіпрофену, і, отже, збільшується подразнення шкіри внаслідок збільшення сили когезії пластиру для зовнішнього застосування. Крім описаних вище компонентів, компоненти, що звичайно використовуються, які традиційно використовуються при приготуванні пластиру, можуть бути додані відповідним чином у пластир для зовнішнього застосування за даним винаходом. Наприклад, можуть бути використані антиоксиданти, такі як дибутилгідрокситолуол (BUT), оксид титану, діоксид кремнію і т.ін. наповнювачі. Адгезивний шар у пластирі для зовнішнього застосування за даним винаходом має товщину, але спеціально дими значеннями не обмежену, складову приблизно від 50 мкм до 300 мкм. Переважніше, вона складає приблизно від 100 мкм до 200 мкм. Дуже мала товщина адгезивного шару зменшить силу когезії, а дуже велика товщина не є переважною, оскільки збільшиться кількість лікарського засобу, яка не використана в адгезивній масі, і таким чином збільшиться вартість, а також полегшується відділення пластиру при терті об тканину. У загальному значенні вважається, що в пластирі для зовнішнього застосування, гнучкість і еластичність підкладки впливають на прилипання до 7 88190 шкіри і впливають на поліпшення трансдермальної абсорбції лікарського засобу. Тому в пластирі для зовнішнього застосування за даним винаходом, переважно використати підкладку, що мас високу гнучкість і еластичність, і, як приклад, такою може бути нетканий матеріал або тканий матеріал, і переважно використати поліефірний нетканий матеріал або тканий матеріал, в якому абсорбтивність самого лікарського засобу мала. Як покривний шар, що використовується в пластирі для зовнішнього застосування за даним винаходом, можна використати, наприклад, поліетилентерефталат, поліпропілен, папір або т.ін., особливо переважним є поліетилентерефталат. Покривний шар може бути оброблений силіконом, якщо це потрібно для оптимізації вивільнення. Пластир для зовнішнього застосування, що забезпечується за даним винаходом, може бути одержаний, наприклад, способом, описаним нижче. Конкретно, SIS, пластифікатор і клейкий компонент, що складають адгезивний шар, і додатково антиоксидант, наповнювач і т.ін. із потреби, розплавляють при нагріванні. Далі флурбіпрофен, який є головним агентом, додають до описаного 8 вище адгезиву, і змішують при перемішуванні для одержання адгезивної маси для пластиру. Приготовану таким чином адгезивну масу наносять на оброблену силіконом плівку поліетилентерефталату, утворюючи адгезивний шар, що має товщину від 50 до 300 мкм. Одержаний адгезивний шар ламінують на поліефірний тканий матеріал або нетканий матеріал, який с основою, і потім одержаний виріб розрізають, додаючи необхідний розмір і форму, і одержують таким чином трансдермальний адсорбтивний препарат за даним винаходом. ПРИКЛАДИ Далі даний винахід буде пояснений виразніше за допомогою конкретних прикладів, однак, даний винахід не обмежений прикладами, що наведені нижче. У нижченаведених прикладах, кількості, що додаються, позначені як "частина(и) за масою", якщо не визначено інакше. Приклади 1-4 /Порівняльні Приклади 1-3 Відповідно до способу одержання, що описаний вище, одержували пластири зі складами, зазначеними в таблиці 1 (приклади 1-4) і таблиці 2 (порівняльні приклади 1-3). Таблиця 1 Композиція Приклад 1 Блок-співполімер стиролізопрен-стиролу Каніфольна смола Рідкий парафін Дибутилгідрокситолуол Флурбіпрофен 2 3 4 25 15 12 10 30 41 2 2 40 40 2 3 50 32 2 4 60 23 2 5 Таблиця 2 Композиція 1 Блок-співполімер стиролізопрен-стиролу Каніфольна смола Смола на основі аліциклічного насиченого вуглеводню Терпенова смола Рідкий парафін Дибутилгідрокситолуол Флурбіпрофен Порівняльний приклад 2 3 15 15 15 30 40 46 2 7 40 2 3 Порівняльний приклад 4 Припарка з водорозчинною основою, такою як поліакрилова кислота Як пластир за порівняльним прикладом 4 використали комерційно доступний Adfeed (зареєстрований товарний знак), який являє собою припарку з водорозчинною основою, такою як поліакрилова кислота, і містить 0,33% флурбіпрофену. Порівняльний приклад 5 Стрічка з латексу натурального каучуку Як пластир за порівняльним прикладом 5 використали комерційно доступний FLUPE TAPE 40 40 2 3 (зареєстрований товарний знак), який являє собою стрічку з латексу натурального каучуку, що містить 2,86% флурбіпрофену. Тестовий приклад 1 Дослідження відкладення кристалів Пластири, одержані в прикладах 1-4 і в порівняльних прикладах 1-3 розрізали на необхідні квадратні частини, і кожну частину упаковували в ламіновані алюмінієм пакети. У такому стані частини зберігали за різних температурних умов, і адгезивний шар спостерігали візуально або під мікроскопом із перебігом часу, і спостерігали відкладення 9 88190 кристалів флурбіпрофену, який є активним компонентом, в адгезивному шарі. 10 Результати подані в таблиці 3. Таблиця 3 Досліджуваний зразок (Досліджуваний пластир) Приклад 1 Приклад 2 Приклад 3 Приклад 4 Порівняльний приклад 1 Порівняльний приклад 2 Порівняльний приклад 3 Час зберігання 1 тиждень О О 1 місяць О О О 3 місяці О О О -: Не спостерігали відкладення кристалів О: Спостерігали відкладення кристалів Як з очевидністю виходить із результатів, показаних у таблиці, у пластирах за прикладами 1-4 за даним винаходом, в адгезивному шарі під час зберігання протягом трьох місяців не спостерігали відкладення кристалів флурбіпрофену, який є активним компонентом. На протилежність описаним виїде результатам, у пластирах за порівняльним прикладом 2 і порівняльним прикладом 3, відкладення кристалів флурбіпрофену спостерігали після одного тижня при зберіганні при кімнатній температурі, і в пластирі за порівняльним прикладом 1 відкладення кристалів флурбіпрофену спостерігали після одного місяця. Ці результати демонструють, що пластир для зовнішнього застосування за даним винаходом с дуже стабільним препаратом, в якому в адгезивному шарі не спостерігається відкладення кристалів флурбіпрофену, який є активним компонентом. Тестовий приклад 2 Дослідження вивільнення лікарського засобу (дослідження проникнення in vitro на щурах) Для дослідження залежності вивільнення флурбіпрофену від конкретних основ (адгезивного шару) проводили дослідження проникнення in vitro на щурах, при цьому використали пластири за прикладом 2 за даним винаходом і комерційно доступні пластири за порівняльним прикладом 4 і порівняльним прикладом 5. Таке саме дослідження проникнення in vitro на щурах проводили для пластирів за прикладом 2, порівняльним прикладами 1, 2 і 3 після зберігання протягом одного місяця. Методика Шкіру, що взяли з живота щурів без волосяного покриву, вміщували в дифузійну комірку Франца, внутрішній об'єм заповнювали фосфатнобуферним сольовим розчином, оболонку нагрівали водою при 37°С. З кожного пластиру одержували коло (1,77 см2), і наклеювали на шкіру щурів. З перебігом часу відбирали зразки рецепторної рі дини і методом рідинної хроматографії вимірювали кількість увібраного флурбіпрофену, який с активним компонентом. Результати Результати показані па фігурах 1-3. На фіг. 1 показані результати для пластирів за прикладом 2 за даним винаходом і за порівняльними прикладами 4 і 5, які являють собою комерційно доступні продукти. Пластир за прикладом 2 показав набагато вищий ступінь проникнення лікарського засобу, ніж пластири за порівняльним прикладом 4 і порівняльним прикладом 5 (комерційно доступні продукти), в яких були використані інші основи. На фіг. 2 і фіг. 3 показані результати пластиру за прикладом 2, пластиру за порівняльним прикладом 1 (фіг. 2) і пластирів за порівняльним прикладом 2 і за порівняльним прикладом 3 (фіг. 3) після зберігання протягом одного місяця. У пластирах за порівняльними прикладами 1, 2 і 3 ступінь проникнення лікарського засобу набагато нижчий, ніж такий за прикладом 2, оскільки під час зберігання сталося відкладення кристалів флурбінрофену в адгезивному шарі. Ці результати демонструють, що даний винахід забезпечує стабільний пластир, що має високе вивільнення лікарського засобу за допомогою інгібування в адгезивному шарі кристалізації флурбінрофену, який є активним компонентом пластиру. Промислова застосовність Як описано вище, пластир, що забезпечується за даним винаходом, являє собою пластир для зовнішнього застосування, який включає адгезивний шар, що містить блок-співполімер стиролізопреп-стиролу (SIS), смолу, що збільшує клейкість, і пластифікатор, які є компонентами основи, і додатково містить флурбіпрофен, що додається як активний компонент, і пластир забезпечує довгострокове стабільне вивільнення флурбіпрофену і має дуже високий показник вивільнення лікарського засобу, таким чином, це є корисним у галузі медицини. 11 Комп’ютерна верстка І.Скворцова 88190 Підписне 12 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601