Пластир, що містить гранізетрон, застосування гранізетрону (варіанти) та спосіб лікування

Даний винахід відноситься до трансдермальних пластирів, які містять гранізетрон, їх застосування та методів їх виготовлення. Нудота і блювання часто є найбільш виснажуючими і відвертаючими від лікування симптомами препаратів, які вводяться пацієнтам, хворим на рак. Побічні ефекти у вигляді блювання не тільки неприємні, оскільки за певних умов можуть призвести до серйозного зневоднення і виснаження. Пацієнти, які приймають протиракові препарати, що мають як побічний ефект виражену здатність викликати блювання (такі як цисплатин, стрептозотоцин, кармустин, прокарбазин, мехлоретамін і дактиноміцин), особливо страждають і з цією метою користуються інтенсивним супровідним прийманням протиблювотних препаратів, щоб стримувати невтримну нудоту і блювання. Іншими групами пацієнтів, які користуються такими схемами лікування, є ті, які страждають від післяопераційної нудоти і блювання. Цитотоксична хіміотерапія, як представляється, вивільняє серотонін з деяких клітин тонкого кишечнику. Вивільнений серотонін може стимулювати аферентний блукаючий нерв через 5-НТ3(5-гідрокситриптамінз) рецептори, таким чином стимулюючи блювотний рефлекс. Відповідно, передбачається, що препаратиантагоністи 5-НТ3 рецепторів, такі як ондансетрон, гранізетрон і тропісетрон, виявляють свою дію блокуванням серотоніну, як периферично, на закінченнях блукаючого нерва, так і центрально, на хеморецепторах тригерної зони. Протиблювотні антагоністи 5-НТ3 рецепторів звичайно вводяться внутрішньовенно, орально або ректально. Внутрішньовенне введення може здійснюватися тільки під наглядом лікаря, і викликає значний дискомфорт у пацієнта, такий як почервоніння і печіння у місці ін'єкції. Труднощі у педіатричній практиці викликані нелюбов'ю дітей до голок, і вони завжди виникають, коли діти бачать голкові шприци. Оральне введення має недоліки, пов'язані з частотою приймання (до 4 разів на день), а також складністю такого способу приймання у пацієнтів, які страждають від важкої нудоти і блювання у пацієнтів, які хворіють на рак голови та шиї і не можуть добре ковтати. Переривчастість орального приймання може також викликати проблеми, пов'язані з відхиленнями від терапевтичного інтервалу (часто відповідальними за побічні ефекти). Ректальне введення тільки деякою мірою обходить переривчастість орального введення і є не самим зручним, не широко прийнятним підходом до приймання ліків. Отже існує потреба у неоральних системах доставки лікарських засобів, які допомагають підтримувати постійні рівні протиблювотних лікарських засобів у плазмі протягом тривалих періодів часу. Дійсно, у цей час є інші показання для антагоністів 5-НТ3 рецепторів, які не можуть бути повністю використані і це може призвести до переваг більш регульованої доставки порівняно з доступною у цей час. 5-НТ3 рецептори розташовані в основному у периферичних і центральних нейронах, і уявляється, що вони беруть участь у деполяризації периферичних нейронів, болю і блювотному рефлексі. Таким чином, інші показання, включаючи свербіж (Porzio et al.), мігрень, тривожність, когнітивні і психотичні розлади, і більш специфічно, лікування або запобігання депресії, шизофренії, післяпологовому психозу, фіброміалгічним болям, синдрому подразненої товстої кишки, алкоголізму, утрудненому диханню у сні, хворобі руху, зниженню когнітивної функції, нетриманню сечі, дискінезії, системному червоному вовчаку, свербежу, викликаному прийманням лікарських препаратів, синдрому хронічної втоми (CFS-The, et al., 2003), передчасному сім'явипорскуванню, і розладам процесу приймання їжі, таким як булімія. Трансдермальне введення ліків є визнаним методом для підтримання відносно постійного рівня терапевтичного агента у плазмі, який одночасно виключає біль, дискомфорт і незручність внутрішньовенного, орального або ректального способів введення лікарських препаратів. Отже, після хіміотерапії або у післяопераційний період трансдермальна протиблювотна терапія має можливість полегшити страждання пацієнтів, які не тільки відчувають нудоту і блювання, викликане початковою терапією, але і страждають від значного дискомфорту, викликаного власне станом здоров'я. Різні спроби були зроблені для створення успішного способу трансдермального введення антагоністів 5НТ3 рецепторів. Проте більша частина патентних публікацій на цю тему просто включає можливість трансдермального введення як один із способів серед багатьох, як можливий шлях введення. Подібним чином різні патентні публікації, які відносяться до специфічних трансдермальних та іонофорезних пристроїв, називають ондансетрон, серед інших, для можливого включення у ці пристрої. [US-A5372819 (Minnesota Mining and Manufacturing Company)] називає, серед широчезного списку інших компонентів різних класів, метоклопрамід та ондансетрон як протиблювотні для включення у трансдермальний пластир. Проте, це не є ні конкретним прикладом для будь-якого з перерахованих лікарських препаратів, який демонструє терапевтичний потенціал пристрою, ні представляє результати, які стосуються трансдермального введення даних речовин. Подібні до вищезазначеного у [WO 94/07468 (Cygnus Inc.)] вказані гранізетрон та ондансетрон як типові протиблювотні засоби у більш короткому переліку сполук для включення в інший трансдермальний пристрій. У викладенні [Японської патентної заявки №8-34731] описані черезшкірні препарати гранізетрону, які використовують такі форми як креми, лініменти, лосьйони, гелі, липкі стрічки і пластирі. Ці препаративні форми містять носії і речовини, які покращують проникність і можуть бути вибрані із спиртів, жирних кислот, їх ефірів та інших. У Прикладах цієї публікації використовувалася шкіра безволосих мишей, щоб забезпечити проникність подібну до тієї, яка є у людини. Незважаючи на те, що шкіра цих тварин має у 10 разів вищу проникність, ніж людська, була необхідність використати 100см2 пластиру. Мета даного винаходу - зменшити розмір пластиру, необхідного для досягнення протиблювотного рівня препарату у плазмі. Ондансетрон є антагоністом 5-НТ3, який широко застосовується. Завдяки системній природі протиблювотної дії, для досягнення ефекту необхідний відносно високий рівень ондансетрона у плазмі. Отже, успішне черезшкірне введення терапевтично ефективної кількості ондансетрона вимагає, щоб трансдермальний пристрій забезпечував відносно високий потік лікарської речовини через шкіру. Такий високий потік може підтримуватися протягом клінічно значущого періоду часу тільки, якщо лікарської речовини міститься у пластирі достатньо багато, щоб вичерпання запасу лікарської речовини не зменшувало згодом надходження речовини, тобто високий потік підтримувався. Високий вміст лікарської речовини у трансдермальному пластирі звичайно досягається застосуванням так званого «резервуарного пластиру». Резервуарний пластир містить розчин лікарської речовини, який дозволяє створити більш високий його вміст, ніж звичайно може бути досягнуто в альтернативній технології матричного пластиру. Цей високий вміст лікарських речовин досягається застосуванням відносно великих об'ємів розчинників, таких як етанол або пропіленгліколь, які часто подразнюють шкіру. Завдяки об'єму свого вмісту резервуарні пластири часто фізично і візуально пухлі, і, один раз використані, не приклеюються до поверхні шкіри. Такі якості роблять їх косметично неприйнятними для багатьох пацієнтів. Більше того приклеювання резервуарних пластирів до шкіри може бути субоптимальним, якщо клейкий шар розташований тільки по краю пластиру, що призначено для того, щоб дозволити лікарській речовині проникати з центрального резервуара через мембрану, яка контролює її надходження і прилягає до шкіри. По контрасту, звичайні пластири мають здатність приклеюватися до шкіри набагато ефективніше, завдяки тому факту, що площа адгезиву, яка контактує зі шкірою, дорівнює загальній ефективній площі пластиру, внаслідок цього забезпечується максимально надійне сполучення між шкірою і пластиром. Це забезпечує ефективне використання шкіри як шлях доставки ліків, так само як і простоту спостереження за тим, щоб пластир залишався на місці. Однак, сама природа матричних пластирів встановлює обмеження на кількість активного матеріалу, оскільки резервуар для лікарської речовини забезпечується адгезивною матрицею. Матричні пластири просто не підходять для ліків, які повинні вводитися у великих кількостях, таких як ондансетрон, оскільки вони не можуть нести достатньо лікарської речовини. Наприклад, [WO 00/47208 (Sam Yang Corporation) і ЕР-Α1064939 (Novosis Pharma AG)] описують резервуарні пластири з трансдермальним ондансетроном, у той же час [WO 00/47208] спеціально виключає матричні пластири на тій підставі, що вміст лікарської речовини, що одержується, неефективний. [WO 01/74338] описує фармацевтичний препарат лерисетрону у вигляді трансдермальної терапевтичної системи (ТТС), яка містить підкладку, з'єднаний з нею щонайменше одношаровий чутливий до тиску адгезив, резервуар активної субстанції лерисетрону на основі силіконового адгезиву, чутливого до тиску, і захисний шар, який видаляється. [WO 98/53815], 3М описує композиції, які містять тропісетрон або гранізетрон в акрилових адгезивах, відповідних для їх трансдермального введення. Проте адгезиви, які містять нуклеофільні групи, такі як гідроксил, вважаються невідповідними, оскільки показано, що тропісетрон нестабільний в їх присутності. Автори передбачають, що ця нестабільність може бути викликана підвищеною кількістю поперечних зв'язків всередині адгезиву, які можуть викликати зв'язування лікарського засобу з полімером, і основна природа лікарських засобів може каталізувати цей процес. Така реакція може викликати утворення небажаних продуктів розпаду лікарського засобу, а також можна чекати зниження надходження речовини від будь-якого зв'язку лікарський засіб/полімер. Проте було виявлено, що у той час як адгезиви, які містять електронегативні групи, такі як СООН, не можуть бути використані у виготовленні ефективних трансдермальних пластирів, адгезиви, які містять гідроксильні групи, значно краще працюють, ніж ненуклеофільні, електронейтральні адгезиви, і такі адгезиви істотно покращують приплив, наприклад, гранізетрону. Таким чином, у першому аспекті, даний винахід представляє пластир, відповідний для трансдермального введення гранізетрону, який містить акриловий адгезив з некислотними гідроксильними групами. Пластыри у даному винаході переважно містять гранізетрон (N-ендо-9-метил-9-азабіцикло[3.3.1]нон-3-іл1-метиліндазол-3-карбоксамід гідрохлорид) або рамосетрон [(R)-5-(1-метил-3-індоліл)карбоніл]-4,5,6,7тетрагідро-1Н-бензімідазол гідрохлорид)], або їх суміш як активний інгредієнт, причому суміш менш переважна. Треба зазначити, що всі посилання, які відносяться до гранізетрону, включають і рамосетрон, і їх суміші, якщо не вказане інше, або не очевидно. Переважно, щоб некислотні гідроксильні групи або ОН групи забезпечувалися простим прийомом включення відповідних мономерів під час виготовлення адгезивного полімеру. Відповідні мономери можуть включати акрилати і метакрилати, заміщені будь-яким бажаним способом. Зокрема переважними акрилатами є гідроксиметил, гідроксіетил і гідроксипропілакрилати, особливо гідроксіетилакрилат (ΓΕΑ). З метакрилатів переважні гідроксиметил і гідроксіетил метакрилати. Гідроксильні групи адгезивів даного винаходу переважно не зв'язані з іншими полярними групами або частинами будь-яких інших груп. Зокрема, бажано, щоб ОН група не була б частиною СООН, NCOH або подібних груп. Незважаючи на те, що мінімальний рівень таких груп може бути допустимим, переважно, щоб адгезиви даного винаходу по суті не мали визначуваного рівня таких груп. Адгезиви даного винаходу переважно чутливі до тиску. Чутливі до тиску акрилові адгезиви звичайно виготовляються із значної кількості первинного мономера - акрилату, який, у більшості комерційних акрилових адгезивів, обмежений або 2-етилгексилакрилатом, або бутилакрилатом. Інші мономери можуть підійти, якщо вони мають достатньо низьку температуру склування (Tg). Модифіковані мономери також звичайно використовуються і можуть бути вибрані з будь-якого вінілового мономера. Модифіковані співмономери можуть бути вибрані з тих, які мають модифікований ефект липкості, такі як вінілацетат і стирол у поліакрилатах, або вінілпіролідон і акрилонітрил у поліметакрилатах, і тих співмономерів, що містять функціональні групи, які можуть включати вищезазначені, куди бажано включити ОН групу. Типовий рівень первинних мономерів знаходиться між 50 і 90% ваговими, але не більше 98%, а модифіковані мономери, такі як вінілацетат, стирол або метакрилонітрил, звичайно присутні у кількості від 10 до 40% вагових. Співмономери з функціональними або гідроксильними групами переважно присутні у кількості від 0,5 до 20% вагових, переважно від 3 до 10% вагових від усіх мономерів. Якщо вміст мономера з функціональною групою підвищений, то відповідно повинен бути знижений рівень інших складових. Додатково, адгезив може містити мономери, які мають поперечні зв'язки, такі як гліцидилметакрилат, у кількості від 0,05 до 1% вагового, замість еквівалентної кількості первинного мономера. Адгезивний пластир даного винаходу ефективний без додаткового введення пластифікаторів або підсилювачів проникності, таких як ізопропілу міристат (ІПМ). Це є перевагою, оскільки скорочує кількість складових і виключає можливе джерело подразнення, а також виключає субстанцію, яка зменшує клеючу здатність адгезиву. Підсилювачі проникності звичайно потрібні у трансдермальних пластирах. Проте, у пластирі даного винаходу присутність полярних замісників спричиняє дивний ефект на черезшкірне проходження, збільшуючи проникність до рівня, на якому весь вміст може бути витрачений протягом 24 годин, якщо необхідно. Дійсно, у нормі очікується, що будь-яка форма хімічної взаємодії з адгезивом буде тільки перешкоджати проникності і черезшкірному проникненню за допомогою сповільнення вивільнення. У супровідних Прикладах показано, що присутність гідроксильних груп в адгезиві насправді полегшує вивільнення, порівняно з вивільненням в адгезивах, які прямо порівнюються і не мають полярних груп. Особливо дивно те, що початкові рівні вивільнення на декілька порядків вищі, ніж у ненуклеофільних адгезивів, і дозволяють виготовляти трансдермальні пластири з адгезивом даного винаходу для використання за обставин, коли потрібне підтримання ефективного рівня гранізетрону протягом годин. Пластири даного винаходу також мають здатність вивільняти гранізетрон фактично нерівномірно, але ідеально для лікування блювання, викликаного хімічними агентами. Таке блювання може поділятися на гостре і відстрочене, де гостре блювання викликане безпосередньо хіміотерапією і високим рівнем антинеопластичних ліків, а відстрочена форма є більш пізньою відповіддю. Гостра реакція вимагає більш високого рівня протиблювотних протягом періоду близько 12 годин з часу прийому препарату, тоді як відстрочена форма вимагає більш низького рівня протягом наступних днів. Пластири даного дослідження можуть використовуватися для забезпечення такого режиму, і, при самостійному застосуванні, будуть схильні забезпечувати такий режим. Потрібно зазначити, що термін «пластир» включає будь-яку адгезивну конструкцію, прийнятну для приклеювання і подачі гранізетрону на шкіру, і у загальному вигляді складається з підкладки з адгезивом з одного боку, і фізіологічно ефективною кількістю гранізетрону, вміщеного або здатного бути вміщеним в адгезив. Така конструкція може виготовлятися у вигляді гнучкої смужки, яка, наприклад, може бути нарізана на порції. При одноразовій хіміотерапії антагоністи 5НТ3 звичайно застосовуються для запобігання гострій нудоті і блюванню, пов'язаному з прийманням хіміотерапевтичного препарату, який викликає блювання. У той час як ефективність цих агентів у гострих випадках ясна, найбільш відповідна доза і залежність між ефективністю і рівнем у плазмі не з'ясовані. Опубліковані дослідження також ясно показують ефективність антагоністів 5НТ3 (які вводяться з дексаметазоном) при відстроченому блюванні [Guillem et al., 1998; Friedman et al., 2000], але знову немає даних про залежність від дози. Незважаючи на нестачу інформації, яка стосується терапевтичної релевантності, плазматичний профіль є все ж корисним маркером для демонстрації біоеквівалентності при переривистих формах дозування. Більшість форм дозування (ін'єкції, таблетки і сиропи для приймання всередину) антагоністів 5-НТ3 виявляють типовий для ліків переривистого приймання плазматичний профіль, тобто коротке Тmах і відносно високу Сmах з подальшим зниженням його рівня у плазмі, відповідним періоду напіввиведення. Найбільш загальним режимом приймання гранізетрону у поєднанні з хіміотерапією є початкова доза 1 2мг перед лікуванням, для запобігання гострому блюванню, і подальша 2мг денна доза протягом 3 - 5 днів у комбінації з дексаметазоном, для запобігання відстроченому блюванню. Подальше дворазове щоденне приймання 1мг у пацієнтів, хворих на рак, [Довідник практикуючого лікаря, 2001] забезпечує пікові значення рівня у плазмі близько 6нг/мл і значення кліренсу 0,52л/год/кг. Для пацієнта вагою 60кг ці дані означають, що приплив близько 190мкг/год з трансдермального пластиру буде достатнім для підтримання рівня у плазмі 6нг/мл. Проте для досягнення ефекту при відстроченому блюванні підтримання С mах у плазмі на даному рівні не потрібне [Cupissol et al., 1993], а мінімальний необхідний рівень у плазмі невідомий. Мінімальний терапевтичний рівень у плазмі, необхідний для ефективного застосування лікарського засобу, в ідеалі встановлюється титруванням, пролонгованою інфузією IV разом з аналізом клінічної реакції пацієнта. Безперервна інфузія гранізетрону зі швидкістю тільки 40мкг/год забезпечила [Kalaycio et al., 1998] полегшення відстроченого блювання у ракових пацієнтів, передбачається, що у даному випадку більше підходить підтримання більш низького плазматичного рівня (близько 1,5нг/мл). Основним обмеженням застосування пластиру є затримка у досягненні необхідного ефективного рівня у плазмі. У той час як значення Тmах при оральному введенні гранізетрону складає близько 2-х годин, при трансдермальному введенні воно значно більше. Рівні, які забезпечуються пластиром даного винаходу, починають виявляти ефективність приблизно через 2 години, таким чином пластири даного винаходу можуть бути корисні для лікування гострого блювання. Загалом, пластири згідно з даним винаходом переважно накладаються пацієнтам від 2 до 48 годин перед лікуванням, причому період від 6 до 24 годин більш переважний. Хороші результати одержані, коли пластир, наприклад, накладався від 12 до 16 годин до початку терапії. У контексті нудоти і блювання треба зазначити, що пластири даного винаходу годяться для лікування будь-яких форм нудоти і блювання, викликаних активацією 5-НТ3-рецепторів. Такі умови загалом характерні для лікування раку, включаючи променеву терапію, багатоденну терапію, дробну терапію і термінальну терапію раку, кожна з яких розглядається окремо даним винаходом. Інші форми лікування раку можуть також розглядатися у винаході, включаючи наведені в описі. Коли бажано забезпечити постійний високий рівень гранізетрону, пластир може накладатися, наприклад, два рази на день, або так часто, як це приписується досвідченим лікарем. Рівень гранізетрону в адгезиві Duro Tak 387-2287, який виготовляється National Starch, може досягати близько 10% вагових, 8% вагових - це вище, ніж бажаний рівень, оскільки може відбутися кристалізація. Таким чином, у переважних адгезивах винаходу рівень гранізетрону нижчий ніж 8% вагових. Бажано забезпечити рівень гранізетрону вищий ніж 4% вагових, 5% більш переважно. Зокрема, переважно забезпечити рівень від 6 до 7,7% вагових. Для переважних адгезивів, у пластирах, які містять до 7,7%, не було помічено кристалізації через 1 місяць. Концентрація гранізетрону у пластирі знаходиться у межах від 6 до 8%, але беручи до уваги вік і вагу пацієнтів, так само як їх фізичний стан та інші супровідні терапії, відповідний рівень гранізетрону визначається досвідченим лікарем. У цей час переважний рівень становить 6% вагових. Загалом, бажано уникати кристалізації гранізетрону у пластирах даного винаходу з міркувань вартості. Проте кристалізація просто надає резервуар лікарської речовини, яка може розчинятися у пластирі, і звідки вона може доставлятися пацієнту, коли у пластирі вичерпається, хоча б частково, початковий рівень гранізетрону. Якщо пластир призначений для негайної швидкої доставки, наприклад, то кристалізація не представляє переваги на додаток до вартості продукції. Потрібно також зазначити, що пластир може бути будь-якого відповідного розміру. Загалом, пластири розміром до 100 см2 або більше підходять для введення ефективних доз гранізетрону пацієнту. Якщо бажаний такий розмір, то це може досягатися застосуванням одного пластиру, який може мати будь-яку бажану форму, таку як кругла або квадратна, і який може бути, наприклад, перфорованим, або ж можуть застосовуватися два і більше пластири. Потрібно також зазначити, що лікування можна починати з одного або більше пластирів повної бажаної площі, а досягнутий рівень гранізетрону може підтримуватися, наприклад, регулярним накладенням менших пластирів через інтервали, визначені досвідченим лікарем. Загалом, при вмісті гранізетрону близько 6% вагових було виявлено, що відповідний розмір пластиру знаходиться між 10 і 100см2, переважніше між 15 і 50см2, де пластир розміром близько 40см2 загалом забезпечує рівень у плазмі, еквівалентний прийому таблетки, яка містить 1мг гранізетрону. Пластири можуть постачатися різних розмірів або можуть відрізатися потрібного розміру, і, таким чином, розмір пластиру і вміст ліків можуть просто підбиратися досвідченим лікарем, з широким варіюванням його рівня у плазмі. Також перевагою даного винаходу є те, що потік з пластиру настільки великий, що маленькі пластири можуть легко використовуватися для одержання достатнього ефекту, а великі пластири, такі як описано у [WO 98/53815], звичайно не є необхідними, якщо тільки, наприклад, не потрібно масивного надходження ліків. Полярні групи полімерних ланцюгів адгезиву дають додаткову перевагу, збільшуючи адгезію до шкіри. Включення таких груп також збільшує можливості лікарської форми, оскільки дозволяє досягнути поперечного зв'язування адгезиву, таким чином покращуючи когезію адгезивної матриці в умовах тривимірної стабільності. Потрібно зазначити, що пластири даного винаходу можуть містити компоненти відмінні від адгезиву і гранізетрону. Відповідні підкладки, наприклад, описані нижче. Вони можуть мати будь-яку відповідну форму, можуть бути, наприклад, у вигляді плівок і тканин. Плівки можуть бути вибрані за те, що пропускають повітря, або за оклюзійні якості. Можна застосовувати металізовані плівки, але загалом переважно використовувати пластмаси, такі як поліетилену терефталат (ПЕТ). Матеріали можуть бути вибрані ткані і неткані, при тому що неткані звичайно забезпечують велику гнучкість. Такі матеріали звичайно сильно пористі, і бажано просочувати їх речовиною, яка відштовхує лікарську речовину, і додатково водовідштовхувальною речовиною, як це звичайно робиться. Адгезив звичайно наноситься шаром безпосередньо на підкладку, яка у свою чергу може бути багатошаровою. Адгезив підходить для прямого склеювання з більшістю підкладок, але може виникнути необхідність або бажання, за деяких обставин, забезпечити більш міцне з'єднання адгезиву з підкладкою, таке як за допомогою поперечно-зв'язувального шару. У той час як звичайно небажано і не необхідно вводити інші інгредієнти в адгезив даного винаходу, потрібно зазначити, що додаткові компоненти можуть при бажанні бути додані, і такі лікарські форми або умови з іншими інгредієнтами можуть мати переваги. Наприклад, додання рослинної олії може використовуватися для подальшого покращення раннього вивільнення, відповідні приклади включають кокосову олію і арахісову олію. Такі інгредієнти як пом'якшувачі і липкі агенти також можуть включатися, але загалом бажано мінімізувати такі інгредієнти. Пластири даного винаходу також корисні при лікуванні блювання, викликаного дробною хіміотерапією. Режим дробної хіміотерапії включає введення препаратів хіміотерапії у дні, які йдуть один за одним, у знижених дозах, що призначено для зменшення побічних ефектів і збільшення ефективності. На жаль, побічні ефекти пов'язані з дробною хіміотерапією, також включають значну нудоту і блювання, і у зв'язку з цим антагоністи 5-НТ3, включаючи гранізетрон, також застосовуються у цьому режимі лікування. Дробна хіміотерапія звичайно призначається на період понад 5 днів (хоча це може варіювати), і пов'язані з нею симптоми нудоти і блювання запобігаються денними дозами протиблювотних - у випадку гранізетрону це 2мг на день. Звідси, схема приймання подібна до тієї, що застосовується для запобігання гострому і відстроченому блюванню, пов'язаному з одноразовою дозою хіміотерапії. Пластири, які запобігають нудоті і блюванню, пов'язаному з дробною хіміотерапією, можуть бути сконструйовані таким чином, щоб доставляти більш високі дози лікарської речовини, ніж для одноразової дози хіміотерапії, і це легко досягається маніпуляціями з площею пластиру і дозою, яка міститься в ньому. Пластири даного винаходу також можуть використовуватися для лікування і профілактики післяопераційної нудоти і блювання (ПОНБ). Зазначимо, що лікування, яке, як тут вказано, застосовується, включає профілактику. ПОНБ залишається частим і неприємним симптомом для пацієнтів, які перенесли оперативне втручання. Приблизно 20 - 30% хірургічних хворих страждають симптомами ПОНБ, залежно від індивідуальних факторів, виду та тривалості анестезії і виду хірургічного втручання. ПОНБ може викликати дегідратацію, порушення балансу електролітів, збільшення тривалості знаходження у післяопераційному блоці, збільшення часу перебування у стаціонарі і втрату працездатності. Як у випадку з нудотою і блюванням, викликаним хіміотерапією, додання дексаметазону до призначень підвищує ефективність лікування. Звичайний режим приймання для запобігання післяопераційній нудоті і блюванню - це одноразове приймання антагоністів 5-НТ3 негайно перед або після операції. Такі дози можуть бути замінені трансдермальним пластиром, накладеним перед операцією, у світлі останніх досліджень можливе зниження дози гранізетрону, необхідної для запобігання післяопераційній нудоті і блюванню. На основі клінічних даних одного з досліджень можливо передбачити, що гранізетрон був ефективний для запобігання післяопераційній нудоті і блюванню у таких низьких дозах як 0,1мг, які легко можуть бути введені пластирами даного винаходу. Іншими показаннями, як вказано вище, можуть бути свербіж, лікування і профілактика фіброміалгії і пов'язаних з нею болів, мігрень, тривожність, когнітивні і психотичні розлади, депресія, шизофренія, післяпологовий психоз, синдром подразненого товстого кишечнику, алкоголізм, обструктивне дихання у сні, хвороба руху, втрата когнітивної функції, така як хвороба Альцгеймера, нетримання сечі, дискінезія, системний червоний вовчак, свербіж, викликаний прийманням лікарських препаратів, передчасне сім'явипорскування, розлади процесу приймання їжі, обсесивно-компульсивні розлади, розлади моторики шлунка (діарея), синдром хронічної втоми, диспепсія і кокаїнова залежність. Даний винахід далі ілюстрований наступними, не обмежуючими його, Прикладами, які супроводжуються Фігурами, де: Фіг.1 показує проникнення (мкг/см2) гранізетрону із препаративних форм, які містять 3% гранізетрону у різних адгезивах, через шкіру мишей in vitro; Фіг.2 показує проникнення гранізетрону із препаратів гранізетрону в адгезивних полімерах через шкіру мишей in vitro; Фіг.3 показує відносне проникнення гранізетрону з вибраного адгезиву через шкіру людини in vitro у процентах; Фіг.4 показує експериментальне і змодельоване in vitro проникнення гранізетрону з вибраного адгезиву через шкіру людини; Фіг.5 показує змодельовані плазматичні профілі гранізетрону від накладення 10см2 пластиру порівняно з профілями у плазмі, одержаними експериментально; і Фіг.6 показує основний рівень гранізетрону у плазмі після накладення одного 15см2 пластиру добровольцям. Приклад 1 Для вивчення можливості введення гранізетрону в адгезив, який містить нуклеофільні мономери, лікарська речовина була вміщена у чотири різних адгезиви, які виготовляються National Starch. Як перераховано у Таблиці 1, один адгезив містив полімер без функціональних груп, два містили полімер з кислотною функціональною групою і четвертий містив гідроксильну функціональну групу. Таблиця 1 Адгезив DT 4098 DT 2052 DT2353 DT 2287 Хімічна речовина Акрилат-вінілакрилат Акрилат-вінілакрилат Акрилат Акрилат-вінілакрилат Функціональна група Немає СООН СООН ОН % мономера з функціональною групою 0 5 5 5 «-% мономера з функціональною групою» означає приблизний рівень (% ваг.) вмісту СООН або ОН у мономері, використаного для виготовлення адгезиву, з 10% допуском. Супровідна Фіг.1 представляє проникнення (мкг/см2) із 3% препаратів гранізетрону через шкіру мишей in vitro в адгезивах, перерахованих у Таблиці 1. Кожний з цих зразків мав покривний шар вагою 85г/м2, щоб забезпечити вміст лікарської речовини приблизно 260мкг/см2. Кристалізація не спостерігалася у жодному з їх виготовлених зразків. Таблиця 2 показує рівні проникнення з різних зразків за різні інтервали часу, і показує, що рівень припливу з DT 2287 у 30 разів більший, ніж одержані у ненуклеофільного електронейтрального DT 4098. Причина такого високого рівня розходження у вивільненні лікарської речовини з адгезиву DT 2287. Таблиця 2 Адгезив DT 4098 DT 2052 DT 2353 DT 2287 Функціональна група Немає СООН СООН ОН 3 1 0,8 0,3 31,7 6 2,9 2,3 0,8 92,0 Проникність 12 13,4 16,1 1,7 170,8 (мкг/см2) 24 48,5 15,9 3,7 256,6 36 n/s 24,8 5,4 282,4 48 129,8 33,3 7,2 290,4 Проникність з адгезивів, які містять кислотні групи, була набагато нижчою, ніж з адгезивів без функціональних груп. У Таблиці 3 представлені ті ж самі дані, що і у таблиці 2, але інтерпретовані таким чином, щоб показувати середній потік. Таблиця 3 Адгезив Функціональна група DT 4098 DT 2052 DT 2353 Немає СООН СООН 3 0,33 0,27 0,10 Середній потік (мкг/см2/год) 6 12 24 36 0,48 1,1 2,0 0,38 1,3 0,66 0,69 0,13 0,14 0,15 0,15 48 2,7 0,69 0,15 DT 2287 ОН 10,6 15,3 14,2 10,7 7,8 6,05 У таблиці 4 представлені ті ж дані, перераховані так, щоб відображати абсолютний потік, який взятий як градієнт у вибраній часовій точці через початкові шість годин, і демонструвати подальшу перевагу пластирів даного винаходу. Очікується, що пластири зі значно більшою кількістю лікарського засобу будуть доставляти більш високі дози за більш тривалий час. Таблиця 4 Адгезив DT 4098 DT 2052 DT 2353 DT 2287 Функціональна група 3 0,33 0,27 0,10 10,6 Немає СООН СООН ОН Абсолютний потік (мкг/см2/год) 6 12 24 36 0,63 1,8 2,9 0,5 2,3 0,74 0,17 0,15 0,17 0,15 20,1 13,1 7,2 2,2 48 3,3 0,71 0,15 0,67 Спостерігалася надзвичайно висока міра проникності гранізетрону з адгезиву, який містить гідроксильну групу (Фіг.1). Потік з цієї препаративної форми був істотно вищим, так, що гранізетрон вичерпувався у пристрої всього через 24 години (що відображається у сплощенні кривої проникності для складу з DT 2287 на Фіг.1). Це повне вичерпання означає, що, схоже, немає ніякої залишкової взаємодії між лікарською речовиною і даним адгезивом. Відносне вичерпання у складах, виражене у %, яке спостерігалося після 24 годинного періоду, представлене на Фіг.2, яка представляє проникність (% від дози) гранізетрону через шкіру мишей in vitro зі складів, які містять адгезивні полімери з різними функціональними групами, і ясно демонструє надзвичайну ефективність складу DT 2287. Приклад 2 Досліджена стабільність лікарського препарату у найкращому складі з Прикладу 1. Дані стабільності для пластирів, які мають у складі DT 2287 і зберігалися при трьох температурних режимах, представлені у таблиці 5. Не спостерігалося зниження вмісту гранізетрону у пластирах, навіть за умов 40°С лікарська речовина залишалася стабільною у даному пристрої. Таблиця 5 Стабільність гранізетрону у пластирах Температура зберігання 40°С 25°С 5°С Стандарт Час зберігання % гранізетрону 6 тижнів 6 тижнів 6 тижнів 99,3 99,4 99,4 99,5 Фіг.3 показує проникність гранізетрону через шкіру людини in vitro з DT 387-2287 адгезиву (n=4) і представляє застосування покривного складу, який містить 8% гранізетрону, з вагою на одиницю площі 110г/м2. Це відповідає вмісту гранізетрону близько 880мкг/см2. Через 96 годин загальна проникність склала близько 600мкг/см2, що дорівнює близько 70% вмісту пластиру. Хоча проникність після 96 годин вийшла на плато, можна припустити, що пластир продовжував би доставляти лікарську речовину ще протягом 24 годин. Фіг.4 - це крива градієнта Фіг.1 з бігом часу, тобто зображення потоку у часі. Фіг.4 показує експериментальну і змодельовану in vitro проникність гранізетрону через шкіру людини з DT 2287 адгезиву (мкг/см2/год). Профіль цього потоку був змодельований і використаний як вихідні дані для простої фармакокінетичної моделі (яка базується на РК даних, одержаних від пацієнтів) для завбачення дії in vivo пластиру 10см2, як показано на Фіг.5. Фіг.5 моделює профілі гранізетрону у плазмі при використанні 10см2 пластиру порівняно з експериментальними профілями, за стабільних умов після приймання, що повторюється, пацієнтами 1мг гранізетрону орально. Дані у Фіг.3 показують, що лікарська форма буде доставляти лікарську речовину через шкіру протягом декількох днів і підходить для п'ятиденного періоду, так, як гранізетрон часто призначається. Фіг.3 також показує завбачений ефект від застосування трансдермального пластиру у різний час, тобто до хіміотерапії, і демонструє, як такий пристрій може застосовуватися на практиці для захисту проти гострого і відстроченого блювання, так само як від блювання, пов'язаного з дробною хіміотерапією. Приклад 3 Уповільнене введення Гранізетрону in vivo у чоловіків Приготування пластирів Пластири з гранізетроном були вироблені з покривного розчину, приготовленого наступним чином: 1. Визначили вміст твердого DT 2287, і адгезив розчинили в етилацетаті з нижньою межею 49% за специфікацією. Розчин потім перемішувався у мішалці протягом 15 хвилин. 2. Гранізетрон розчиняли у диметилацетаміді (ДМА) поки не був одержаний прозорий розчин (приблизно 67мг/мл). 3. Адгезивний розчин зі стадії 1 змішали з розчином гранізетрону, одержаним на стадії 2. Метою процесу було одержати ламінат з показником маси на площу 110г/см2, низьким рівнем розчинників і обмежити розклад лікарської речовини при сушінні ламінату. Покривний розчин був нанесений на прокладний матеріал (FL2000 100мкм), щоб одержати масу на площу 110г/см2. Потім він був заламінований плівкою підкладки Hostaphan MN 15 MED. Виготовлення і стабільність покривного розчину не викликали проблем. Активний і плацебо розчини легко наносилися з необхідним показником маси на площу 110г/см2. Хороші результати були одержані при нанесенні при 90°С зі швидкістю нанесення 0,1м/хв. Пластири (15см2) були вийняті з ламінату і упаковані в алюмінієві мішечки. Кожний 15см2 мішечок містить 6% вагових гранізетрону в адгезиві (загальний вміст близько 10мг на мішечок або 660мкг/см2). 1 стадія дослідження на добровольцях проводилася, щоб встановити системну біодоступність гранізетрону з пластиру разом з місцевою і системною переносимістю пристрою. Пластири накладали на живіт добровольців на 5 днів (120 годин) і забирали зразки крові протягом періоду накладення. Результати представлені у Таблиці 6 і на Фіг.6, які показують значення рівня гранізетрону у плазмі після накладення одного 15см2 пластиру добровольцям (n=11). Таблиця 6 AUC(0-132) Сmах (год×нг/мл) (нг/мл) Середнє значення 148 1,9 SD 117 1,3 %CV 79 72 Геометричне значення 114 1,5 Геометричне значення % CV 88 72 Предмет AUC= площа під кривою, від часу нуль до 132 годин Сmах= максимальна концентрація SD= стандартне відхилення % CV= процентний коефіцієнт варіабельності Дані у Фіг.6 є рівнями гранізетрону у зразках, одержаних від добровольців. Дослідження показало уповільнену біодоступність гранізетрону via 15см2 трансдермальний пластир. Пластир демонструє низьку здатність подразнення шкіри і прийнятну адгезивність. Гранізетроновий пластир був безпечним і добре переносився усіма добровольцями, як місцево, так і системно. Беручи до уваги дані, одержані у результаті дослідження in vivo на добровольцях, про застосування пластиру 15см2, і фармакокінетичний аналіз і порівняння з відомою Сmах (3,6нг/мл) у добровольців, які приймали одноразово 1мг таблетку гранізетрону (Physicians Desk Reference, entry for Kytril), дозволяють зробити висновок, що трохи більший пластир, приблизно 40см2, забезпечив би відповідні рівні гранізетрону оптимальні по ефективності. Пластир такої площі легко допустимий. Зрозуміло, що розмір пластиру може визначатися залежно від потреби пацієнта і досвіду лікаря, і можуть застосовуватися пластири бажаного розміру, і більші і менші ніж 40см2. Список літератури Porzio G, Aielli F, Narducci F, Cannita K, Piccolo D, Marchetti P. Pruritus in a patient with advanced cancer successfully treated with continuous infusion of granisetron. Support Care Cancer. (2004) Jan 21. Biswas BN and Rudra A. Comparison of granisetron and granisetron plus dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Acta Anaesthesiol. Scand. 47, 79-83 (2003). The, GK, Prins J., Bleijenberg, G., van der Meer, J. W., Neth. J. Med., 2003, Sep; 61(9): 285-9. Cupissol D, Bressolle F, Adenis L, Carmichael J, Bessell E, Allen A, Wargenau M, and Roman D. Evaluation of the bioequivalence of tablet and capsule formulations of granisetron in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for a malignant disease. J. Pharm. Sci. 82, 1281-1284 (1993). Friedman CJ, Burns HAI, Yocom К Blackburn LM and Gruben. Oral granisetron for the prevention of acute late onset nausea and vomiting in patients treated with moderately emetogenic chemotherapy. Oncologist 5, 136-143 (2000). Gralla RJ, Osaba D, Kris MG, Kirkbride P, Hesketh PJ, Chinnery LW, Clark-Snow R, Gill DP, Groshen S, Grunberg S, Koeller JM, Morrow GR, Perez EA, Silber JH, and Pfister DG. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J. of Clinical Oncology. 17, 2971-2994 (1999). Guillem V, Carrato A, Rifa J. High efficacy of oral granisetron in the total control of cyclophosphamide-induced prolonged emesis. Proceedings of American Society of Oncology, 17,46(1998). Haus U, Varga B, Stratz T, Spath M, Muller W. Oral treatment of fibromyalgia with tropisetron given over 28 days: influence on functional and vegetative symptoms, psychometric parameters and pain. Scand. J. Rheumatol. 113, 558 (2000). Kalaycio M, Mendez Z, Pohlman B, Overmoyer B, Boparai N, Jones E, and Bolwell B. Continuous-infusion granisetron compared to ondansetron for the prevention of nausea and vomiting after high-dose chemotherapy. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 124, 265-269 (1998). Macciocchi A, Chernoff SB and Gallagher SC. A phase II dose-ranging study to assess single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting. Proceedings of American Society of Oncology, 21, 1480 (2002). Noble A, Bremer K, Goedhals L, Cupissol D and Duly SG. A double-blind, randomised, crossover comparison of granisetron and ondansetron in 5-day fractionated chemotherapy: assessment of efficacy, safety and patient preference. Eur. J. Cancer. 30, 1083-1088 (1994). Physicians Desk Reference (2001). Entry for Kytril®. VanDenBerg CM, Kazmi Y, Stewart J. Weidler DJ, Tenjarla SN, Ward ES, Jann MW. Pharmacokinetics of three formulations of ondansetron hydrochloride in healthy volunteers: 24-mg oral tablet, rectal suppository, and i.v. infusion. Am. J. Health Syst. Pharm. 57, 1046-50 (2000). de Wit R, Beijnen JH, van Tellingen O, Schellens JH, de Boer-Dennert M, Verweij J. Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of a once-daily ondansetron suppository in cyclophosphamide-induced emesis: a double blind comparative study with ondansetron tablets. Br. J. Cancer 74, 323-6 (1996).