Фармацевтична композиція, яка містить 1-(3-хлорофеніл)-3-алкілпіперазин, для лікування порушення апетиту

1. Застосування 1-(3-хлорофеніл)-3алкілпіперазину формули (І), у рацемічній (R, S) формі або у формі (S) енантіомера, 2 (19) 1 3 89236 4 щезгадана органічна кислота є вибраною з групи, 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з яка включає малеїнову, метансульфонову, пара11 по 14, яка відрізняється тим, що вищезгадана толуолсульфонову, бурштинову та лимонну кискислота є хлористоводневою кислотою. лоту. 18. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрі16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. з зняється тим, що вищезгадана кислота є вибра11 по 14, яка відрізняється тим, що вищезгадана ною з групи, яка включає L(+) молочну та L(+) виннеорганічна кислота є вибраною з групи, яка вклюну кислоту. чає хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну та сірчану кислоту. Даний винахід стосується фармацевтичного застосування 1-(3-хлорофеніл)-3-алкілпіперазину, який має хіральний центр (S), та його фармацевтично прийнятних кислих адиційних солей. Зокрема, даний винахід стосується застосування 1-(3-хлорофеніл)-3-алкілпіперазину, який має хіральний центр (S), та його фармацевтично прийнятних кислих адиційних солей для лікування від порушень апетиту. В усьому представленому описі та формулі винаходу вжитий вираз "який має хіральний центр (S)", стосується як рацемічного продукту (R,S), так і єдиного (S) енантіомеру. У Патенті США 3253989 описано Nфенілпіперазин формули в якому R є Н, m-Cl, p-Cl, m-СН3 або р-СН3, який має анорексигенну активність. Крім того, в літературі описано інші Nфенілпіперазини, які мають активність щодо викликання гіпофагії, наприклад mтрифторометилфенілпіперазин (TFMPP) (Eur J Pharmacol, 1987; 141: 429). Однак застосування N-фенілпіперазинів обмежується побічними ефектами для ЦНС, які викликають зміни у настрої та поведінці, що призводять до виникнення тривожного стану, результатом якого часто буває гострий тривожний стан з реакцією паніки. Експериментальні дослідження чітко продемонстрували анксіогенний вплив таких сполук, як m-хлорофеніл-піперазин (mСРР) та TFMPP, які скорочують час соціальної взаємодії у щурів (Eur J Pharmacol, 1989; 164: 44554). Крім того, було продемонстровано, що mCPP викликає і/або загострює напади паніки у пацієнтів зі страхами, настирливі ідеї у пацієнтів з обсесивно-компульсивним порушенням, стан ейфорії у людей з алкогольною та кокаїновою залежністю і симптоматику пацієнтів з шизофренією (Pharmacol Rev, 1991; 43: 527; Biol Psychiatr, 1991; 30: 1139; Arch Gen Psychiatr, 1993; 50: 624; Arch Gen Psychiatr, 1993; 50: 1001; Arch Gen Psychiatr, 1994; 51: 898). Ці важкі побічні ефекти фенілпіперазинів являють собою серйозний недолік при хронічних патологіях, які мають велике значення з соціальної точки зору, наприклад ожиріння. Фактично ожиріння може розглядатись як хронічний патологічний стан, який є результатом складної взаємодії культурних, психологічних та генетичних чинників. Ожиріння визначають за ВМІ (індексом маси 2 тіла), який розраховують як масу (кг)/[висоту (м)] . У даний час ВМІ, нижчий за 25, вважається нормальним, від 25 до 29,9 вважається надмірним, а ВМІ, вищий за 30, свідчить про ожиріння. Однією з найпоширеніших причин надлишкової ваги та ожиріння є надмірне споживання калорій, які не використовуються організмом, а накопичуються у жировій тканині. Коли накопичується маса жирової тканини, її зниженню перешкоджає складна послідовність нейроендокринних систем, які накладаються одна на одну. Цей контррегуляторний механізм, який, можливо, виробляє захист проти харчової депривації і проти втрати ваги ембріонами та новонародженими, викликає зміни апетиту та метаболізму,, що утруднює досягнення спрямованої втрати ваги. В останні десятиліття поширення ожиріння помітно зросло, досягши епідемічних масштабів у Європі та США. Останні оцінки свідчать, що, незважаючи на постійні зусилля установ з охорони здоров'я, проблеми, пов'язані з надлишковою вагою та ожирінням продовжують збільшуватися. Було підраховано, що кількість дорослих осіб з ожирінням у 7 економічно найбільш розвинутих країнах (США, Франції, Німеччини, Італія, Іспанія, Велика Британія та Японія) зросте з 95 мільйонів у 2000р. до 139 мільйонів у 2010р. Менше, ніж у 25% потенційних пацієнтів діагностується ожиріння, і менше, ніж 20% з них отримують медикаментозну терапію. Такий низький відсоток пацієнтів, які отримують медикаментозну терапію, зумовлюється обмеженою ефективністю наявних видів медикаментозної терапії. Таким чином, нині доступні медикаменти дозволяють досягти лише 5-10% первісної втрати ваги у менш, ніж 50% пацієнтів, які отримують лікування. Отже, в останні 30 років значно зросла потреба в ефективній медикаментозній терапії, в тому числі за рахунок соціальних витрат, пов'язаних з ожирінням. Фактично численні дослідження показали, що надмірна вага значною мірою збільшує ризик захворюваності, викликаної різними станами, включаючи діабет, гіпертонію, дисліпідемію, коронарну кардіопатію, застійну серцеву недостатність та інфаркт міокарда. Крім того, збільшення маси тіла також часто пов'язується з загальним зростанням смертності. У WO 93/14091 описано 1-(3-хлорофеніл)-3алкілпіперазин формули (І): 5 де R є алкільною групою, яка має від 1 до 3 атомів вуглецю, як проміжну сполуку для одержання алкільних похідних тразодону. У публікації М. Giannageli et al. "Effect of Modifications of the Alkylpiperazine Moiety of Trazodone on 5-НТ2А and 1 Receptor Binding Affinity", Journal of Medicinal Chemistry 1999, Vol. 42: 336-345, описано спосіб відокремлення двох S та R енантіомерів сполуки формули (І), в якій R є метилом з (+) та (-)-винною кислотою, відповідно. Крім того, ці автори також описують стереоспецифічний синтез (S) енантіомеру сполуки формули (І), у якому R є метилом. Однак до цього часу терапевтичну активність сполук формули (І) не було описано. Було виявлено, що 1-(3-хлорофеніл)-3алкілпіперазин формули (І), який має (S) хіральний центр, як рацемічний (R,S) і як єдиний (S) енантіомер, є активним при лікуванні порушень апетиту і несподівано не виявляє анксіогенних побічних ефектів. Крім того, ще більш несподівано було виявлено, що ці властивості має здебільшого енантіомер (S) конфігурації. Таким чином, перший аспект даного винаходу стосується фармацевтичного застосування 1-(3хлорофеніл)-3-алкілпіперазину формули (І), у рацемічній (R,S) формі або у формі (S) енантіомеру, в якому R є лінійною або розгалуженою алкільною групою, яка має від 1 до 3 атомів вуглецю, або його адиційної солі з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною кислотою. В оптимальному варіанті це фармацевтичне застосування включає лікування від порушення апетиту. Як правило, вищезгадані порушення апетиту є вибраними з групи, яка включає гіперфагію, булімію та ожиріння. Другий аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка включає терапевтично ефективну кількість 1-(3-хлорофеніл)-3алкілпіперазину формули (І), у (R,S) рацемічній формі або у формі (S) енантіомеру, 89236 6 в якому R є лінійною або розгалуженою алкільною групою, яка має від 1 до 3 атомів вуглецю, або його адиційної солі з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічнор кислотою, та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач. В оптимальному варіанті R є метилом або етилом. У ще кращому варіанті R є метилом. В оптимальному варіанті сполука формули (І) є енантіомером (S) конфігурації. Зазвичай вищезгадану органічну кислоту вибирають із групи, яка включає малеїнову, метансульфонову, паратолуолсульфонову, бурштинову та лимонну кислоту. У свою чергу, вищезгадану неорганічну кислоту зазвичай вибирають із групи, яка включає хлористоводневу, бромистоводневу, фосфорну та сірчану кислоту. Перевагу віддають хлористоводневій кислоті. У разі сполуки формули (І) в (S) конфігурації також можливим є застосування оптично активних кислот, таких, як молочна кислота та винна кислота, обидві - у природній L(+) формі. У цьому разі перевагу віддають L(+) винній кислоті. Сполуку формули (І) у рацемічній (R,S) формі одержують відомими способами, наприклад, згідно зі схемою реакції 3, описаною у WO 93/14091. Енантіомер в (S) конфігурації також може бути одержаний відомими способами, наприклад, такими, як описано у публікації М. Giannangeli et al. (loc. cit). Анксіогенну активність сполук згідно з даним винаходом досліджували за допомогою тесту на соціальну взаємодію у щурів, який, як відомо спеціалістам у даній галузі, представляє експериментальну модель, яка дозволяє прогнозувати ефект у людини. Нормальна соціальна взаємодія у щурів (обнюхування, хапання, догляд за собою) зазвичай пригнічується, коли тварин поміщають у незнайоме середовище. Вимірювання часу, проведеного парою тварин при взаємодії одне з одним та дослідженні їх оточення (як правило, простору, який складається з контейнера) являє собою модель для перевірки дії речовин, які впливають на соціальну поведінку. Як відомо, тест на соціальну взаємодію виявляє багато спільного між поведінкою, яку демонструють щури, та тривожним станом у людей і виявляється корисним засобом демонстрації впливу на настрій, як анксіогенного, так і анксіолітичного типу. Активність сполук формули (І) щодо викликання гіпофагії було продемонстровано через перевірку споживання їжі у позбавлених їжі щурів. Як відомо спеціалістам у даній галузі, вищезгадана експериментальна модель може розглядатись як така, що дозволяє прогнозувати активність у людини. Перевірка споживання їжі у позбавлених їжі щурів представляє стан, який відтворює складну систему, яка регулює відчуття голоду та споживання їжі у тварин. Голодування викликає багато фізіологічних змін, які можуть призводити до активізації циклів, спеціально призначених для контро 7 89236 8 лю над споживанням їжі. Як відомо, застосування може бути різною в широких межах, залежно від цієї моделі є дієвим засобом розпізнання речовин, відомих чинників, наприклад, типу патології, тяжздатних перешкоджати порушенням апетиту, і мокості хвороби, маси тіла пацієнта, дозованої форже застосовуватися, зокрема, для спостереження ми, вибраного шляху введення, кількості денних за такими станами, як гіперфагія, булімія та ожидоз та ефективності вибраної сполуки формули (І). ріння. Втім, визначення оптимальної кількості є простою В оптимальному варіанті фармацевтичні комй звичною процедурою для спеціаліста у даній позиції згідно з даним винаходом одержують у галузі. відповідних дозованих формах, які містять ефекЗазвичай кількість сполуки формули (І) або її тивну дозу принаймні однієї сполуки формули (І) фармацевтично прийнятної кислої адиційної солі у або її фармацевтично прийнятної солі з органічфармацевтичній композиції згідно з даним винаною або неорганічною кислотою та принаймні ходом є такою, щоб забезпечувався рівень ввеодин фармацевтично прийнятний інертний інгредідення від 0,001 до 100мг/кг/день. В оптимальному єнт. варіанті рівень введення становить від 0,05 до Прикладами прийнятних дозованих форм є 50мг/кг/день, у ще кращому варіанті - від 0,1 до таблетки, капсули, вкриті таблетки, гранули, роз10мг/кг/день. чини та сиропи для перорального введення; медиДозовані форми фармацевтичної композиції чні пластирі для крізьшкірного введення; супозизгідно з даним винаходом приготовляють відомиторії для ректального введення та придатні для ми серед спеціалістів у галузі фармацевтики споін'єкцій стерильні розчини. собами, включаючи змішування, гранулювання, Іншими придатними дозованими формами є ті, пресування, розчинення, стерилізацію і т. ін. що мають подовжений час вивільнення, та ті, що Експерименти виготовляються на основі ліпосом, для введення 1. Приготування пероральним, ін'єкційним та крізьшкірним шляхом. Сполуки згідно з даним винаходом одержують Дозовані форми також можуть містити інші способами, які є відомими спеціалістам у даній традиційні інгредієнти, такі, як: консерванти, стабігалузі. лізатори, поверхнево-активні речовини, буфери, Як показано нижче у Таблиці 1, рацемічну солі для регулювання осмотичного тиску, емульгасполуку 1 було одержано способом, описаним у тори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори і т. Прикладі 4 WO 93/14091, а два енантіомери 2 та 3 ін. відокремлювали (+) та (-)-винною кислотою, відпоЯкщо це вимагається для конкретних терапеввідно, як описано у публікації М. Giannangeli et al. тичних цілей, фармацевтична композиція згідно з (loc. cit.). даним винаходом може містити інші фармакологіВищезгадані способи також можуть застосовучно активні інгредієнти, які можуть вводитися паватися для одержання сполук згідно з даним винаралельно. ходом, у яких R є етилом або пропілом. Кількість сполуки формулу (І) або її фармацеМ-хлорофеніл-піперазин (mCPP), який застовтично прийнятної кислої адиційної солі у фармасовували як сполуку для порівняння, одержували цевтичній композиції згідно з даним винаходом способом, описаним у US 3 253 989. 2. Анксіогенна активність у щурів (випробування соціальної взаємодії) Використовували самців щурів CD масою 150250г. Тварин тримали у кімнаті з контрольованим циклом світла та темряви (6:00-18:00). Для сприяння акліматизації та усунення реакцій, викликаних стресовими умовами, щурам забезпечували 9 89236 10 догляд і щоденно давали ін'єкцію носія (води) промер (сполука 2) та (R) енантіомер згідно з винахотягом чотирьох днів до введення випробуваних дом, є приблизно на 75-80% і на 20% нижчою, відсполук. повідно, за кількість, спожиту контрольними тваНа п'ятий день тваринам внутрішньочеревинринами. но вводили випробувані сполуки і через 20 хвилин Таким чином, Фіг.2В показує, що активність визначали час взаємодії (секунди), витрачений рацемічної сполуки згідно з винаходом щодо витваринами протягом 10-хвилинного періоду. кликання гіпофагії майже повністю зумовлюється Результати представлено на Фіг.1 і показують, (S) енантіомером. що час взаємодії тварин, які отримували сполуку Подібні результати можуть бути отримані зі згідно з винаходом, становить приблизно 90-95% сполуками згідно з винаходом, у яких R є етилом від показника контрольних тварин (яким робили або пропілом. лише ін'єкцію води або нічого не вводили), тоді, як 4. Фармацевтичні композиції час взаємодії тварин, які отримували сполуку для 4.1 Таблетка порівняння (mCPP), становить приблизно 50% від Таблетка, яка містить сполуку згідно з даним показника контрольних тварин. винаходом як активну складову, має такий склад: Таким чином, це випробування демонструє, Активна складова 50мг що сполуки згідно з даним винаходом майже не Моногідрат лактози 161мг мають анксіогенної активності. Кальцію гідроортофосфат дигідрат 161мг Подібні результати можуть бути отримані зі Мікрокристалічна целюлоза 95мг сполуками згідно з винаходом, у яких R є етилом Кукурудзяний крохмаль 30мг або пропілом. Карбоксиметиламід натрію 24мг 3. Активність щодо викликання гіпофагії у позПовідон 11мг бавлених їжі щурів Стеарат магнію 3мг Використовували самців щурів CD масою 3004.2 Розчин для ін'єкцій 350г. Флакон містить 5мл розчину для ін'єкцій, який Тварині тримали у кімнаті з контрольованим мстить сполуку згідно з даним винаходом як актициклом світла та темряви (600-18:00). До випробувну складову. вання, яке здійснювали о 9:30 денного часу, тваВищезгаданий розчин має такий склад: рин тримали без їжі протягом 24год. Наприкінці Активна складова 25мг цього періоду голодування тваринам перорально Сорбіт q.s.f. ізоосмотичні розчини вводили випробувані сполуки (10мг/кг) у водному Стерильна вода носії і відразу після введення надавали доступ до для ін'єкцій q.s.f. 5мл попередньо зваженої кількості їжі. Через годину 4.3 1ранули після введення визначали споживання їжі шляхом Пакет-саше містить 5,23г гранул, що піддазважування кількості їжі, що залишилася. Контроються диспергуванню у воді, які і містять сполуку льним тваринам перорально вводили носій (воду), згідно з даним винаходом як активну складову. яку використовували для введення випробуваних Вищезгадані гранули мають такий склад: сполук. Активна складова 50мг Результати показано на Фігурах 2А та 2В. Мальтитол 1300мг Фіг.2А показує, що кількість їжі, спожитої тваМаніт 2700мг ринами, яким вводили рацемічну сполуку (сполуку Цукроза 1000мг 1) згідно з винаходом, є приблизно на 28% нижчою Лимонна кислота 15мг за кількість, спожиту контрольними тваринами. Аспартам 15мг У .свою чергу, Фіг.2В показує, що кількість їжі, Ароматизатори 150мг спожитої тваринами, які отримували (S) енантіо 11 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 89236 Підписне 12 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601