Дифенілільні інгібітори амідгідролази жирних кислот, фармацевтична композиція (варіанти) та процес лікування розладів апетиту, глаукоми, відчуття тривоги, болю та споріднених неврологічних розладів (варіанти)

1. Сполука за формулою C2 2 (19) 1 3 80841 циклоалкілу, незаміщеного кетоалкілу, незаміщеного гідроксіалкілу, незаміщеного аміноалкілу, -СН2-NR3R4, незаміщеного алкокси, гало, незаміщеного галоалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, незаміщеного карбоксаміду, CONR3R4 сульфонаміду, -SO 2NR3R4, -C(O)R6, SR5, -SO 2R6, -S(O)R6, -NR6C(O)R7 і –NR6SO2R7 ; де R3 і R4 незалежно вибрані із групи, що складається із Н, незаміщеного алкілу, незаміщеного алкенілу, незаміщеного алкінілу, незаміщеного циклоалкілу, незаміщеного гідроксіалкілу та імінометиламіно, і необов'язково R3 і R4 можуть бути взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи 5-7-членне кільце; a R5, R6 і R7 незалежно вибрані із групи, що складається із водню, незаміщеного алкілу і незаміщеного гетероалкілу. 10. Сполука за п. 8, де зазначена сполука має формулу Ra1 H N O O або Ra1 H N O O , де Ra1 вибраний із групи, що складається із незаміщеного насиченого алкілу, незаміщеного алкенілу, незаміщеного алкінілу, незаміщеного, принаймні частково насиченого циклоалкілу, незаміщеного кетоалкілу, незаміщеного гідроксіалкілу, незаміщеного аміноалкілу, -СН2NR3R4, незаміщеного алкокси, гало, незаміщеного галоалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, незаміщеного карбоксаміду, -CONR3R4 сульфонаміду, -SO2NR3R4, -C(O)R6 , -SR5, -SO 2R6, S(O)R6, -NR 6C(O)R7 і –NR6SO 2R7; і де R3 і R4 незалежно вибрані із групи, що складається із Н, незаміщеного алкілу, незаміщеного алкенілу, незаміщеного алкінілу, незаміщеного гетероалкілу, незаміщеного циклоалкілу, незаміщеного гідроксіалкілу та імінометиламіно, і необов'язково R3 і R4 можуть бути взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи 5-7-членне кільце, a R5, R6 і R7 незалежно вибрані із групи, що складається із водню, алкілу і гетероалкілу. 11. Сполука за п. 9, де Ra1 вибраний із групи, що складається із -C(O)NH2, -С(O)СН3 або -(СН2)2OН. 12. Сполука за п. 3, де кожний член Ra незалежно вибраний із групи, що складається із незаміщеного насиченого алкілу, незаміщеного гетероалкілу, незаміщеного алкенілу, незаміщеного алкінілу, незаміщеного, принаймні частково насиченого циклоалкілу, незаміщеного кетоалкілу, незаміщеного гідроксіалкілу, незаміщеного 4 аміноалкілу, -СН2-NR3R4, незаміщеного алкокси, гало, незаміщеного галоалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, - NR 3R4, незаміщеного карбоксаміду, СОNR3R4, сульфонаміду, -SO2NR3R4, і де R3 і R4 незалежно вибрані із групи, що складається із Н, незаміщеного алкілу, незаміщеного гетероалкілу, незаміщеного алкенілу, незаміщеного алкінілу, незаміщеного циклоалкілу, незаміщеного гідроксіалкілу та імінометиламіно, і необов'язково R3 і R4 можуть бути взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи 5-7-членне кільце; a R5, R6 і R7 незалежно вибрані із групи, що складається із водню, незаміщеного алкілу і незаміщеного гетероалкілу. 13. Сполука за п. 1, де зазначеною сполукою є Nциклогексил-3'-карбоксамідобіфеніл-3-ілкарбамат. 14. Сполука за п. 12, де R 1 є Н, a R2 є С3-С8 циклоалкіл. 15. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-14 та фармацевтично прийнятний носій. 16. Спосіб лікування ссавця від відчуття тривоги, депресії і болю і, в тому числі, будь-якої їх комбінації, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за будьяким з пп. 1-14. 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що ссавця лікують від болю. 18. Спосіб лікування ссавця від глаукоми, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за будь-яким з пп. 1-14. 19. Спосіб лікування ссавця від розладів апетиту, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за будь-яким з пп. 1-14. 20. Спосіб інгібування активності амідгідролази жирної кислоти у ссавця, який відрізняється тим, що він включає у себе введення зазначеному ссавцю сполуки за будь-яким з пп. 1-14. 21. Сполука за формулою R1 R X N Q R2 , де Х є О або S; Q є О або S; R є заміщений або незаміщений метабіфеніл; R1 та R2 незалежно вибрані із групи, що складається із водню, заміщеного або незаміщеного, принаймні частково насиченого циклоалкілу і заміщеного або незаміщеного циклогетероалкілу, за умови, що R1 та R2 не є обидва воднем. 22. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку за п. 21 та фармацевтично прийнятний носій. 23. Спосіб лікування ссавця від відчуття тривоги, депресії і болю і, в тому числі, будь-якої їх комбінації, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, інгібітора гідролази амідів жирних кислот за п. 21. 5 80841 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що ссавця лікують від болю. 25. Спосіб лікування ссавця від глаукоми, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, інгібітора гідролази амідів жирних кислот за п. 21. 26. Спосіб інгібування активності амідгідролази жирної кислоти у ссавця, який відрізняється тим, що він включає у себе введення зазначеному ссавцю інгібітора гідролази амідів жирних кислот за п. 21. 27. Спосіб лікування ссавця від розладів апетиту, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за п. 21. 28. Сполука за формулою H N R2 (Ra)n O O (Rb)m , де m є число від 0 до 1, n є число від 0 до 2; кожний Ra вибраний незалежно із групи, що складається із Н, гало, нітро, ціано, гідрокси, С(O)С1-С4алкілу, сульфонаміду, незаміщеного С 1С4алкілу, гідроксіС 1-C4алкілу, незаміщеного фенокси та незаміщеного фенілу, карбоксаміду, аміно та тригалометилу; Rb вибраний із групи, що складається із незаміщеного С1-С4алкілу, аміно та карбоксаміду; R2 є незаміщеним циклопентилом, незаміщеним циклогексилом, незаміщеним циклогептилом та незаміщеним циклооктилом; та її фармацевтично прийнятні солі. 29. Сполука за п. 28, яка відрізняється тим, що вона є сполукою за формулою: H N (Ra)n O O (Rb)m , де Ra та Rb є такими, як зазначено в п. 1. 30. Сполука за п. 29, яка відрізняється тим, що Rb вибраний із групи, що складається із метилу, аміно та карбоксаміду. 31. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що вона є сполукою за формулою: Ra1 Ra2 H N O O , де кожний Ra1 та Rа2 вибраний незалежно із групи, що складається із Н, гало, незаміщеного С1С4алкілу, незаміщеного гідроксіС 1-С4алкілу, незаміщеного фенокси та незаміщеного фенілу, 6 карбоксаміду, аміно, сульфонаміду, ціано, гідрокси, нітро, -С(O)СН3 та тригалометилу. 32. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що принаймні один із Ra1 і Rа2 являє собою Н. 33. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що Ra1 вибраний із групи, що складається із гало, незаміщеного С1-С4алкілу, незаміщеного фенокси та незаміщеного фенілу, карбоксаміду, аміно та тригалометилу, та Rа2 є Н. 34. Сполука за п. 32, яка відрізняється тим, що кожний Ra1 та Rа2 є Н. 35. Сполука за п. 32, яка відрізняється тим, що Ra2 вибраний із групи, що складається із тригалометилу, карбоксаміду, аміно, С1-С4алкілу та гало. 36. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що Ra2 вибраний із групи, що складається із трифторометилу, аміно, карбоксаміду, метилу, пропілу та фторо. 37. Сполука за п. 31, яка відрізняється тим, що Ra1 вибраний із групи, що складається із фторо, метилу, пропілу, сульфонаміду, ціано, нітро, карбоксаміду, аміно, фенокси, фенілу, гідрокси, гідроксиметилу, гідроксіетилу, -С(O)СН3 та трифторометилу, та Ra2 є Н. 38. Сполука за будь-яким з пп. 28-37, яка відрізняє ться тим, що вона для інгібування амідгідролази жирної кислоти людини має IC50 менше 1 мікромоля. 39. Сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що вона для інгібування амідгідролази жирної кислоти людини має ІС 50 менше 10 наномолів. 40. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 28-37 та фармацевтично прийнятний носій. 41. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 38 та фармацевтично прийнятний носій. 42. Спосіб інгібування активності амідгідролази жирної кислоти у ссавця, який відрізняється тим, що він включає у себе введення зазначеному ссавцю сполуки за будь-яким з пп. 28-37. 43. Спосіб лікування ссавця від відчуття депресії і тривоги, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за будьяким з пп. 28-37. 44. Спосіб лікування ссавця від відчуття болю, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за будь-яким з пп. 28-37. 45. Спосіб лікування ссавця від глаукоми, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за будь-яким з пп. 28-37. 46. Спосіб лікування ссавця від відчуття депресії і тривоги, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за будьяким з пп. 28-37. 47. Спосіб лікування ссавця від розладів апетиту, який включає у себе введення ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за будь-яким з пп. 28-37. 7 80841 Дані дослідження були проведені за підтримки з боку уряду США Грантами DA12413, DA 12447 і DA 12653, наданими Національними інститутами охорони здоров'я, що мають відповідні права на даний винахід. Дана заявка претендує на позитивний ефект попередньої заявки США № 60/417,008, поданої 7 жовтня 2002 р. Дана заявка також зв'язана із заявкою США № 10/112,509, поданою 27марта 2003 p., і заявкою на патент США № 10/642,462, поданою 15 серпня 2003 р. Описи всіх цих заявок включені тут в усій їхній повноті. [01] Захворювання, що кваліфікується як тривожний стан, є патологічним аналогом страху і часто супроводжується розладами настрою, мислення, поведінки і фізіології. У той час як патологічний страх, зазвичай, викликається нав'язливим відчуттям загрози ззовні, тривожні розлади, як правило, пов'язані з відчуттям небезпеки, котре не є спровокованим загрозою ззовні або котре є значною мірою непропорційним зовнішній загрозі, якщо така має місце. [02] Тривожні розлади входять у гр уп у найбільш загальних психічних розладів і можуть суттєво погіршувати якість життя. При тривожному розладі основним порушенням психічного стану або емоціонального тонусу, в загальному випадку, є екстремальна або патологічна тривога. До числа таких розладів належать, наприклад, панічний розлад (з історією агорафобії або без неї), агорафобія (з історією панічного розладу або без неї), загальний тривожний синдром, специфічна фобія, соціальна фобія, нав'язливо-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад і посттравматичний стресовий розлад. Крім того, існують також: розлади пристосовуваності з ознаками тривожних розладів; тривожні розлади, зумовлені загальним медичним станом; тривожні розлади субстанціонального походження, а також залишкова категорія тривожних розладів, що не має спеціального позначення (див. DSM-IV). [03] Для багатьох пацієнтів з тривожними розладами позитивні результати може давати когнітивно-поведінкова терапія [Chambless et al., 1998]. У лікуванні неспокою і тривожних розладів певні успіхи були досягнуті при застосуванні бензодіазепінів, антидепресантів, селективних інгібіторів повторного поглинання серотоніну і нової сполуки - буспірону [Lydiard et al., 1996]. Ефективним є також лікування, що об'єднує в собі психотерапію і фармакотерапію [March et al., 1997; American Psychiatric Association, 1998]. Одним із обмежень такого психотерапевтичного лікування стали його висока вартість і неприйнятність з боку пацієнтів. Фармацевтичні види терапії в багатьох випадках базуються на застосуванні медикаментів, серед яких найбільш важливим класом є бензодіазепіни сполуки, що характеризуються високою здатністю викликати до них привикання і надмірне їх вживання. Оскільки протитривожна фармакопея є порівняно бідною, існує потреба в додаткових 8 терапевтичних засобах для лікування неспокою і тривожних розладів. [04] Тривожний стан є одним із небагатьох психічних розладів, для дослідження яких у розпорядженні є тваринні моделі. Це дозволяє відтворювати симптоми тривоги людини на піддослідних тваринах шляхом маніпулювання фізичними і психосоціальними стрес-чинниками. Такі тваринні моделі дозволяють добирати сполуки за їхньою анксіолітичною дією. У світлі розширення відомостей про численні нейрохімічні альтерації в тривожних розладах такий добір дозволив би розробити багато нових класів медикаментів. [05] Психоактивний компонент засобу під назвою «канабіс» (Cannabis), Δ99 тетрагідроканабінолу Д -ТНС), продукує в людині суб'єктивні емоціональні відповіді, опосередковані канабіноїдними СВ1 -рецепторами, вказуючи на те, що ендогенні канабіноїди можуть робити внесок у регулювання настрою й емоцій. Але змінні ефекти Δ9-ТНС (які в залежності від дози простягаються від розслаблення й ейфорії до нападів тривоги і паніки) утр уднюють інтерпретацію цих результатів і обмежують терапевтичний потенціал канабіноїдних агоністів прямої дії. [06] Усім ключовим критеріям ендогенної канабіноїдної речовини відповідає анандамід природний амід арахідонової кислоти з етаноламіном [Devane, W.A. et al. Science, 258,1946-1949 (1992)): він звільнюється за вимогою стимульованих нейронів [Di Marzo, V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994); Giuffrida, A. et al., Nat. NeuroscL, 2, 358-363 (1999)], активує канабіноїдні рецептори з високою афінністю [Devane, W.A. et al. Science, 258, 1946-1949 (1992)] і швидко виводиться з організму у дві стадії транспортування носієм з наступним внутрішньоклітинним гідролізом [Di Marzo, V. et al., Nature, 372, 686-691 (1994); Beltramo, M. et al., FEBS Lett., 403, 263-267 (1997)]. Гідроліз анандаміду каталізується амідгідролазою жирних кислот (FAAH: fatty acid amide hydrolase), мембранно-зв'язаною серин-гідролазою Cravatt, B.F. et al., Nature, 384, 83-87 (1996); Patricelli, M.P. et al., Biochemistry, 38, 9804-9812 (1999)) (WO 98/20119) (U.S. Patent No. 6,271,015], яка також розщеплює інші біоактивні жирні етаноламіди, такі, як олеоїлетаноламід (цис-9-актадеценамід) [Rodriguez de Fonseca, F. et al. Nature, 414, 209212 (2001)] і пальмггоїлетаноламід [Calignano, A. et al., Nature, 394, 277-281 (1998)]. Миші-мутанти, що не мають гена, який кодує FAAH, не можуть метаболічно перетворювати анандамід [Cravatt, B.F. et al., Proc. Natl Acad, Sci. U. S. A, 98, 93719376 (2001)] і, будучи здатними до запліднення і в цілому нормальними, вони все ж виказують ознаки підсиленої анандамідної активності на канабіноїдних рецепторах, такі, як знижене відчуття болю [Cra vatt, B.F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α., 98, 9371-9376 (2001)]. Це свідчить про 9 80841 можливість того, що ліки, націлені на FAAH, можуть підвищувати тонізуючу дію анандаміду, уникаючи можливо при цьому множинних і часто небажаних ефектів, що продукуються А9тетрагідроканабінолом та іншими канабіноїдними агоністами прямої дії [Hall, W., et al., Lancet, 352,1611-1616 (1998 ); Chaperon, F., et al., Cnt. Rev. Neurobiol, 13,243-281 (1999)]. [07] Більшість сучасних інгібіторів FAAHферменту не володіють потрібними для досліджень in vivo селективністю щодо мішеней і біологічною доступністю [Koutek, В. et al., J. β/ο/. Chem., 269, 22937-22940 (1994); De Petrocellis, L et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 231,82-88 (1997); Deutsch, D.G. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 231,217-221 (1997); Beltramo, M. et al., FEES Lett., 403:263-267 (1997)], у той час як більш нові сполуки, хоча і перспективні, на сьогоднішній день ще не охарактеризовані [Boger, D.L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α., 97, 5044-5049 (2000)]. Таким чином, на даний момент залишається практично недослідженим терапевтичний потенціал інгібування FAAH у тім, що стосується активності ендогенної канабіноїдної системи. [08] Даний винахід розширює фармакопею стосовно інгібування FAAH і лікування тривожних та інших станів, пропонуючи новий клас інгібіторів FAAH і нові процеси лікування неспокою і тривожних розладів і станів шляхом уведення інгібіторів FAAH. [09] Даним винаходом створені нові сполуки для інгібування амідгідролази жирних кислот (FAAH) і процеси лікування тривожних і болісних станів та інших неврологічних розладів, розладів сну і порушених психологічних станів для поліпшення сну, лікування глаукоми і регулювання апетиту чи лікування розладів апетиту шляхом уведення пацієнту інгібіторів FAAH. В одному з його аспектів винаходом розкривається застосування інгібіторів FAAH у лікуванні тривожних і депресивних станів. В інших його аспектах даним винаходом пропонуються сполукиінгібітори FAAH, що описуються такою формулою: де X означає СН2, NH, О або S; Q означає О або S; Ζ означає О або N за умови, що коли Ζ є О, тоді один із Ri або R2 є відсутнім; і R є ароматичною, алкільною або ліпофільною частиною, вибраною із групи, що складається із заміщеного або незаміщеного арилу; заміщеного або незаміщеного біфенілілу, заміщеного або незаміщеного нафтилу і заміщеного або незаміщеного фенілу; заміщеного або незаміщеного терфенілілу; заміщеного або 10 незаміщеного циклоалкілу, заміщеного незаміщеного гетероарилу, заміщеного незаміщеного алкілу; заміщеного незаміщеного гетероалкілу і або або або де ρ є число від 0 до 3; m є число від 0 до 4, і n є число від 0 до 5, Zi і Ζ2 є однакові чи різні і є незалежно двовалентним радикалом, вибраним із групи, що складається із -О-, -S-, -N(R5)-, C(Re)=C(R7b C(Re)=N- and -N=C(R 6)- де R5 вибраний серед Η, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, ацилу й ароїлу; Re і R7 означають Н, або R6 і R7 можуть об'єднуватися з утворенням насиченого чи ненасиченого карбоциклічного чи гетероциклічного кільця, в разі потреби заміщеного однією чи більше фупами Ra і Rb; Y є зв'язок або двовалентний радикал, вибраний із групи, що складається із -О-, -S-, N(R5)-, С1-С4 алкілену, (Z)- або (Е)-етилену і циклоалкілу з 3-6 атомами вуглецю; Ra і Rb вибрані незалежно із групи, що складається із Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, арилалкілу, заміщеного арилалкілу, кетоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, арилакілокси, галоїду, галоїдалкілу, гр уп ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, -SR5, карбоксамідо, -CONR3R4, -Oкарбоксамідо, -O-CO-NR3R4-cyльфoнaмiдo і SO2NR3R4, де R3 і R4 вибрані серед Н, алкілу, алкенілу. алкінілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу й імінометиламіногрупи, і де в разі потреби R3 і R4 разом із атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне циклічне кільце. [10] Крім того, R1 і R2 вибрані незалежно із групи, що складається із Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного циклогетероалкілу, заміщеного або незаміщеного фенілу, заміщеного або незаміщеного арилу або гетероарилу, і де в разі потреби, коли X означає N, компоненти R1 і R2, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений Nгетероцикл або заміщений чи незаміщений гетероарил з атомом, до якого кожний з них приєднаний. [11] У відповідності з одним із його аспектів даним винаходом пропонуються сполуки, в котрих R, а не –NR1R2 утворює собою більшість гідрофобної маси, потрібної для зайняття гідрофобного каналу у FAAH, як показано у Прикладі 18. В окремих варіантах здійснення винаходу, наприклад, коли R1 і/або R2 являють собою заміщений арил або гетероарил або містять об'ємне ароматичне кільце, R є замісником, що має більшу масу або вагу, ніж –NR1R2. В інших варіантах здійснення винаходу передбачені, не обмежуючись лише ними, сполуки, в котрих R має 11 80841 більшу масу або молекулярну масу, ніж –NR1R2, коли R1 і R2, взяті поодинці або разом, не містять ні арилу, ні гетероарилу, ні ароматичних кілець. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука з ІС50 стосовно FAAH-ферменту менше 1 мікромоля може мати на подив малу –NR1R2-частину. Наприклад, такий інгібітор може мати молекулярну масу менше, ніж 200 або 100 Дальтонів або бути не більшої маси, ніж С7 циклоалкільна або С 6 чи С10 алкільна група, коли R є таким, як описано вище. У відповідності з іншим аспектом даного винаходу до числа запропонованих сполук належать такі, що взаємодіють більшою мірою з гідрофобним каналом FAAH, ніж з каталітичним сайтом цього ферменту, для підтримання їх зв'язування. Типові сполуки цього типу мають гідрофільну частину, віддалену до карбаматного кінця молекули і відділену від останнього ліпофільною частиною, що займає гідрофільний канал цього ферменту. [12] В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор за формулою І має ІС 50 менше, ніж 1мкМ. В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор за формулою І має ІС50 менше, ніж 0,01мкМ. В іншому варіанті здійснення винаходу інгібітор за формулою І має ІС 50 приблизно від 1мкМ до 0,01мкМ або приблизно від 0,01 до 0,001мкМ. [13] В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітором FAAH є сполука, що описується формулою II: де R1, R2 і R є такими, як описано вище. [14] В одному з варіантів здійснення винаходу у сполуці за формулою II R, означає Н, a R2 означає циклогексил. В іншому варіанті R є заміщеним або незаміщеним біфенілілом. У ще одному варіанті Ri означає Н, R2 означає циклогексил, a R є заміщеним або незаміщеним біфенілілом або ж заміщеним чи незаміщеним фенілом. [15] В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор або сполука згідно з формулою І або II має ІС 50 щодо FAAH-ферменту менше, ніж 1мкМ. В іншому варіанті дані інгібітори мають ІС 50 щодо FAAH-ферменту менше, ніж 0,01мкМ. В іншому варіанті здійснення винаходу дані інгібітори мають ІС50 щодо FAAH-ферменту приблизно від 1мкМ до 0,01мкМ або приблизно від 0,01 до 0,001мкМ. [16] У ще одному варіанті виконання сполуки, в котрій X являє собою О, Q є О, a Z означає N, R1 означає Н, a R2 є d - С8 алкілом. У ще одному варіанті компонентом R є заміщений або незаміщений біфеніліл, терфеніліл або стилбіл. 12 [17] У відповідності з іншим аспектом даного винаходу пропонуються інгібітори FAAH і сполуки, що описуються такою загальною формулою: У формулі III компоненти R1 і R2 вибрані незалежно із групи, що складається із Н, незаміщеного або заміщеного гомоалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу, і в разі потреби R1 і R2 можуть бути взяті разом з утворенням заміщеного або незаміщеного гетероциклу з N; U являє собою гідрофобний спейсер (spacer), який містить заміщений або незаміщений арил; і V являє собою гідрофобну частину, що має принаймні одну функціональну груп у, здатн у утворювати водневий зв'язок. Крім того, даний гідрофобний спейсер має довжину принаймні 9 ангстремів, а гідрофільна частина приєднана до цього спейсера в точці, яка на 8 - 12 ангстремів віддалена від точки, в котрій цей гідрофобний спейсер ковалентно зв'язаний з рештою інгібітору. [18] У ще одному варіанті здійснення винаходу інгібітор або сполука за формулою III має гідрофобний спейсер, що містить перше і друге ароматичні кільця, де ці перше і друге ароматичні кільця ковалентно приєднані лінкером, вибраним із групи, що складається зі зв'язку, поодинокого гетероатома і заміщеного чи незаміщеного С 1-С4 алкілену. [19] В іншому варіанті здійснення винаходу компонент V вибраний із групи, що складається із кетоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, -CH2NR3R4, алкокси, арилокси, галоїду, галоїдалкілу, груп ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, карбоксамідо, -CONR3R4, -О-карбоксамідо, -O-CONR3R4, сульфонамідо і -SO2NR3R4 де R3 і R4 вибрані серед Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу й імінометиламіногрупи, або R3 і R4 в разі потреби можуть об'єднуватися з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи 5-7-членне циклічне кільце. [20] В іншому варіанті здійснення винаходу U і V є такими, як описано вище, а гідрофільна частина приєднана до спейсера в точці, віддаленій приблизно на 9-11 ангстремів від точки, в котрій цей спейсер є ковалентно зв'язаний з рештою інгібітору. У ще одному варіанті гідрофільна частина приєднана до спейсера в точці, віддаленій приблизно на 10 ангстремів від точки, в котрій цей спейсер ковалентно зв'язаний з рештою інгібітору. [21] В одному з варіантів здійснення винаходу U і V, узяті разом, мають масу, більшу ніж маса решти молекули або маса -NR1R2 частини. 13 80841 [22] У ще одному варіанті здійснення винаходу гідрофобний спейсер займає центральний гідрофобний канал FAAH-ферменту, як показано у Прикладі 18, і має довжину, доста тню для того, щоб надавати можливість відповідним чином розташованій V-rpyni вступати у взаємодію з воднем, що здійснює зв'язок на гідрофільному сайті на зазначеній гідрофільній стінці каналу і на сайті зв'язування, віддаленому до карбаматної частини. [23] В іншому варіанті здійснення винаходу сполукою за формулою І, за формулою II або за формулою III є інгібітор FAAH, який є селективним щодо FAAH порівняно з нейротоксичною естеразою (ΝΤΕ) або ацетилхолінестеразою (ACHE). В одному з варіантів здійснення винаходу запропонована сполука має ІС 50 щодо FAAHферменту, що складає від однієї десятої до однієї сотої частини ІС 50 щодо ферменту ΝΤΕ або ACHE. [24] В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор згідно з формулою І, II абоIII має ІС50 менше, ніж 1мкМ. У ще одному варіанті здійснення винаходу інгібітор згідно з формулою І, II або III має ІС 50 менше, ніж 0,01мкМ. У ще одному варіанті здійснення винаходу інгібітор згідно з формулою І, II або III має ICso приблизно від 1мкМ до 0,01мкМ або приблизно від 0,01 до 0,001мкМ. [25] В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор згідно з формулою І, II або III є більш селективним інгібітором ферменту FAAH, ніж ACHE електричного ската, моногліцеридліпаза мозку щура або бутирилхолінестераза плазми коня. В інших варіантах здійснення винаходу даний селективний інгібітор має ІС50 при інгібуванні FAAH , що не перевищує одну п'яту, одну десяту або одну двадцяту його ІС 50 при інгібуванні ACHE електричного ската, моногліцеридліпази мозку щура або бутирилхолінестерази плазми коня. [26] В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітором згідно з формулою І, II або III є селективний інгібітор FAAH, який безпосередньо практично не реагує з канабіноїдним рецептором СВ1 чи СВ2 при концентраціях ІС50 Для інгібування FAAH. В інших варіантах здійснення винаходу величина ІС50 для інгібування зв'язування агоніста канабіноїдного рецептора СВ1 або СВ2 є принаймні в 10, 20 або 100 разів більшою величини ІС50 для інгібування FAAH. [27] В одному з варіантів здійснення винаходу сполуку за формулою І, II або III приводять у контакт із FAAH для інгібування ферменту FAAH. У ще одному варіанті цей фермент приводять у контакт in vivo. У ще одному варіанті здійснення винаходу цей фермент приводять у контакт in vitro зі сполукою за формулою І, II або III. [28] У відповідності з одним із аспектів даного винаходу пропонуються нові карбаматні інгібітори ферменту FAAH та їх застосування в інгібуванні FAAH. В одному з варіантів здійснення винаходу сполуку за формулою І, ІІ або ІІІ приводять у контакт із FAAH для інгібування цього ферменту. У ще одному варіанті цей фермент приводять у контакт in vh/o. В іншому варіанті здійснення 14 винаходу цей фермент приводять у контакт in vitro зі сполукою за формулою І, II або III. [29] У відповідності з іншим аспектом даного винаходу пропонується процес лікування тривожного стану чи розладу або пов'язаного з тривожним станом психологічного розладу шляхом уведення інгібітору FAAH-ферменту пацієнту, що страждає на один чи більше з таких станів чи розладів. В іншому варіанті здійснення винаходу такий пацієнт не потребує іншого лікування ігібітором ферменту FAAH. В іншому варіанті здійснення винаходу пацієнт, що страждає на один з таких станів чи розладів, не потребує застосування до нього засобу сприяння засинанню або послабленню болю. В іншому варіанті здійснення винаходу інгібітор FAAH-ферменту є селективним щодо FAAH порівняно з нейротоксичною естеразою (ΝΤΕ) або ацетилхолінестеразою (ACHE). [30] В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор FAAH уводять пацієнту для лікування тривожного стану або розладу. У ще одному варіанті пацієнту для лікування тривожного стану або розладу вводять сполуку згідно з формулою І, формулою II або формулою III. У ще одному варіанті сполукою, призначеною для введення з метою лікування тривожного стану або розладу, є UCM532 або UCM597. У ще одному варіанті пацієнт не потребує іншого лікування інгібітором FAAH-ферменту. В іншому варіанті здійснення винаходу пацієнт не потребує застосування до нього засобу сприяння засинанню або послабленню болю, включаючи, не обмежуючись, нейропатичний біль. В іншому варіанті здійснення винаходу інгібітор FAAH готують у складі з анксіолітичною сполукою, що не є інгібітором FAAH і/або вводять як частину комбінаційної терапії із застосуванням такої анксіолітичної сполуки. [31] В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор FAAH-ферменту вводять пацієнту для лікування депресії або депресивного розладу. У ще одному варіанті сполуку згідно з формулою І, II або III вводять для лікування такої депресії або розладу. У ще одному варіанті сполукою, яку вводять для лікування такої депресії або розладу, є UCM532 або UCM597. В іншому варіанті здійснення винаходу такий пацієнт не потребує іншого лікування інгібітором FAAH-ферменту. В іншому варіанті здійснення винаходу пацієнт не потребує застосування до нього засобу сприяння засинанню або заспокоєнню болю. В іншому варіанті здійснення винаходу інгібітор FAAH готують у складі з другим антидепресантом, що не є інгібітором FAAH-ферменту або що не вводиться як частина комбінаційної терапії з таким антидепресантом. [32] У відповідності з іншим аспектом даного винаходу, пропонується процес лікування епілепсії шляхом уведення інгібітору FAAH-ферменту пацієнту, що страждає на епілепсію. В одному з варіантів здійснення винаходу для лікування епілепсії вводять сполуку згідно з формулою І, II або III. В іншому варіанті здійснення винаходу пацієнта піддають лікуванню додатковою 15 80841 протиепілептичною сполукою, що не є інгібітором FAAH. В іншому варіанті здійснення винаходу сполукою згідно з формулою І є UC M532 або UCM597. В іншому варіанті здійснення винаходу інгібітор FAAH вводять або готують у складі з другою сполукою, що не є інгібітором FAAHферменту. [33] У відповідності з одним із аспектів даного винаходу, пропонуються процеси зниження апетиту, жирової маси тіла або ваги тіла, процеси лікування та профілактики опасистості і надмірної ваги, процеси зниження засвоєння їжі і лікування нав'язливого потягу у ссавців шля хом уведення ссавцю інгібітору FAAH-ферменту для зниження апетиту або споживання речовини і, зокрема, їжі, що викликає нав'язливий потяг. У деяких варіантах здійснення винаходу запропонована сполука описується формулою І, II або III. [34] У відповідності з іншим аспектом даного винаходу пропонуються процеси ідентифікації анксіолітичних інгібіторів FAAH шляхом уведення даного інгібітору піддослідній тварині, піддавання цієї тварини дії стимулів, що викликають тривожний стан, і вимірювання ступеню тривоги у цієї піддослідної тварини. В одному з варіантів здійснення винаходу пропонується процес визначення того, чи є дана сполука анксіолітичним інгібітором амідгідролази жирних кислот, шляхом приведення даної сполуки в контакт з амідгідролазою жирних кислот в умовах ферментативних випробувань і відбирання цієї сполуки, якщо вона є інгібітором амідгідролази жирних кислот з з наступним визначенням того, чи є дана відібрана сполука анксіолітичним інгібітором амідгідролази жирних кислот, шляхом уведення даного інгібітору піддослідній тварині, піддавання цієї тварини дії стимулів, що викликають тривожний стан, і вимірювання ступеню тривоги у цієї піддослідної тварини. В одному з варіантів здійснення винаходу таким інгібітором є сполука, що описується формулою І, II або III. [35] У відповідності з іншим аспектом даного винаходу пропонуються процеси ідентифікації антидепресантного або антиепілептичного інгібітору FAAH шля хом уведення даного інгібітору піддослідній тварині, що відтворює модель депресії або епілепсії, і вимірювання отриманого ефекту у піддослідної тварини. В одному з варіантів здійснення винаходу пропонується процес визначення того, чи є дана сполука антидепресантним або антиепілептичним інгібітором амідгідролази жирних кислот шляхом приведення даної сполуки в контакт з амідгідролазою жирних кислот в умовах ферментативних випробувань і відбирання цієї сполуки, якщо вона є інгібітором амідгідролази жирних кислот, з наступним визначенням того, чи є відібрана сполука антидепресантним або антиепілептичним інгібітором амідгідролази жирних кислот шляхом уведення даного інгібітору піддослідній тварині, що відтворює модель депресії або епілепсії. В одному з варіантів здійснення винаходу таким інгібітором є сполука, що описується формулою І, II або III. 16 [36] В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор FAAH-ферменту уводять пацієнту для лікування шизофренії або параної або спорідненого з ними розладу чи розладу передачі допаміну. У ще одному варіанті сполуку згідно з формулою І, II або III вводять для лікування таких захворювань або станів. У ще одному варіанті призначеною для введення сполукою є UCM532 або UCM597. В одному з варіантів здійснення винаходу інгібітор FAAH го тують у складі або вводять як частину комбінаційної терапії разом із другим антипсихотичним засобом що не є інгібітором FMH-ферменту. [37] У відповідності з ще одним аспектом даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, що містить сполуку за формулою І, II або НІ і фармацевтично прийнятний ексципієнт. У відповідності з іншим аспектом даного винаходу пропонуються процеси лікування депресії, нав'язливої тривоги, безсоння, відчуття болю, шизофренії, епілепсії, глаукоми і розладу апетиту шляхом уведення такої композиції пацієнту. В одному з варіантів здійснення винаходу пропонуються фармацевтичні дози в однодозовому форматі, що містять терапевтично ефективну кількість інгібітору FAAH. У деяких варіантах здійснення винаходу терапевтично ефективною є кількість, достатня для лікування одного із вищеперелічених фізіологічних станів або розладів. В одному з варіантів здійснення винаходу терапевтично ефективною є кількість, достатня для лікування тривожного стану або розладу у пацієнта. У деяких варіантах пацієнтом є людина, що страждає на гострий тривожний стан, хронічний тривожний стан або тривожний розлад. У деяких варіантах здійснення винаходу одинична доза інгібітору FAAH має кількість, достатню для лікування людини , що страждає на депресію або депресивний розлад. [38] У відповідності з іншими аспектами даного винаходу пропонується процес модулювання рівнів ендогенних амідів жирних кислот у пацієнта шляхом уведення цьому пацієнту сполуки за формулою І, II або III. В одному з варіантів здійснення винаходу це модулювання зменшує у пацієнта нав'язливу тривогу. В іншому варіанті здійснення винаходу це модулювання знижує у пацієнта больову чутливість. В іншому варіанті це модулювання не викликає каталепсії. В іншому варіанті здійснення винаходу це модулювання не викликає гіперфагії і не впливає на апетит. [39] У відповідності з іншим аспектом даного винаходу пропонуються процеси підвищення рівнів ендогенного анандаміду, ендогенного олеоїлетаноламіду та інших ендогенних амідів жирних кислот у пацієнта шляхом уведення сполуки за формулою І, II або III. Винаходом пропонуються також процеси підвищення рівнів (наприклад, концентрацій у крові, плазмі, мозку та інших тканинах) або біологічної активності (наприклад, терапевтичної активності, інгібіторної активності щодо FAAH) уведеного або екзогенного анандаміду, олеоїлетаноламіду та амідів жирних кислот у пацієнта шляхом уведення сполуки за формулою І, II або III. 17 80841 Перелік фігур креслення [40] Фіг.1. Інгібітор FAAH-ферментів, UCM532 і UCM597 блокують деградацію [3Н]анандаміду в інтактних нейронах мозку, а, Залежне від концентрації інгібування гідролізу [3Н]анандаміду сполуками UCM597 (світлі квадратики) і UCM532 (зачернені кружальця) у первинних культурах кортикальних нейронів щурів. Ь, На відміну від UCM532 (FB, 3мкМ) або UCM597 (CF, 10 нМ), аналог 7 сполуки UCM532 (10мкМ) не впливає на деградацію [3Н]анандаміду. с, Сполуки UCM532 (FB, 3мкМ) і UCM597 (CF, 10 нМ) стимулюють акумулювання неметаболізованого [3Н]анандаміду в нейронах, у той час як інгібітор АМ404 (AM, 10мкМ) транспортування анандаміду зменшує його, d, Звільнення неметаболізованого [3Н]анандаміду із оброблених сполукою UCM597 (10 нМ) нейронів протягом 15 хв. інкубування за відсутності і наявності АМ404 (AM, 10мкМ). є, Звільнення в часі [3Н]анандаміду із оброблених сполукою UCM597 (10 нМ) нейронів. Одна зірочка, Ρ < 0,05; дві зірочки, Ρ < 0,01 по відношенню до нейронів, оброблених носієм; ANOVA з пост-хок тестом Тукі (Tukey) (n ~ 4-8). [41] Фіг.2. Інгібування in vivo активності FAAH сполуками UCM532 і UCM597. а, Залежне від дози інгібування активності FAAH мозку щурів сполуками UCM532 (зачернені кружальця) і UCM597 (світлі квадратики) і відсутність інгібування неактивним аналогом 7 (зачернений ромб), після їх системного (внутрішньоперитонеально) введення піддослідним тваринам. Ь, Плин у часі активності інгібування FAAH мозку після однократної ін'єкції UCM597 (0,3мг/кг, внутрішньоперитонеально). Рівні анандаміду в мозку (с) і 2-AG (d) через 2год. після ін'єкції, відповідно, носію (V) і сполуки UCM597 (CF, 0,3мг/кг, внутрішньоперитонеально). Одна зірочка, Ρ < 0,05; дві зірочки, Ρ < 0,01, ANOVA з наступним тестом Тукі (Tukey); (n = 4-8). є, Підсилення викликаної анандамідом гіпотермії сполукою UCM597. Ефекти від уведення сполуки UCM597 (0,3мг/кг; світлі квадратики), анандаміду (5мг/кг; зачернені кружальця), анандаміду (15мг/кг; світлі кружальця) й анандаміду (5мг/кг) плюс UCM597 (0,3мг/кг, за ЗО хв. перед анандамідом) (зачернені ромби). Одна зірочка (Р < 0,05) або дві зірочки (Р < 0,01) вказують на значну різницю між анандамідом і анандамідом з UCM597; f-тест з корекцією Бонфероні (Bonferroni) (n ~ 6-7). [42] Фіг.3. Антиноцицептивна дія сполуки UCM597. а, Ефект від уведення UCM597 (CF, 0.5мг/кг, внутрішньоперитонеально) мишам на затримку відповіді в тесті на гарячій пластині за відсутності і за наявності антагоніста СВІ рімонабанту (RI, 0.2мг/кг, внутрішньовенно). Ь, Ефект від уведення UCM597 (0,5мг/кг) на ранній фазі (світлі смуги) і на пізній фазі (зачернені смуги) болю, викликаного формаліном, за відсутності і за наявності рімонабанту. Ін'єкції UCM597 і рімонабанту робили, відповідно, за 60хв. і 40хв. перед тестуванням. Одна зірочка, Ρ < 0,05; ANOVA з наступним тестом Дюнета (Dunnett) (n=12). 18 [43] Фіг.4. Анксіолітічноподібна дія сполук UCM532 і UCM597. Залежний від дози ефект від уведення (a) UCM532 (FB, 5 and 10мг/кг, внутрішньоперитонеально) і (b) UCM597 (CF, 0,05 і 0,1мг/кг, внутрішньоперитонеально) на відсоток часу, проведеного дорослими особинами щурів у відкритих квадрантах нуль-лабіринту (час відкритого поля), с, Ефект антагоніста СВІ рімонабанту (2мг/кг, внутрішньоперитонеально) на зміну часу відкритого поля, викликану сполукою UCM532 (5мг/кг). d, Ефект від уведення UCM532 (5 і 10мг/кг) на час рухомого стану у дорослих особин щурів (20хв. дослід), є, Ефект від уведення UCM532 (5 і 10мг/кг) на викликану ізоляцією ультразвукову вокалізацію у маленят щурів. Одна зірочка, Ρ < 0,05; дві зірочки, Ρ < 0,01 (n=7-10). [44] Фіг.5. Хімічні структури анандаміду (1) і сполуки URB524 (2). [45] Фіг.6. Графік спроможності інгібування FAAH-ферменту (рІС50) в залежності від ліпофільності (π) для сполуки URB524 та її метазаміщених похідних. [46] Фіг. 7. Рисунок поверхні 3-D каталітичного каналу усередині FAAH, забарвленої залишковою ліпофільністю. Гідрофільні ділянки забарвлені у синій колір, а ліпофільні ділянки - у коричневий колір. [47] Фіг.8. Показане накладання біфенільного фрагмента сполуки URB524 на арахідонільний ланцюг MAPF співкристалізованого з FAAH. [48] Фіг.9. Ілюстрація "причалювання" сполуки URB597 в сайт зв'язування FAAH-ферменту. Водневі зв'язки карбамоїльної групи з цим ферментом показані жовтим кольором. [49] Таблиця 1. Величини концентрацій, потрібних для інгібування активності FAAH на 50% (ІС50, нМ); дані величини виражені як середнє арифметичне ± стандартна похибка (SEM) принаймні по трьох незалежних дослідах. Обчислення проводили по кривих концентраціявідповідь шляхом аналізу методом нелінійної регресії за допомогою ЕОМ-програми Prism 2,0. [50] Таблиця 2. Величини максимальних концентрацій (мкМ) інгібітору FAAH в теста х на кожній мішені та їхній відповідний індекс селективності (SI). Індекс SI являє собою відношення отриманої у випробуваннях максимальної концентрації інгібітору до ІС 50 щодо FAAH (із Таблиці 1). [51] Таблиця 3. Величини ІС50 щодо FAAH і ацетилхолінестерази для 18 сполук, включаючи карбарил і фізостигмін. [52] Таблиця 4. Величини ІС50 щодо FAAH для 50 сполук за формулою І. [53] Таблиця 5. Величини ІС50 щодо FAAH для 20 метабіфенільних сполук. [54] Таблиця 6. Виміряні й обчислені величини p ІС50 щодо інгібування FAAH метазаміщеними похідними, включеними в QSAR-аналіз. [55] У відповідності з одним із аспектів даного винаходу пропонуються нові інгібітори амідгідролази жирних кислот (FAAH), ферменту, що відповідає за внутрішньоклітинну деградацію ендогенного канабіноїдного анандаміду. Авторами винаходу були створені сполуки, що інгібують 19 80841 FAAH-фермент in vivo за низької величини ІС 50. Типові сполуки за даним винаходом можуть бути потужними, селективними, системно активними інгібіторами FAAH-ферменту. Інгібітори FAAH можуть використовува тися у різноманітних цілях і, зокрема, для викликання сну, лікування безсоння і заспокоєння болю. Винаходом пропонуються також засоби лікування тривожних розладів шляхом уведення інгібіторів FAAH. Подібно анксіолітичним медикаментам, що використовуються в клініках, такі інгібітори виказують властивості бензодіазепінів у тесті на каскадний нуль-лабірінт і пригнічують викликану ізоляцією вокалізацію у щурів. Крім того, вони знижують болезахисні реакції у піддослідних тварин-моделей гострого болю. Ці ефекти супроводжуються підвищеними рівнями анандаміду в мозку, але без підвищення рівнів іншого ендогенного канабіноїдного 2арахідоноїлгліцерину, і відвертаються блокадою СВ1 канабіноїдного рецептора. Дані результати показують, що анандамід бере участь у модуляції емоціональних станів і що інгібування FAAHферменту може стати новим механістичним підходом у протитривожній терапії. [56] Інгібітори FAAH можуть використовува тися також у лікуванні різноманітних інших психоневрологічних розладів і станів, включаючи, наприклад, патологічний біль, депресію, підвищену активність з дефіцитом уваги, викликані перельотами порушення добового ритму організму, безсоння, шизофренію, м'язову еластичність, епілепсію й епілептичні напади, а також глаукому. [57] Винаходом пропонуються також процеси підвищення рівнів ендогенного анандаміду, ендогенного олеоїлетаноламіду, та інших ендогенних амідів жирних кислот у пацієнта шляхом уведення сполуки за формулою І або формулою II. Винаходом пропонуються також процеси підвищення рівнів і біологічної активності введеного ззовні анандаміду, олеоїлетаноламіду й амідів жирних кислот у пацієнта також шляхом уведення (наприклад, попереднього, одночасного або спільного) пацієнту інгібітору FAAH-ферменту за формулою І або II. Отже, інгібітори FAAHферменту за формулами І і II можуть використовува тися для посилення біологічної активності анандаміду або олеоїлетаноламіду. [58] Пропонується новий клас засобів, що запобігають інактивації анандаміду або олеоїлетаноламіду шля хом націлювання внутрішньоклітинної ферментативної активності FAAH. [59] Пропонується також новий клас інгібіторів активності FAAH, що підсилюють передачу сигналів ендогенного анандаміду. Профіль властивостей цих засобів, охарактеризований заспокоюванням і м'яким знеболюванням, висвітлює ключову роль анандаміду в регулюванні емоціональних станів і дає в розпорядження новий механістичний підхід, особливо, у протитривожній терапії. [60] Винаходом пропонуються також засоби інгібування FAAH шляхом приведення в контакт 20 цього ферменту in vitro або in vivo з інгібітором або сполукою за даним винаходом (наприклад, сполукою за формулою І, la-c, I, lla-b і НІ). У кращому варіанті це є фермент ссавця (наприклад, щура, людини, миші, собаки, кота, свійської тварини-ссавця і т.п.). Визначення [61] Якщо не зазначено іншого, то терміни, поставлені в даному описі в однині, є повною мірою правочинними для відповідних термінів, поставлених у множині. [62] Якщо не зазначено іншого, то всі використовувані тут технічні і наукові терміни несуть значення, загальновідомі і зрозумілі фа хівцям у даній галузі. Всі публікації, патентні заявки, патенти та інші цитовані тут першоджерела, включені в даний опис в усій їхній повноті шляхом посилання до тої міри, до якої вони не є несумісними з даним описом. [63] Використовуваний у даному описі і Формулі винаходу термін "нав'язливий потяг" означає розлад, пов'язаний з тою чи іншою речовиною, і зокрема зловживання тої чи іншої речовини і/або залежність від неї, розлади харчової поведінки і особливо ті, що здатні викликати надмірну вагу, незалежно від їх походження, наприклад: підвищене відчуття голоду, потяг до цукру, інсуліннезалежний діабет. Отже під апетитними речовинами тут слід розуміти такі речовини, які призначені для введення їх в організм і стосовно яких має місце апетит або потяг до споживання при будь-якому шляху введення або самопотрапляння. До числа апетитних речовин входять харчові продукти та їхні апетитні інгредієнти, наприклад, цукри, вуглеводні або жири, а також питний спирт та медикаменти, до яких має місце потяг до надмірного вживання або зловживання. "Апетит" можуть викликати такі речовини, як харчові продукти, цукри, вуглеводи, жири, а також етанол або медикаменти, стосовно яких має місце схильність до зловживання або надмірного вживання (це, наприклад, тютюн, депресанти ЦНС, стимулятори ЦНС, тощо). [64] Під «апетитом» тут слід розуміти бажання споживати апетитну речовину або схильність до споживання апетитних речовин. Апетитною речовиною при цьому може бути харчовий продукт або цукор чи інша речовина. В одному з варіантів здійснення винаходу апетитною речовиною є харчовий продукт. У деяких варіантах здійснення винаходу апетитною речовиною є лікарський препарат або його компонент, що викликає схильність до нього зловживання; це є, наприклад, етанол, нікотин, кокаїн, препарат опію, депресант ЦНС, стимулятор ЦНС, тощо. [65] Під терміном «тривожний стан" тут слід розуміти відчуття страху, що не є спровокованим зовнішньою небезпекою, або що є непропорційно великим по відношенню до існуючої зовнішньої небезпеки. Тривожний стан може бути гострим і короткочасним, і тривати від декількох годин до декількох днів, або ж хронічним і тривати від багатьох днів до декількох тижнів і більше. 21 80841 [66] Під клінічним тривожним станом тут мається на увазі будь-яка форма відчуття тривоги, що потребує лікування або її полегшення. Клінічний тривожний стан може бути постійним або періодичним, і звичайно є суворим. [67] До числа тривожних розладів входять, не обмежуючись лише ними, будь-які тривожні розлади, зазначені в посібнику з діагностики і статистики психічних розладів (четверте видання) [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (CopyRlght 1994 American Psychiatric Association)], включеному тут в усій його повноті шляхом посилання. До числа таких розладів належать, не обмежуючись лише ними, панічний розлад, агорафобія, загальний тривожний синдром, специфічна фобія, соціальна фобія, нав'язливо-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад і посттравматичний стресовий розлад, а також розлади пристосовуваності з ознаками тривожних розладів, тривожні розлади, зумовлені загальним медичним станом, тривожні розлади субстанціонального походження і залишкова категорія тривожних розладів, що не має спеціального позначення. [68] До числа депресивних розладів і станів входять, не обмежуючись лише ними, будь-які депресивні розлади і стани, зазначені в посібнику з діагностики і статистики психічних розладів (четверте видання) [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. (CopyRlght 1994 American Psychiatric Association)]. До їх числа належать головний депресивний розлад (уніполярна депресія), дистимічний розлад (хронічна м'яка депресія) і біполярний розлад (маніакальна депресія). Клінічною депресією може бути будь-яка форма депресії, яка потребує певного лікування для її полегшення. Така клінічна депресія може тривати протягом місяців і, займаючи більшу частин у кожного дня, суттєво погіршувати якість життя. [69] "Головним депресивним епізодом" вважається такий, під час якого принаймні два тижні триває депресивний настрій або втрата інтересу, що може супроводжуватися іншими симптомами депресії. Ці симптоми можуть тривати протягом більшої частини дня (тобто протягом принаймні двох третин часу неспання пацієнта) майже кожний день (тобто, протягом принаймні десяти із чотирнадцяти днів) протягом принаймні двох тижнів підряд. "Депресивний настрій" часто описується пацієнтом як відчуття печалі, безнадії, безпорадності і непотрібності. Для зовнішнього спостерігача такий пацієнт може виглядати печальним, наприклад, виразом свого обличчя, осанкою, голосом і готовністю розридатися. У малих дітей і підлітків такий настрій може виражатися в надмірній подразливості. "Втрата інтересу" часто описується пацієнтами як відчуття зменшеної зацікавленості в улюблених заняттях або відсутність відчуття будь-якої радості у справах, які раніше вважалися дуже приємними. [70] Головний депресивний епізод може супроводжуватися іншими симптомами депресії, як-от значною втратою ваги тіла без дотримання 22 дієти або набиранням ваги тіла (зі зміною ваги тіла, наприклад, більше 5% протягом місяця), або ж зниженням чи підвищенням апетиту, безсонням чи гіперсомнією, психомоторним збудженням або сповільненням, утомою або втратою енергії, відчуттям непотрібності або надмірної чи недоречної винуватості, зниженою здатністю мислити або концентрувати свою увагу, нерішучістю, періодичними думками про смерть, періодичними думками про самогубство з обдумуванням конкретних планів або без нього, або ж зі спробами суїциду. [71] Термін "композиція" застосовується тут до фармацевтичної композиції і означає продукт, що містить активний інгредієнт (або інгредієнти) та інертний інгредієнт (або інгредієнти), що утворює собою носій, а також будь-який продукт, що отримується, прямим чи непрямим шляхом, в результаті об'єднування, комплексоутворення або агрегування двох чи більше інгредієнтів, або в результаті дисоціації одного чи більше інгредієнтів, або в результаті інших типів реакцій чи взаємодій одного чи більше інгредієнтів. Отже, фармацевтичною композицією згідно з даним винаходом є будь-яка композиція, одержана шляхом змішування сполуки за даним винаходом з фармацевтично прийнятним носієм. Термін "фармацевтична композиція" означає композицію, що є підходящою для фармацевтичного застосування до пацієнта, яким може бути тварина або людина. У загальному випадку фармацевтична композиція містить ефективну кількість активної речовини і фармацевтично прийнятний носій. [72] Термін "модулювати" означає дію, спрямовану на ту чи іншу зміну, включаючи збільшення або зменшення (наприклад, модулятор окислення жирної кислоти збільшує або зменшує ступінь жирового окислення). [73] Термін "фармацевтично прийнятний носій" означає будь-який стандартний фармацевтичний носій, буфер або ексципієнт, включаючи фосфатзабуферизований фізіологічний розчин, воду й емульсії (наприклад, емульсії типу "масло у воді" або "вода в маслі") і різноманітні типи змочувальних агентів і/або ад'ювантів. Підходящі фармацевтичні носи та їх приготування описані в [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, 19th ed. 1995)]. Вибір кращого фармацевтичного носія залежить від бажаного способу введення активної речовини. Типові способи введення описані нижче. [74] Термін "ефективна кількість" означає дозу, достатню для досягнення бажаного результату стосовно зазначеного розладу, стану або психічного порушення. Бажаний результат може включати в себе суб'єктивне або об'єктивне поліпшення стану реципієнта дози. У тім, що стосується тривожного стану, таким поліпшенням може бути зменшена ознака або симптом цього стану. [75] Терміни "лікування", "терапія" і т.п. охоплює своїм значенням, наприклад, процеси і обробку, спрямовані на вчинення благодійних змін у стані реципієнта. Ці зміни можуть бути як 23 80841 об'єктивними, так і суб'єктивними і можуть мати зв'язок із симптомами або ознаками хвороби, розладу або стану, що піддаються лікуванню. Наприклад, якщо пацієнт помічає послаблення відчуття небезпеки, тривоги або неспокою, це означає, що було проведене успішне лікування його тривожного стану або розладу. Якщо ж, наприклад, було відмічене зниження частоти або тяжкості нападів, це означає, що було проведене результативне лікування епілепсії. У випадку появи ознак виходу із депресивного настрою можна зробити висновок про отримання позитивних змін у даному депресивному розладі. Подібним чином, якщо лікар відзначає наявність таких об'єктивних змін, як зменшення остраху або тривожного збудження, то в лікуванні тривожного розладу також досягнуто •певного успіху. У діапазон значень даних термінів входить також запобігання погіршенню стану реципієнта. Терапевтичним ефектом є також численні суб'єктивні або об'єктивні чинники, що свідчать про позитивні зміни в стані пацієнта. [76] Терміни "ліки", "фармакологічний засіб", "фармацевтичний засіб", "активна речовина", "активний засіб" і "інгредієнт" є взаємозамінними і всі означають терапевтично активну речовину, що постачається в організм пацієнта з метою одержання звичайно позитивного ефекту. [77] Терміни "фармацевтично прийнятний" і "терапевтично прийнятний" вживаються як означення речовини, що не погіршує ефективності або біологічної активності активних інгредієнтів і що не є токсичною для реципієнта - людини або тварини, в організм якого вона вводиться. [78] Під терміном "терапевтично ефективна кількість" слід розуміти кількість активної речовини, достатню для одержання бажаного біологічного або клінічного результату. Таким результатом може бути пом'якшення ознак, симптомів або причин хвороби або ж будь-яка інша бажана зміна в даній біологічній системі. Термін "терапевтично ефективна кількість" вживається тут для означення кількості препарату, яка при введенні її пацієнту протягом певного відтинку часу дає відчутне поліпшення його хворого стан у або розладу. Терапевтично ефективна кількість залежить від стану, що піддається лікуванню, стадії його розвитку, а також типу і концентрації застосовуваного препарату. Терапевтично ефективна кількість у кожному конкретному випадку може бути легко визначена відповідним фахівцем або встановлена шляхом експериментального добору. [79] "Профілактичним лікуванням" є лікування, призначене пацієнту, який не виказує ознак неврологічного або психічного розладу чи стану, або який виказує лише ранні або легкі ознаки такого розладу чи стану, а саме лікування призначається з метою зменшення ризику розвитку патології або погіршення цього розладу чи стану. Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися в цілях профілактичного лікування для запобігання небажаним нападам тривожного або панічного стану, або ж для 24 зниження рівня тривожного неспокою в разі передбачення можливості погіршення цього стану. [80] Вживаний тут термін "пацієнт" охоплює своїм визначенням будь-яку тварину, наприклад, ссавців (як-от щурів, мишей, кішок, собак), включаючи людей, яким повинно надаватися відповідне лікування. [81] До шизофренії і споріднених з нею розладів належать, не обмежуючись лише ними, такі їх види: кататонічна шизофренія, деструктурована шизофренія, параноїдна шизофренія, залишкова шизофренія, недиференційована шизофренія і розлад у формі шизофренії, як описано в [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. TEXT REVISION CopyRlght 2000 American PsychiatRIc Association], включеному тут шляхом посилання. [82] Скорочення "FAAH" означає амідгідролазу жирних кислот ссавця і включає у сферу свого визначення, не обмежуючись лише ними, людську, щурину, мишачу та інші форми цього ферменту. У патенті США № 6,271,015 описані виділені й очищені форми FAAH. В одній з груп варіантів здійснення даного винаходу величина ІС 50 запропонованих сполук щодо FAAH-ферменту визначається за інгібуванням мишачого типу цього ферменту у відповідних фізіологічних умовах. Амідгідролази жирних кислот [Deutsch, D.G., et at., Prostaglandins Leukot. Essent Fatty Acid, 66, 201210 (2002)] є ферментами, що відповідають за розкладання ліпідних етаноламідів [Fowler, С. J., et al., Biochem. Pharmacol. 62, 517-526 (2001); Patricelli, M. P., et al. Vitam. Norm., 62, 663-674 (2001)], наприклад, анандаміду (АЕА, 1, Фіг. 1) [Devane, W, Α., et al., Science 258, 1946-1949 (1992)], олеоїлетаноламіду [Rodriguez de Fonseca, F., et al. Nature (London) 414, 209-212 (2001); Fu, J., et al., Nature (London) 425, 90-93 (2003)] і пальмітоїлетаноламіду [Calignano, Α., et al. Nature (London) 394,277-281 (1998); Lambert, D.M., et al., Curr. Med. Chem. 9, 663-674 (2002)], у біохімічному процесі, який разом із селективним транспортом у клітини у випадку АЕА [Di Marzo, V., Nature (London) 372, 686-691 (1994); Beltrama, Μ., et al., Science 277, 1094-1097 (1997); Piomelli, D., et al., Proc. Nail. Acad. Sci. U.S.A. (2002)] викликає припинення цього клітинного ефекту від уведення зазначених аутакоїдів (фізіологічно активних речовин). Завдяки цим важливим і різноманітним фізіологічним ролям етаноламідів жирних кислот класи низькомолекулярних сполук, здатних блокувати FAAH-гідролазу або FAAH-гідролази, не зв'язуючись при цьому з іншими ферментами метаболізму ендоканабіноідів, наприклад, моногліцеридліпазою (MGL) [Dinh, T.P., et al., Proc. Nail. Acad. Sci. U.S.A. 99, 10819-10824 (2002)], або канабіноїдними рецепторами, можуть бути корисними і як фармакологічні інструменти і як прототипи для розробки лікарських препаратів [Piomelli, D., et al. Trends Pharmacol Sci. 21, 218224 (2000); Bisogno, Т., et al., Curr. Pharm. Des. 8,533-547 (2002); Yarnell, Α., Chem. Eng. News 80(49), 32 (2002); Smith, Α., Nat Rev. DrugDiscov. 2, 92 (2003); Wendeler, M., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 42,2938-2941 (2003)]. 25 80841 Сполуки за даним винаходом, загальні відомості [83] Сполуки за даним винаходом можуть містити один чи більше асиметричних центрів і, отже, можуть існувати у формі рацематів і рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереомерних сумішей і окремих діастереомерів. Даним винаходом охоплюються всі ці ізомерні форми запропонованих сполук. [84] До числа сполук за даним винаходом входять діастереоізомери пар енантіомерів. Діастереомери, наприклад, можуть отримуватися шляхом фракційної кристалізації із підходящого розчинника, наприклад метанолу або етилацетату, або їх суміші. Отримана таким чином пара енантіомерів може бути розділена на індивідуальні стереоізомери за допомогою звичайних засобів, наприклад, оптичноактивної кислоти. [85] В альтернативному варіанті будь-який енантіомер такої сполуки за даним винаходом може бути отриманий шляхом стереоспецифічного синтезу із оптично чистих ви хідних матеріалів відомої конфігурації. [86] Сполуки згідно з даним винаходом можуть мати неприродне співвідношення атомних ізотопів одного і більше їхніх атомів. Наприклад, ці сполуки можуть піддаватися радіоміченню такими ізотопами, як тритій і вуглець-14. Усі ізотопні варіанти сполук за даним винаходом, незалежно від того є вони радіоактивними чи ні, охоплюються об'ємом винаходу. [87] Запропоновані сполуки можуть бути виділені у формі їхніх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот, наприклад, солей, утворених за допомогою неорганічних і органічних кислот. До числа підходящих для цього кислот входять, наприклад, соляна, азотна, сірчана, фосфорна, мурашина, оцтова, трифтороцтова, пропіонова, малеїнова, бурштинова, малонова та інші кислоти. Крім того, деякі сполуки, що містять кислотну функціональну групу, можуть існувати у формі їхніх неорганічних солей, у котрих протиіон може бути вибраний серед натрію, калію, літію, кальцію, магнію і т.п., а також серед органічних основ. "Фармацевтично прийнятними" є солі, приготовані із фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи як неорганічні, так і органічні основи і кислоти. [88] Винаходом охоплюються проліки запропонованих сполук, які після їх введення зазнають хімічного перетворення в метаболічних процесах, внаслідок чого вони активними фармакологічними речовинами. У загальному випадку такі проліки є похідними запропонованих сполук і можуть in vivo легко перетворюватися на функціональні сполуки за даним винаходом. Процеси, що звичайно використовуються для добору і виготовлення піходящих похіднихпроліків, описані, наприклад, у ["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]. Винаходом охоплюються також активні метаболіти запропонованих сполук. [89] Деякі описані тут сполуки містять олефінові подвійні зв'язки, і, якщо не зазначено 26 іншого, можуть мати форму як Е, так і Ζ геометричних ізомерів. [90] Деякі з описаних тут сполук можуть мати різні точки приєднання водню і, отже, звуться таутомерами. Прикладом їх може бути кетон і його енольна форма, відома як кетоенольні таутомери. Даним винаходом охоплюються також індивідувальні таутомери та їх суміші. [91] Використовуваний тут термін "гетероатом" охоплює своїм визначенням кисень (О), азот (Ν), сірку (S). [92] Там, де групи-замісники зазначені їхніми звичайними хімічними формулами, написаними зліва направо, останніми охоплюються хімічно ідентичні замісники, структури яких можуть бути виражені цими формулами, написаними справа наліво, наприклад, формула –СН2О- є в цьому разі рівнозначною формулі -ОСН2-. [93] Якщо не зазначено іншого, то термін "алкіл," сам по собі або як частина іншого замісника означає вуглеводневий радикал з прямолінійною, розгалуженою, циклічною або комбінованою структурою, який може бути повністю насиченим, моно- або поліненасиченим і може означати двовалентні і багатовалентні радикали, що мають зазначену кількість атомів вуглецю (тобто запис С 1-С10 означає від одного до десяти атомів вуглецю). У числі прикладів насичених вуглеводневих радикалів можна назвати такі групи, як метил, етил, η-пропіл, ізопропіл, п-бутил, t-бутил, ізобутил, вторбутил, циклогексил, циклогексилметил, циклопропілметил, гомологи та ізомери, наприклад, п-пентилу, n-гексилу, п-гептилу, nоктилу, і т.п. Ненасиченою апкільною групою є фупа, що має один і більше подвійних або потрійних зв'язків. Як приклади ненасичених алкільних гр уп можна назвати вініл, 2-пропеніл, кротил, 2-ізпентеніл, 2-бутадієніл, 2,4-пентадієніл, 3-(1,4-пентадієніл), етиніл, 1- і 3-пропиніл, 3бутиніл і вищі гомологи та ізомери. Якщо не зазначено іншого, то термін "алкіл" також охоплює своїм визначенням похідні алкілу, як-от "гетероалкіл", що більш докладно визначені нижче. Алкільні групи, які є обмеженими до вуглеводневої гр упи, звуться "гомоалкілом". [94] Термін "апкілен", узятий сам по собі або як частина іншого замісника, означає двовалентний радикал, отриманий із алкану, як-от, наприклад, СН2СН2СН2СН2-, і, крім того, охоплює своїм визначенням такі описані нижче групи, як "гетероалкілен". Як правило алкільна (або алкіленова) група має від 1 до 24 атомів вуглецю, а кращими для даного винаходу серед них є такі, що мають не більше 10 атомів вуглецю. "Нижчий алкіл" або "нижчий апкілен" є алкільною або алкіленовою групою з більш коротким ланцюгом, що в загальному випадку має не більше восьми атомів вуглецю. [95] Терміни "алкокси," "алкіламіно" й "алкілтіо" (або тіоалкокси) використовуються тут в їх звичайному значенні й означають алкільні групи, приєднані до решти молекули, відповідно, через атом кисню, аміногрупу або атом сірки. 27 80841 [96] Термін "гетероалкіл" сам по собі або у сполученні з іншим терміном означає, якщо не зазначено іншого, стабільний вуглеводневий радикал з прямолінійною, розгалуженою, циклічною або комбінованою структурою, що містить зазначену кількість атомів вуглецю і, принаймні, один гетероатом, вибраний із групи, що складається із О, N і S, де атоми азоту і сірки можуть в разі потреби бути окисленими, а гетероатом азоту -кватернізованим. ГетероатомиО, Ni S можуть займати будь -яке положення усередині гетероалкільної групи або положення, в якому алкільна група є приєднаною до решти молекули. Прикладами таких радикалів можуть служити, без обмеження лише ними: -СН2СН2О-СН3,-СН2-СН2NН-СН3, -CH2CH2-N(CH3)CH3CH2S-CH2CH3, -CH2-CH2-S(O)CH3, -CH2-CH2-S(O)2CH3,-СН= СН-О-СН 3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 i CH=CH-N(CH3)-CH3. До двох гетероатомів у структурі можуть бути послідовними, як, наприклад, у -CH2-NH-OCH3 і –CH2O-Si(CH3)3. Подібним чином, термін "гетероалкілен" сам по собі або як частина іншого замісника означає двовалентний радикал, утворений із гетероалкілу, як, наприклад, у -CH2-CH2-S-CH2-CH2- і -CH2-SCH2-CH2-NH-CH2-. У гетероалкіленовій групі, гетероатоми можуть розміщуватися також на будьякому або на обох кінцях ланцюга (як, наприклад, в алкіленокси, алкілендіокси, алкіленаміно, алкілендіаміно і т.п.). Крім того, напрямком запису формули зв'язуючої гр упи алкілену і гетероалкілену орієнтація цієї зв'язуючої гр упи не відображається. Наприклад, формула -C(O)2R'відображає обидва варіанти - -(O)2R'- і -R'C(O) 2-. [97] Терміни "циклоалкіл" і "гетероциклоалкіл" самі по собі або в комбінації з іншими термінами означають, якщо не зазначено іншого, циклічні версії "алкілу" і "гетероалкілу", відповідно. Крім того, в гетероциклоалкілі гетероатом може займати положення, в якому цей гетероцикл є приєднаним до решти молекули. До числа циклоалкілів належать, не обмежуючись лише ними, циклопентил, циклогексил, 1-циклогексеніл, 3-циклогексеніл, циклогептил і т.п. До числа гетероциклоалкілів належать, не обмежуючись лише ними, 1 -(1,2,5,6-тетрагідропіридил), 1піперидиніл, 2-піперидиніл, 3-піперидиніл, 4морфолініл, 3-морфолініл, тетрагідрофуран-2-іл, тетрагідрофуран-3-іл, тетрагідротієн-2-іл, тетрагідротієн-3-іл, 1-піперазиніл, 2-піперазиніл і т.п. [98] Терміни "галоїд" або "галоген" самі по собі або як частина іншого замісника означають, якщо не зазначено іншого, атоми фтору, хлор у, брому або йоду. Крім того, такі терміни, як "галоїдалкіл", означають як моногалоїдалкіл, так і полігалоїдалкіл. Наприклад, термін "гало(С1C4)алкіл" означає, не обмежуючись лише ними, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 4-хлорбутил, 3бромпропіл, і т.п. [99] Термін "арил" означає, якщо не зазначено іншого, поліненасичений, ароматичний вуглеводеневий замісник, який може бути однокільцевим або багатокільцевим (у кращому варіанті від 1 до 3 сконденсованих або ковалентно 28 з'єднаних кілець). Термін "гетероарил" означає арильну групу (або кільце), що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних серед Ν, Ο і S, де атоми азоту і сірки в разі потреби є окисленими, а атом чи атоми азоту - в разі потреби кватернізовані. Гетероарильна група може бути приєднана до решти молекули через гетероатом. Як приклади арильних і гетероарильних гр уп можна назвати феніл, 1нафтил, 2-нафтил, 4-біфеніл, 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 3-піразоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, піразиніл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 2-феніл4чжсазоліл, 5-оксазоліл, 3-ізоксазоліл, 4ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5тіазоліл, 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 4піримідил, 5-бензотіазоліл, пуриніл, 2бензимідазоліл, 5-індоліл, 1-ізохіноліл, 5ізохіноліл, 2-хіноксалініл, 5-хіноксалініл, 3-хіноліл і 6-хіноліл. Замісники для кожної із вищеперелічених арильних і гетероарильних кільцевих систем вибирають із групи прийнятних замісників, описаних нижче. [100] Для стислості термін "арил" стосується як арильних, так і гетероарильних кілець, визначених вище. Отже, термін "арилалкіл" охоплює своїм значенням ті радикали, в котрих арильна група приєднана до алкільної групи (наприклад, бензил, фенетил, піридинетил і т.п.), включаючи ті алкільні групи, в котрих атом вуглецю (наприклад, група метилену) був заміщений, наприклад, атомом кисню (наприклад, феноксиметил, 2-піридилоксиметил, 3-(1нафтилокси)пропіл і т.п.). [101] Кожний із наведених вище термінів (наприклад, "алкіл," "гетероалкіл," "арил" і "гетероарил") охоплює своїм значенням як заміщені, так і незаміщені форми зазначеного радикалу. Кращі замісники для кожного типу радикалу описані нижче. [102] Замісниками алкільних і гетероалкільних радикалів (включаючи такі часто використовувані групи, як алкілен, алкеніл, гетероалкілен, гетероалкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, циклоалкеніл і гетероциклоалкеніл) можуть бути одна чи більше із груп, вибраних, наприклад, серед: -OR1, =0, =NR\ =N-OR', -NR'R", -SR' -галогену, -OC(O)R', C(O)R' -CO2R' -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R' -NR'-C(O)NR"R''', -NR''C(O)2R' NRC(NR'R''R''')=NR'''', -NR-C(NR'R")=NR''', -S(O)R' S(O)2R', -S(O) 2NR'R", -NRSO2R', -CN і -NO2 у кількості від 0 до (2m'+1), де m' є загальна кількість атомів вуглецю в такому радикалі; групи R', R", R"' і R"" кожна незалежно означає водень, заміщений або незаміщений гетероалкіл, заміщений або незаміщений арил, наприклад, арил, заміщений 13 галогенами, заміщений або незаміщений алкіл, групи алкокси або тіоалкокси, або група арилалкілу. У тих випадках, коли сполука за даним винаходом містить більш, ніж одну групу R, тоді, наприклад, кожна із груп R є незалежно вибраною так, як це має місце для кожної групи R', R", R'" і R"", коли наявною є більш, ніж одна з них. Коли R' і R" приєднані до одного і того самого атома азоту, 29 80841 вони можуть сполучатися з цим атомом азоту, утворюючи 5-, 6- або 7-членне кільце. Наприклад, групою -NR'R" можуть бути, не обмежуючись лише ними, 1-піролідиніл і 4-морфолініл. Для фахівця у даній галузі із описаного вище стосовно замісників цілком зрозуміло, що терміном "алкіл" охоплюються групи, що містять атоми вуглецю, зв'язані з групами, відмінними від водню, і зокрема такими, як галоїдалкіл (наприклад, -CF3 і -CH2CF3) і ацил (наприклад, -С(О)СН3, -C(O)CF3, С(О)СН2ОСН3 і т.п.). [103] Подібно описаному вище для замісників алкільного радикалу, замісники арильної і гетероарильної груп можуть вибиратися, наприклад, серед: галогену, -OR', =O, =NR' =NOR', -NR'R", -SR', -галогену, -OC(O)R' -C(O)R' CO2R' -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'C(O)NR-RM', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R''')=NR'''', NR-C(NR'R")=NR'", -S(O)R', -S(O)2R' -S(O)2NR'R'', NRSO2R', -CN і -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, фтор(С1С4)алкокси і фтор(С 1-С4)алкілу в кількості від нуля до загальної кількості вільних валентностей на ароматичному кільці; і коли R', R", R'" і R"" є незалежно вибраними серед водню, (С1-С8)алкілу і гетероалкілу, незаміщеного арилу і гетероарилу, (незаміщеного арилу(С 1-С4)алкілу і (незаміщений арил)окси-(С1-С4)алкілу. У тих випадках, коли сполука за даним винаходом містить більш, ніж одну груп у R, тоді, наприклад, кожна із груп R є незалежно вибраною так, як це має місце для кожної групи R', R", R"' і R"", коли наявною є більш, ніж одна з них. Нові сполуки згідно з даним винаходом, що інгібують амідгідролазу жирних кислот [104] Винаходом пропонуються інгібітори амідгідролази жирних кислот, що описуються формулою: де: X означає СН 2, NH, О або S; Q означає О або S; Ζ означає О або N за умови, що коли Ζ є О, тоді один із Ri або R2 є відсутнім; і R є ароматичною, алкільною або ліпофільною частиною вибраною із групи, що складається із: заміщеного або незаміщеного арилу; заміщеного або незаміщеного біфенілілу, заміщеного або незаміщеного нафтилу і заміщеного або незаміщеного фенілу; заміщеного або незаміщеного терфенілілу; заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і 30 де: ρ є число від 0 до 3; m є число від 0 до 4 і n є число від 0 до 5; Ζ 1 і Ζ 2 є однакові чи різні і кожний з них незалежно є двовалентним радикалом, вибраним із групи, що складається із О-, -S-, -N(R5)-, -C(R6)=C(R7)-, -CR6, -C(R6)=N- і N=C(R 6)-, де R5 вибраний серед Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, ацилу й ароїлу; Re і R7 незалежно являють собою Н, або R6 і R7 в разі потреби можуть об'єднуватися з утворенням насиченого чи ненасиченого карбоциклічного чи гетероциклічного кільця, в разі потреби заміщеного однією чи більше групами Ra і Rb; Y являє собою лінкер, включаючи наприклад, зв'язок, -О-, -S-, -N(R6)-, С1С4алкілен, (Z)- або (Е)-етилен, і циклоалкіл з 3-6 атомами вуглецю; Ra і Rb вибрані незалежно із групи, що складається із Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, арилалкілу, заміщеного арилалкілу, кетоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, -CH2NR3R4, алкокси, арилокси, арилакілокси, галоїду, галоїдапкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, SR5, карбоксамідо, -CONR3R4, -О-карбоксамідо, O-CO-NR3R4, суль фонамідо і -SO2NR3R4, a R3 і R, вибрані серед Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу й імінометиламіногрупи, і в разі потреби R3 і R4 разом із атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне циклічне кільце. Коли Z1 означає -C(R6)=C(R7)- або -N=C(R6)-, а р являє собою О, тоді ароматичне кільце, членом якого є Z2, у кращому варіанті є в мета або параположенні по відношенню до Y. У ще кращому варіанті зазначеним положенням відносно Υ є метаположення. [105] Крім того, R1 і R2 вибрані незалежно із групи, що складається із Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу і заміщеного або незаміщеного циклогетероалкілу і заміщеного або незаміщеного фенілу і заміщеного або незаміщеного арилу або гетероарилу, і де в разі потреби, коли X означає N, компоненти R1 і R2, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений Л/гетероцикл або заміщений чи незаміщений гетероарил з атомом N, до котрого кожний із них приєднаний. У деяких варіантах здійснення винаходу R1 і R2 являють собою Η або гідрокарбіл, вибраний серед алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, в котрих в разі потреби один або більше атомів вуглецю цих гідрокарбільних груп можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, N-R5 і S-R5, арил, ацил і ароїл, і в котрому, в разі потреби, коли X означає N, компоненти R1 і R2, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений N-гетероцикл або заміщений чи 31 80841 незаміщений гетероарил з атомом, до якого кожний з них приєднаний. [106] У деяких варіантах здійснення винаходу в сполуках згідно з вищенаведеною формулою: X означає О або S; Q означає О або S; a R вибраний із групи, що складається із заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного біфенілілу, заміщеного або незаміщеного нафтилу і заміщеного або незаміщеного фенілу, заміщеного або незаміщеного терфенілілу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу і де ρ є число від 0 до 3; m є число від 0 до 4 і n є число від 0 до 5, Ζ1 і Ζ2 є однакові чи різні, і кожний з них є незалежно двовалентним радикалом, вибраним із групи, що складається із О-, -S-, -N(R5)-, -C(R6)=C(R7)- і -N=C(R 6)-, де R5 вибраний серед Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, ацилу й ароїлу; Re і R7 вибрані незалежно із групи, що складається із Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, ацилу й ароїлу, де R6 і R7 в разі потреби можуть об'єднуватися з утворенням насиченого чи ненасиченого карбоциклічного чи гетероциклічного кільця, в разі потреби заміщеного однією чи більше групамиRa і Rb; I Y є зв'язуючим членом. Y може бути зв'язком або вибратися із групи, що складається із -О-, -S-, N(R5), -S(R5)-, -С1-С4 алкілену, (Ζ)- або (Е)-етилену і циклоалкілу з 3-6 атоми вуглецю; кожний Ra і кожний Rb вибрані незалежно із групи, що складається із Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, арилалкілу, заміщеного арилалкілу, кетоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, -CH2-NR3R4 алкокси, арилокси, арилакілокси, галоїду, галоїдалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, -SR5, карбоксамідо, -CONR3R4, -О-карбоксамідо, -О-СОNR3R4, сульфонамідо і -SO2NR3R4, де R3 і R4 вибрані серед Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу й імінометиламіно, і в разі потреби R3 і R4 разом із атомом N, до якого вони приєднані, утворюють 5-7-членне циклічне кільце; R1 і R2 вибрані незалежно із групи, що складається із Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу і заміщеного або незаміщеного циклогетероалкілу, і в разі потреби R1 і R2 можуть, узяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворювати заміщене або незаміщене кільце. [107] В іншому варіанті здійснення винаходу в сполуці за формулою І член X означає О, і Q означає О. У ще одному варіанті здійснення таких сполук Ζ являє собою N. У ще одному варіанті: ρ є 0, m є 1, а n є 0, 1, 2 або 3. У ще одному варіанті здійснення винаходу, m є 0, а n є 1,2 або 3. 32 [108] В іншому варіанті здійснення сполуки за формулою І, член R вибраний із групи, що складається із заміщеного або незаміщеного біфенілілу, заміщеного або незаміщеного нафтилу, заміщеного або незаміщеного терфенілілу і заміщеного або незаміщеного цисстилбілу ((Z)-C 6H5-CH=CHC6H5-). У ще одному варіанті такої R-сполуки член X також є О, Q є О, a Z є N. [109] У типовому варіанті здійснення винаходу R є заміщеним або незаміщеним біфенілілом. У ще одному варіанті такої біфенільної сполуки X також є О, Q є О, a Z є N. У ще одному варіанті, принаймні, один із R1 або R2 являє собою Н. [110] У ще одному варіанті здійснення винаходу у сполуці за формулою І R1 являє собою С1-С8гомоапкіл, С1-С8гетероалкіл або С 1С8циклоалкіл. У ще одному варіанті С 1-С8 алкілом є метил, етил, n-пропіл, і-пропіл, n-бутил, вторбутил, третбутил, пентил, гексил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл. Особливо кращим варіантом фупи Ri є циклогексил. У ще одному варіанті здійснення таких сполук X є О, Q є О, a Z є N. В іншому типовому варіанті здійснення винаходу R являє собою заміщений або незаміщений біфеніл, терфеніл або стилбіл, у котрому до 3 атомів ароматичного кільця можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним із групи, що складається із NR5,O або S, де R5 відповідає будь-якому із варіантів, визначених вище. [111] У ще одному варіанті здійснення винаходу гр упа Ri у сполуці за формулою І являє собою піперидиніл, фурил, фурфурил, фураніл і морфолініл і може бути заміщеною або незаміщеною. У ще одному варіанті здійснення таких сполук, X у кращому варіанті означає О, Q означає О, в Ζ означає N. У ще одному варіанті групою R є заміщений або незаміщений біфеніл, терфеніл або стилбіл, у котрому до 3 атомів ароматичного кільця можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним із групи, що складається із NR5, О або S, де R5 вибраний серед Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, ацилу й ароїлу. [112] В одній із груп варіантів здійснення винаходу сполука за формулою І описується формулою: У цій формулі m є число від 0 до 4, а n є число від 0 до 5. У деяких варіантах здійснення винаходу число m складає 0 або 1, а число n складає 2 або 3. Далі, в цій формулі кожний із компонентів R a і Rb вибрані незалежно один від одного із групи, що складається із Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, арилалкілу, заміщеного арилалкілу, кетоалкілу, гідроксіалкілу, 33 80841 аміноалкілу, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, галоїду, галоїдалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, карбоксамідо, -ONR3R4, -О-карбоксамідо, O-CO-NR3R4, сульфонамідо, -SO2NR3R4·R3 і R4 вибрані із групи, що складається із Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу й імінометиламіногрупи, або R3 і R4 можуть об'єднуватися з атомом N, до якого вони приєднанані, утворюючи 5-7-членне циклічне кільце. У деяких інших варіантах кожний із Ra і Rb незалежно вибрані серед Н, кетоалкілц, гідроксіалкілу, аміноалкілу, -СН2-NR3R4, алкокси, галоїду, галоїдалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4 карбоксамідо, -ONR3R4, -О-карбоксамідо, O-CO-NR3R4, сульфонамідо і -SO2NR3R4. [113] Іншим втіленням даного винаходу являють собою сполуки, що описуються формулою: У цій формулі Ra1 і Ra2 вибрані незалежно із групи, що складається із Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, заміщеного арилу, арилалкілу, заміщеного арилалкілу, кетоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, галоїду, галоїдалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, NR3R4, карбоксамідо, CONR3R4, Окарбоксамідо, O-CO-NR3R 4, сульфонамідо і SO2NR3R4, a R3 і R4 вибрані серед Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу й імінометиламіногрупи. Крім того, R3 і R4 можуть разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворювати 5-7 членне циклічне кільце. В одній із груп варіантів здійснення винаходу кожний із компонентів Ra і Rb є незалежно вибраним серед Н, кетоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, -CH2NR3R4, алкокси, галоїду, галоїдалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, карбоксамідо, ONR3R4, -О-карбоксамідо, -O-CO-NR3R4, сульфонамідо і -SO2NR3R4. В іншій групі таких варіантів, принаймні, один із компонентів Ra1 і Ra2 є Η. У ще одній групі таких варіантів компонент Ra1 вибирають із групи, що складається із -C(O)NH2, C(O)CH3 або -(СН2ОН), а компонент Ra2 являє собою Н. В іншій групі варіантів здійснення винаходу кожний із Ra1 і Ra2 являє собою Н. В інших варіантах виконання таких сполук компонентом Ri є С1-С8алкіл, а компонентом R2 e Η. [114] В інших варіантах здійснення винаходу компонентом R1 у сполуці за формулою 1 є С1С8алкіл, компонентом X є О, компонентом Q є S, а компонентом Ζ є N. У деяких із цих варіантів R являє собою заміщений або незаміщений феніл, біфеніл, терфеніл або стилбіл. [115] В інших варіантах сполуки за формулою 1: X являє собою О, Q являє собою О, Ζ являє собою N, a R являє собою заміщений або 34 незаміщений біарил або гетеробіарил. У деяких інших варіантах зазначений гетеробіарил має до 3 членів гетеробіарильних кілець, вибраних із групи, що складається із О, N або S. Можливі варіанти, в котрих гетеробіарилом є біпіридил або фенілпіридил. [116] Можливим є також варіант здійснення винаходу, де сполукою за формулою І є n-бутил-4бензилоксифенілкарбамат або N-циклогексил-3'карбоксамідбіфеніл-3-ілкарбамат. [117] Деякі варіанти здійснення даного винаходу спрямовані на створення сполук за формулою І, які мають ICso інгібування людської амідгідролази жирних кислот менше 1 мікромоля. У цих варіантах типовими є сполуки, що мають ІС50 інгібування людської амідгідролази жирних кислот у межах від 100 до 10 наномоль або від 10 до 1 наномоля або менше, ніж 10 наномоль. [118] В інших варіантах сполуки за формулою І мають R-X-rpyny молекулярна маса котрої є більшою молекулярної маси групи -NRiR 2. Існують варіанти, де об'єм R-X-групи є більшим об'єму фупи –NR1R2. В інших варіантах здійснення винаходу в таких сполуках компонентом X є О, компонентом Q - О, а компонентом Z- N. Можливими є також варіанти, в котрих R являє собою заміщений або незаміщений арил, включаючи наприклад, біфеніл, терфеніл і цисстилбіл. [119] В іншому варіанті сполуки за формулою І, X є О, Q є О, Ζ є N, а [120] R являє собою заміщений або незаміщений біарил і заміщений або незаміщений гетеробіарил. У ще одному варіанті R являє собою заміщений або незаміщений біарил або гетеробіарил, який має до 3 членів гетеробіарильних кілець, вибраних із групи, що складається із О, N або S. В інших варіантах здійснення компоненти Ri і R2 вибрані незалежно із групи, що складається із Н, незаміщеного або заміщеного гомоалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу, і в разі потреби Ri і R2 можуть бути взяті разом з утворенням заміщеного або незаміщеного гетероциклу з N; Ran і Ra2 вибрані незалежно один від одного із групи, що складається із Н, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, кетоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, галоїду, галоїдалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, карбоксамідо, -CONR 3R4, -О-карбоксамідо, -O-CO-NR3R4, сульфонамідо і -SO2NR3R4, a R3 і R4 вибрані серед Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу й імінометиламіногрупи, або R3 і R4 можуть об'єднуватися разом з атомом N, до котрого вони приєднані, утворюючи 5-7-членне циклічне кільце. У ще одному такому варіанті компонентом R1 є С1С8 гомоалкіл, С1-С8 гетероалкіл або С 1-С8 циклоалкіл. У ще одному варіанті R2 являє собою Н. У ще одному варіанті R1 є циклогексил, a R2 e H. [121] Винаходом пропонуються також інгібітори амідгідролази жирних кислот, що описуються формулою: 35 80841 36 циклогексил, a R є заміщений чи незаміщений біфеніліл або заміщений чи незаміщений феніл. [125] В одному з варіантів здійснення винаходу сполуки за формулою І описується формулою де X означає NH, О або S; Q означає О або S; Ζ означає О або Ν; і R є ароматичною, алкільною або ліпофільною частиною, вибраною із групи, що складається із заміщеного або незаміщеного арилу; заміщеного або незаміщеного біфенілілу, заміщеного або незаміщеного нафтилу і заміщеного або незаміщеного фенілу; заміщеного або незаміщеного терфенілілу; заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, гетероарилу або алкілу; і де R1 і R2 вибрані незалежно один від одного із групи, що складається із Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного фенілу; за умови, що коли Ζ є О, тоді один із R1 або R2 є відсутнім, і, крім того, за умови, що коли Ζ є Ν, тоді R1 і R2 можуть, в разі потреби взяті разом, утворювати заміщений чи незаміщений N-гетероцикл або заміщений чи незаміщений гетероарил з атомом N, до якого кожний із них приєднаний. У деяких варіантах здійснення винаходу R1 і R2 e Η або гідрокарбіл вибраний серед алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, в котрому в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, N-R5, і S-R5, арилу, ацилу й ароїлу; R6 і R7. [122] В одному з варіантів здійснення винаходу сполука-інгібітор FAAH-ферменту за формулою la мае IC50 менше 10мкМ або 1мкМ. В іншому варіанті сполукою за формулою І є інгібітор FAAH з IC50 менше 0,01мкМ. В іншому варіанті здійснення винаходу сполукою за формулою І є інгібітор FAAH з IC50, приблизно, від 1мкМ до 0,01мкМ або, приблизно, від 0,01 до 0,001мкМ. [123] В одному з варіантів здійснення винаходу у сполуці за формулою Іа, компонентом X є О, компонентом Q є О, а компонентом Ζ є N. В іншому варіанті здійснення винаходу, де X є О, Q є О, а Ζ є Ν, компонентом R1 є Н, а компонентом R2 є циклогексил. В іншому варіанті здійснення винаходу, де X є О, Q є О, а Ζ є Ν, компонент R є заміщеним або незаміщеним біфенілілом. У ще одному варіанті, де X є О, Q є О, а Ζ є Ν, Ri являє собою Н, компонентом R2 є циклогексил, a R являє собою заміщений чи незаміщений біфеніліл або заміщений чи незаміщений феніл. [124] В іншому варіанті сполуки за формулою Іа, X є О, Q є О, Ζ є N, R, є Н, a R2 є циклогексил. В іншому варіанті здійснення винаходу R являє собою заміщений або незаміщений біфеніліл. Можливим є також варіант, де R1 є Η, R2 є де: R являє собою ароматичну, алкільну або ліпофільну частину, вибрану із групи, що складається із заміщеного або незаміщеного арилу; заміщеного або незаміщеного біфенілілу, заміщеного або незаміщеного нафтилу і заміщеного або незаміщеного фенілу; заміщеного або незаміщеного терфенілілу; заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, гетероарилу або алкілу; і де R1 і R2 вибрані незалежно із групи, що складається із Н, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу і заміщеного або незаміщеного фенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного гетероарилу, і де R1 і R2, в разі потреби взяті разом, утворюють заміщений чи незаміщений W-гетероцикл або заміщений чи незаміщений гетероарил з атомом, до котрого кожний із приєднаний. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука за формулою І або II має групу R більшої молекулярної ваги або маси, ніж –NR1R2 частина цієї сполуки. [126] В іншому варіанті здійснення винаходу сполука-інгібітор FAAH за формулою II має IC50 менше 10мкМ або 1мкМ. Ще в одному варіанті сполукою за формулою II є інгібітор FAAH, IC 50, якої становить менше, ніж 0,01мкМ. В іншому варіанті здійснення винаходу сполукою за формулою II є інгібітор FAAH з величиною ІС50, приблизно, від 1мкМ до 0,01мкМ або, приблизно, від 0,01 до 0,001мкМ. [127] В одному з варіантів здійснення винаходу компонентом R у сполуці за формулою І, Іа-с, II або IIа-b і III є на фтил. [128] В іншому варіанті здійснення винаходу сполука за формулою І, Іа-с, II або IIа-b має компонентом R1 - Н, а компонентом R2 циклогексил. В іншому варіанті здійснення винаходу у сполуці за формулою І, Іа-с, II або lla-b компонентом R1 є Н, а компонентом R2 є алкіл. [129] В іншому варіанті здійснення винаходу у сполуці за формулою І, Іа-с, II або iiа-b компонентом R1 e Η, компонентом R2 e алкіл і компонентом R є алкіл. [130] В іншому варіанті здійснення винаходу у сполуці за формулою Іс або за формулою II: R1 являє собою Н, R2 являє собою циклогексил, a R являє собою заміщений або незаміщений арил. У ще одному варіанті у сполуці за формулою Іс або 37 80841 за формулою II: R являє собою заміщений або незаміщений біфеніліл. Можливим є також варіант, у якому біфеніл заміщений галогеном (наприклад, F), або алкілом (наприклад, метилом), або аміно, або амідо, або трифторметилом. [131] До числа типових сполук згідно з формулами І, Іа-с, II і lla-b належать, наприклад, такі сполуки із Табл. 3: 2-нафтил-Nциклогексилкарбамат; 4-(бензилокси)феніл-Nбутилкарбамат; 6-бром-2-нафтил-Nбутилкарбамат; 4-біфеніліл-Nцикпогексилкарбамат; гексил-Nциклогексилкарбамат; р-толилциклогексилкарбамат; О-бутил-4(4'метоксифеноксикарбоніл)фенілкарбонат; і 4фтор феніл-N-бутилкарбамат. [132] В іншому варіанті здійснення винаходу сполукою за формулою І є UCM532 або UCM597. [133] В іншому варіанті здійснення винаходу запропонованим інгібітором FAAH є сполука, що описується формулою II, де R 1 є Η, R2 є С1С10алкіл, a R являє собою заміщений арил. У ще одному варіанті R2 являє собою трет-бутил, вторбутил або n-бутил. В іншому варіанті сполуки згідно з наведеною вище формулою II R2 є циклогексилом. [134] В іншому варіанті здійснення винаходу запропонованим інгібітором FAAH є сполука, що описується формулою І, II або Ііа, де Ri є Η, R2e С1-С10алкіл, a R є однією із таких груп: [135] В інших варіантах, де R є один із Rf, Rg, Re, Rd, Re або Rh, R2 являє собою трет-бутил, втор-бутил, η-бутил або циклогексил. У тих варіантах, де R ε один із Rf, Rg, Re, Rd, Re або Rh, усі бензольні кільця можуть бути також незалежно заміщені одним, двома, трьома або чотирма замісниками, відмінними від поодинокого атома Н, як визначено вище для арильної і гетероарильної груп. [136] В іншому варіанті здійснення винаходу сполука описується формулою На 38 де R2 являє собою С1-С10алкіл. У ще одному варіанті R2 є циклогексил або трет-бутил, вторбутил або n-бутил. Передбачений також варіант, у якому в сполуках згідно з вищенаведеною формулою На компонентом R2 e циклогексил. [137] У деяких варіантах запропонованими сполуками є сполуки, що відповідають формулі Ііа, які, крім того, можуть бути незалежно заміщеними на кожному із бензольних кілець одним, двома, трьома або чотирма іншими замісниками, відмінними від поодинокого атома Н, як визначено вище для арильної і гетероарильної груп. [138] В іншому варіанті здійснення винаходу запропонована сполука-інгібітор FAAH описується формулою lib: [139] де R1 являє собою алкіл. В іншому варіанті R1 є нижчий С1-C6 алкіл. Передбачений також варіант, у якому R1 є трет-бутил, втор-бутил, n-бутил, гексил або циклогексил. В інших варіантах, запропонованими сполуками є сполуки за формулою lIb, які, крім того, можуть бути незалежно заміщені на кожному із бензольних кілець одним, двома, трьома або чотирма додатковими замісниками, що не є поодиноким атомом Н, як визначено вище для арильної або гетероарильної групи. [140] У деяких варіантах здійснення винаходу сполукою за даним винаходом є будь-яка сполука із наведених в Табл.І - Табл. VI, котра має ІС 50 щодо FAAH менше 1 мікромоля. [141] Передбачені також варіанти, де до числа запропонованих сполук (наприклад, сполук за формулою І, Іа-Іс, II, lla-llb, III) входять також їхні фармацевтично прийнятні солі і біологічно активні ізомери і сполуки з конформаційними варіантами структур. [142] У відповідності з іншим аспектом даного винаходу пропонуються інгібітори FAAH і сполуки, що описуються такою загальною формулою: 39 80841 де R1 і R2 вибрані незалежно із групи, що складається із Н, незаміщеного або заміщеного гомоалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероалкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу, і в разі потреби Ri і R2 можуть бути взяті разом, утворюючи заміщений або незаміщений гетероцикл з N; U являє собою гідрофобний спейсер, який містить заміщений або незаміщений арил; а V являє собою гідрофобну частину, що має принаймні одну функціональну груп у, здатн у утворювати водневий зв'язок. Крім того, даний гідрофобний спейсер має довжину принаймні 9 ангстремів, а гідрофільна частина приєднана до цього спейсера в точці, яка на 8-12 ангстремів віддалена від точки, в котрій цей гідрофобний спейсер є ковалентно зв'язаний з рештою інгібітору. [143] Передбачений також варіант, де інгібітор або сполука за формулою III має гідрофобний спейсер, що містить перше і друге ароматичні кільця, де ці перше і друге ароматичні кільця ковалентно приєднані лінкером, вибраним із групи, що складається із зв'язку, поодинокого гетероатома і заміщеного або незаміщеного С ГС4 алкілену. [144] В іншому варіанті компонент V вибраний із групи, що складається із кетоалкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, галоїду, галоїдалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, карбоксамідо, -CONR3R4, -Окарбоксамідо, -O-CO-NR3R4, сульфонамідо і SO2NR3R4, де R3 і R4 вибрані серед Н, алкілу, гетероалкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гідроксіалкілу й імінометиламіногрупи або R3 і R4 можуть об'єднуватися з атомом N, до якого вони приєднані, утворюючи 5-7-членне циклічне кільце. [145] Передбачений також варіант здійснення винаходу, де U і V є такими, як описано вище, а гідрофільна частина приєднана до спейсера в точці, що приблизно на 9-11 ангстремів віддалена від точки, в котрій цей спейсер є ковалентно приєднаний до решти інгібітору. В іншому варіанті гідрофільна частина приєднана до спейсера в точці, віддаленій приблизно на 10 ангстремів від точки, в котрій цей спейсер є ковалентно зв'язаний з рештою інгібітору. [146] Передбачений також варіант здійснення винаходу, де U і V, узяті разом, мають більшу молекулярну масу або об'єм, ніж решта молекули або ніж –NR1R2 - частина. [147] У деяких варіантах здійснення винаходу у формулі І, Іа-с, II, IIа-b або III компоненти R1 і R2 40 незалежно вибрані серед Η і гідрокарбілу, вибраного серед алкілу, алкенілу, алкінілу і циклоалкілу, в котрому в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені на гетероатом, вибраний серед О, N-R5 і S-R5, і в котрому, в разі потреби, коли X означає N, компоненти R1 і R2, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють заміщений чи незаміщений N-гетероцикп або заміщений чи незаміщений гетероарил. У цих варіантах R5 являє собою Η або гідрокарбіл, вибраний серед алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, де в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільною групи можуть бути заміщені на гетероатом, вибраний серед О, ΝΗ і SH. [148] У деяких варіантах здійснення винаходу у формулах І, Іа-с, II, IIа-b і III компоненти R1 і R2 незалежно вибрані серед Η і гідрокарбілу, вибраного серед алкілу, алкенілу, алкінілу і циклоалкілу, в котрому в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені на гетероатом, вибраний серед О, N-R5, and S-R5 і в котрому, в разі потреби, коли X означає N, компоненти R1 і R2, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють заміщений або незаміщений Nгетероцикл або заміщений чи незаміщений гетероарил. У цих варіантах, R5 являє собою Η або гідрокарбіл, вибраний серед алкілу, алкенілу, алкінілу і циклоалкілу в котрому в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, ΝΗ і SH. В інших варіантах, де ρ є число від 0 до 3, m є число від 0 до 4, а n є число від 0 до 5, компоненти Ζ1 і Z2 e однакові чи різні, і кожний з них є незалежно двовалентним радикалом, вибраним із групи, що складається із -О-, -S-, -N(R5)-, -C(R6)=C(R7)-CR6, N=CR6- і -C(R6)=N-, a R 6 і R7 незалежно вибрані серед Н і гідрокарбілу, де цим гідрокарбілом є алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, і де в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, N-R5 і S-R5 арилу, ацилу й ароїлу. У кращих серед цих варіантів кожна гідрокарбільна фупа є незалежно С1-С10 гідрокарбільною фупою, яка в разі потреби може бути заміщена на О, N-R5 і S-R5, де R5 також є С1-С10 гідрокарбілом. У ще кращих серед цих варіантів компоненти R6 і R6 кожний незалежно є С1-С8 гідрокарбільною групою, яка в разі потреби може бути заміщена на О, N-R5 і S-R5, де R5 є С1С8 гідрокарбільними групами. [149] У деяких кращих варіантах здійснення у формулах І, Іа-с, II, ІІа-b і III компонент R1, вибраний із групи, що складається із піперидинілу, фурилу, фурфурилу, фуранілу, морфолінілу, являє собою 2-, 3-, 4-піперидиніл, 2- і 3морфолініл, 2- і 3-фурил, фур фурил, 2- і 3-пірил або 2- чи 3-тієніл. [150] У деяких кращих варіантах здійснення у формулах І, Іа-с, II, lla-b і III компонентом Ri є С1С8 гідрокарбіл, вибраний серед алкілу і циклоалкілу, і в разі потреби один або більше 41 80841 атомів вуглецю цієї гідрокарбільної фупи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, N-R5 і S-R5. В інших таких варіантах R2 є Н. У ще кращих серед цих варіантів R є заміщеним або незаміщеним біфенілілом. [151] У деяких варіантах здійснення винаходу у формулах І, Іа-с, II, lla-b і III компоненти Ra і Rb незалежно вибрані серед Η і фупи гідрокарбілів, що складається із алкілу алкенілу, алюнілу, циклоалкілу, де в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, N-R5, і S-R5, арилу; заміщеного арилу; аралкілу; заміщеного аралкілу; кетоалкілу; гідроксіалкілу; аміноалкілу; -CHrNR3R4, алкокси, арилокси. аралкілокси, галоїду, галоїдалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, SR5, карбоксамідо, CONR3R4, О-карбоксамідо, -О-СО-NR3R4, сульфонамідо і -SO2NR3R4, де R3 і R4 вибрані серед Η і групи гідрокарбілів, що складається із алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гідроксигомоалкілу й імінометиламіно, і в разі потреби R3 і R4 можуть об'єднуватися, утворюючи 5-7-членне циклічне кільце з атомом N, до якого вони приєднані. У цих варіантах компонентом R5 є Η або гідрокарбіл вибраний серед алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, в котрому в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, ΝΗ і SH. У кращих серед цих варіантів здійснення кожна з цих гідрокарбільних груп незалежно є С 1-С10 гідрокарбільною групою, яка в разі потреби може бути заміщена О, N-R5 або S-R5, де R5 також є С1С10 гідрокарбілом. У ще кращих серед цих варіантів компоненти Ra і Rb кожний незалежно являє собою С 1-С6 гідрокарбільну фуп у, яка в разі потреби може бути заміщена О, N-R5 і S-R5, де R5 є С1-С8 гідрокарбільною фупою. [152] У деяких варіантах здійснення винаходу у формулі І, Іа-с, II, lla-b або II компоненти R1 і R2 незалежно вибрані серед Η і гідрокарбілу, вибраного серед алкілу, алкенілу, алкінілу і циклоалкілу, в котрому в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, N-R5 і S-R5, і в котрому, в разі потреби, коли X означає N, компоненти R1 і R2, взяті разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють заміщений чи незаміщений N-гетероцикл або заміщений чи незаміщений гетероарил. У цих варіантах R, є Η або гідрокарбіл, вибраний серед алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, в котрому в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, ΝΗ і SH. Передбачені також варіанти здійснення винаходу, де ρ є числом від 0 до 3; m є числом від 0 до 4 і n є числом від 0 до 5, Ζ1 і Ζ2 є однакові чи різні і є незалежно двовалентними радикалами, вибраними із групи, що складається із -О-, -S-, N(R5)-C(R6)=C(R7)-, -CR6, -C(R6)=N- і -N=C(R6)-, a R6 і R7 незалежно вибрані серед Н і гідрокарбілу, яким може бути алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, де в разі потреби один або більше атомів вуглецю 42 цієї гідрокарбільної групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, N-R5 і S-R5, арилу, ацилу й ароїлу. У кращих серед цих варіантів здійснення винаходу кожна із гідрокарбільних груп незалежно є С 1-С10 гідрокарбільною групою, яка в разі потреби може бути заміщена О, N-R5 і S-R5, де R5 також є С1-С10 гідрокарбілом. У ще кращих серед цих варіантів виконання запропонованих сполук компоненти Re і Re кожний незалежно є С 1-С8 гідрокарбільною групою, яка в разі потреби може бути заміщена О, N-Rs і S-R5, де R5 є С1-С8 гідрокарбільною групою. Передбачені також варіанти здійснення винаходу, де Ra і Rb незалежно вибрані середі або групи гідрокарбілів, що складається із алкілу алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, де в разі потреби один або більше атомів вуглецю даної гідрокарбільної групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, N-R5 і S-R5, арилу; заміщеного арилу; аралкілу; заміщеного аралкілу; кетоалкілу; гідроксіалкілу; аміноалкілу; -CH2-NR3R4, алкокси, арилокси, аралкілокси, галоїду, галоїдалкілу, ціано, гідрокси, нітро, аміно, -NR3R4, SR5, карбоксамідо, -CONR3R4,O-карбоксамідо, -O-CONR3R4, сульфонамідо і -SO2NR3R4, де R3 і R4 вибрані серед Η і гідрокарбільної групи, вибраної серед алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, гідроксигомоалюлу й імінометиламінофупи, і в разі потреби R3 і R4 можуть об'єднуватися, утворюючи 5-7-членне циклічне кільце з атомом N, до якого вони приєднані. У цих варіантах R5 являє собою Η або гідрокарбіл, вибраний серед алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, де в разі потреби один або більше атомів вуглецю цієї гідрокарбіл групи можуть бути заміщені гетероатомом, вибраним серед О, ΝΗ і SH. У кращих серед цих варіантів здійснення запропонованих сполук гідрокарбільні групи кожна незалежно є Сі-С 10 гідрокарбільною групою, яка в разі потреби може бути заміщена О, Ν-R5 і S-R5, де R5 також є С1-С10 гідрокарбілом. У ще кращих серед цих варіантів здійснення компоненти Ra і Rb кожний незалежно є С1-С8 гідрокарбільною фупою, яка в разі потреби може бути заміщена О, N-R5 і S-R5, де R5 є С1-С6 гідрокарбільною групою. Синтез інгібіторів за формулою І або II [153] Сполуки згідно з даним винаходом можуть одержуватися із доступних для придбання вихідних матеріалів при застосуванні простих процесів хімічного виробництва. Карбамати є добре відомими в даній галузі матеріалами. Нижче описані типові процеси синтезу запропонованих сполук, які подані тут виключно з метою ілюстрації і жодним чином не обмежують даного винаходу. Отже, для фахівця в даній галузі цілком очевидними можуть бути різноманітні інші варіанти і модифікації цих процесів. [154] Таким чином, за допомогою типових процесів синтезу були одержані 4бензилоксифеніловий естер n-бутилкарбамінової кислоти (UCM532) (4) і 4-бензилоксифеніловий естер 4-фторфенілкарбаміновоТ кислоти (8) шляхом реакції 4-бензилоксифенолу, відповідно, з п-бутилізоціанатом і 4-фторфенілізоціанатом при наявності каталітичної кількості триетиламіну у 43 80841 киплячому зі зворотним стоком толуолі. Процеси мали високий вихід корисного продукту. [155] Подібним чином за допомогою реакції циклогексилізоціанату з 3-фенілфенолом, 5фенілпентан-1-олом і З'-гідроксибіфеніл-Зкарбоксамідом були синтезовані, відповідно, біфеніл-3-іловий естер циклогексилкарбамінової кислоти (5), 5-фенілпентиловий естер циклогексилкарбамінової кислоти (7) і З'карбамоїлбіфеніл-З-іловий естер циклогексилкарбамінової кислоти (UCM597) (6). Тут також застосовані процеси мали високий вихід корисного продукту. [156] Останній з цих реагентів був приготований таким чином. Амід 3-бромбензойної кислоти, отриманий шляхом реакції 3бромбензонітрилу з перборатом натрію, був сполучений з метоксифенілбороновою кислотою, в результаті чого був утворений 3'-метоксибіфеніл3-карбоксамід, котрий був гідролізований ВВr3, у результаті чого був утворений цільовий продукт 3'-гідроксибіфеніл-3-карбоксамід. Докладно процес цього синтезу та його фізико-хімічні параметри описані в літературі. [157] Інші процеси, підходящі для одержання сполук, що тут розглядаються, детально описані в роботах [Tarzia et al. J. Med. Chem. 46:2352-2360 (2003) and KathuRIa et al. Nature Medicine 9(1): 76 (2003)], включених тут шляхом посилання. [158] Інші інгібітори FAAH для застосування в лікуванні тривожних розладів [159] Трифторкетонові інгібітори, що описуються формулою IV, також є підходящими для інгібування FAAH і, таким чином, підвищення ендогенних рівнів анандаміду і лікування відповідних хворих станів і розладів. [160] Цей тип сполук описаний у заявці на [патент США № 6,096,784], включеній тут шляхом посилання. [161] Серед інших сполук, підходящих для застосування у відповідності з даним винаходом можна назвати октилсульфонільні й октилфосфонільні сполуки [Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 179: 57-63 (2002)], а також [Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173:48-55 (2001)]. [162] Підходящими для застосування згідно з даним винаходом є також альфакетооксазолпіридини, що є оборотними і дуже потужними інгібіторами FAAH-ферменту [Boger et al., PNAS USA 97:5044-49 (2000)]. Типові сполуки цього типу описуються формулою: 44 [163] де R являє собою кетооксазолпіридинільну частину, як-от: альфа [164] У роботі [Boger et al.] описані інші типові сполуки за даним винаходом, включаючи заміщений альфа-кетогетероциклічні аналоги амідів жирних кислот і, зокрема, ті, в котрих R є альфа-кетооксазолпіридинільною частиною, а жирною кислотою є гомолог олеїнової або арахідонової кислоти. [165] Серед інших інгібіторів FAAH, підходящих для застосування згідно з даним винаходом, можна назвати сульфонілфториди жирних кислот, такі, як сполука АМ374, що незворотно зв'язує FAAH [Deutsch et al., Biochem. Biophys Res Commun. 231:217-221 (1997)]. Методи добору сполук за інгібіторною активністю щодо FAAH-ферменту [166] Методи добору in vitro сполук за інгібіторною активністю щодо FAAH є добре відомими фахівцям у даній галузі. Такі методи детально висвітлені в працях [Quistand et al. In Toxicology and Applied Pharmacology 179: 57-63 (2002); Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173, 48-55 (2001); Boger et al., Proc. NatL Acad. Sci, U.S.A. 97, 5044-49 (2000)]. [167] Методи добору in vivo сполук за їхньою інгібіторною активністю щодо FAAH і за підвищенням ендогенних канабіноїдних рівнів або ендогенної канабіноїдної активності добре відомі фа хівцям у даній галузі. Такі методи включають у себе вимірювання етаноламідів жирних кислот у тканині і описані в [Quistand et al. in Toxicology and Applied Phannacology 179, 57-63 (2002); Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173, 4855 (2001); Boger et al., Proc. NatL Acad. Sci. U.S.A. 97:5044-49 (2000). See U.S. Patent No. 6,096,784. See also PCT Publication WO 98/24396. See Cravatt et al. Proc. NatL Acad. Sci. U.S.A. 98,9371-9376 (2001)]. [168] Методи випробувань речовин на інгібіторну активність щодо ACHE і ΝΤΕ [169] Фахівцям у даній галузі добре відомо те, яким чином проводити добір речовин за їхньою інгібіторною дією на ACHENTE естерази, див. наприклад [Quistand et al. in Toxicology and Applied Phannacology 179, 57-63 (2002); and Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173,48-55 (2001)]. 45 80841 [170] Активність щодо канабіно'ідних рецепторів СВ1 [171] Для проведення випробувань і ідентифікації сполук згідно з даним винаходом за Їхньою активністю зв'язування з канабіноїдним рецептором СВ1 можуть застосовуватися найрізноманітніші засоби, багато серед яких описано в патентах США №№ 5,747,524 і 6,017,919. [172] Методика проведення випробувань на зв'язування з рецептором СВ1 добре відома фа хівцям у даній галузі, див. наприклад заявку на патент США № 2001/0053788, опубліковану 20 грудня 2001 p., патент США № 5,747,524 і патент США № 5,596,106, а також працю [Felder, С. С, et al., Proc. NatL Acad. Sci, 90, 7656-7660 (1993)], включені тут шля хом посилання. Афінність речовини до канабіноїдних рецепторів СВ1 може бути визначена на мембранних препаратах клітин яєчника китайського хом'яка (СНО: Chinese hamster ovary), у котрих людський гашишний рецептор СВ1 є стабільно трансфікованим у сполученні з радіолігандом [3Н]СР-55,940. Після інкубування свіжоприготованого клітинномембранного препарату з [3Н]-лігандом, з добавленням сполук за даним винаходом і без них, проводять розділяння зв'язаного і вільного ліганду шля хом фільтрації через скловолокнисті фільтри. Після цього за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника проводять вимірювання радіоактивності на фільтрі. [173] Канабіноїдна СВ1-активність сполукикандидата на застосування у відповідності з даним винаходом може визначатися також шляхом функціональних досліджень на клітинах СНО зі стабільно експресованими в них людськими канабіноїдними рецепторами СВ1. При цьому за допомогою форсколіну (forskolin) стимулюють аденілциклазу і шляхом кількісної оцінки виміряють кількість акумульованого циклічного аденозинмонофосфату (сАМР). Суп утня активація СВ1 -рецепторів агоністами СВ1-рецепторів (наприклад, СР-55,940 або (R)-WIN-55,212-2) може придушувати ініційоване форсколіном акумулювання сАМР у залежний від концентрації спосіб. Цій опосередкованій СВ1-рецептором відповіді можуть протидіяти антагоністи СВ1рецепторів, див. Заявку на патент США № 2001/0053788, опубліковану 20 грудня 2001 р. [174] Відповідним чином використовують зразки, багаті на канабіноїдні рецептори СВ1 і СВ2, мозочкової мембранної фракції щурів і клітини селезінки щурів (самців породи SD віком 79 тижнів). Зразок (мозочкової мембранної фракції 50мкг/мл або клітин селезінки 1(х107 клітин/мл), міченого ліганду ([3H]Win55212-2,2 нМ) і неміченого Win55212-2 або випробуваної сполуки висівають у круглодонні 24 ямкові планшети і піддають інкубуванню при 30°С протягом 90 хв. у випадку мозочкової мембранної фракції і при 4°С протягом 360 хв. у випадку клітин селезінки. Як аналітичний буфер для мозочкової мембранної фракції можна використовувати 50 мМ Tris-розчин, що містить 0,2% BSA (альбуміну бичачої сироватки), а для клітин селезінки - 50 мM Tris 46 HBSS (збалансований сольовий розчин Хенкса), що містить 0.2% BSA. Після інкубування зразки перепускають через фільтр (Packard, UniTilter 24 GF/B) і висушують. До зразків додають сцинтиляційний розчин (Packard, Microsint-20), і і виміряють їхню радіоактивність (лічильник: Packard, Top count A9912V). Неспецифічне зв'язування визначають шляхом додавання надлишку Win55212-2 (1мкМ) і обчислення специфічного зв'язування відніманням неспецифічного зв'язування із загальної величини зв'язування, отриманої додаванням тільки міченого ліганду. Випробувані сполуки розчиняють у диметилсульфоксиді (DMSO) до кінцевої концентрації DMSO 0,1%. Величину IC50 визначають із пропорції специфічно зв'язаних випробуваних сполук, а величину К| випробуваних сполук обчислюють із величин IC50 і Кі [3H]WIN55212-2, див. [Патент США № 6,017,919]. [175] В одному з варіантів здійснення винаходу величину ІС 50 для зв'язування з канабіноїдним рецептором визначають у відповідності з методом [Devane et al. Science 258:1946-1949 (1992) and Devane et al. J. /Wed. Chem. 35:2065 (1992)]. Згідно з цим методом визначають здатність сполуки конкурентно інгібувати зв'язування радіоміченого зонда (наприклад, 3H-HU-2430). [176] В інших варіантах величину ІС 50 запропонованої сполуки щодо СВ1-рецептора визначають згідно з будь-яким із описаних вище методів випробувань на лігандне зв'язування. Можливим є також варіант, де величину ІС50 визначають за допомогою будь-якого методу випробувань на зв'язування за фізіологічної величини рН або за фізіологічно відповідних умов. В іншому варіанті здійснення винаходу величину ІС50 визначають за допомогою будь-якого методу випробувань на зв'язування за фізіологічних рН і іонної сили. Випробування на зв'язування з канабіноїдними рецепторами СВ2 [177] Методи досліджень зв'язування з СВ2рецепторами добре відомі фахівцям у даній галузі. Наприклад, зв'язування з людськими канабіноїдними СВ2-рецепторами можна досліджувати за допомогою методу, описаного в [Showalter, et al., J. PharmacolExp Ther. 278(3), 98999 (1996)] з невеликими його модифікаціями, описаними, наприклад, у заявці на патент США № 20020026050, опублікованій 28 лютого 2002 р. Обидва ці першоджерела включені тут шляхом посилання. [178] В інших варіантах величину ІС 50 запропонованої сполуки стосовно СВ2-рецептора визначають у відповідності з будь-яким із описаних вище методів випробувань на лігандне зв'язування з СВ2-рецептором. Можливим є також варіант, де величину IC50 визначають за допомогою будьякого методу випробувань на зв'язування за фізіологічної величини рН або за фізіологічно відповідних умов. В іншому варіанті здійснення винаходу величину IC50 визначають за допомогою будь-якого методу випробувань на зв'язування за фізіологічних рН і іонної сили. 47 80841 Комбінаторні хімічні бібліотеки [179] Нещодавно увагу дослідників привернула можливість використання комбінаторних хімічних бібліотек як допоміжного засобу у розробках шляхів до створення нових хімічних сполук. Комбінаторна хімічна бібліотека являє собою колекцію різноманітних хімічних сполук, створених за допомогою процесів хімічного або біологічного синтезу шляхом комбінування певної кількості "будівельних блоків", тобто реагентів. Наприклад, лінійна комбінаторна хімічна бібліотека, наприклад, поліпептидна бібліотека утворюється шляхом комбінування набору хімічних будівельних блоків, що звуться амінокислотами, у будь-який можливий спосіб для даної довжини сполуки (тобто, даної кількості амінокислот у поліпептидному ланцюзі). Шляхом такого комбінаторного змішування хімічних будівельних блоків можуть бути створені мільйони хімічних сполук. Наприклад, одним з оглядачів було підраховано, що систематичне, комбінаторне змішування 100 взаємозамінних хімічних будівельних блоків теоретично дозволить синтезувати 100 мільйонів тетрамерних сполук або 10 мільярдів пентамерних сполук [Gallop et al., J. Med. Chem. 37(9), 1233(1994)]. [180] Методики готування і скринінгу комбінаторних хімічних бібліотек добре відомі фа хівцям у даній галузі. До таких комбінаторних хімічних бібліотек входять, не обмежуючись лише ними, сполуки різної мірності, такі, як гідантоїни, бензодіазепіни і дипептиди [Hobbs et al., Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 90, 6909 (1993)], аналогічні методи органічного синтезу бібліотек низькомолекулярних сполук [Chen et al., J. Amer. Chem. Soc. 116: 2661 (1994)], олігокарбамати [Cho, et al., Science 261, 1303(1993)] і/або пептидилфосфонати [Campbell et al., J. Org. Chem. 59: 658 (1994)] і бібліотеки малих органічних молекул, наприклад, бензодіазепінів [Baum C&EN, Jan 18, 33(1993)], тіазолідинонів і метатіазанонів [Патент США № 5,549,974], піролідинів [Патенти США № 5,525,735 і 5,519,134], бензодіазепінів [Патент США № 5,288,514] і т.п. [181] Прилади й апаратура для готування комбінаторних бібліотек є доступними для придбання, див., наприклад, [357 MPS, 390 MPS, Ad vanced Chem Tech, Louisville KY, Symphony, Rainin, Wobum, ΜΑ, 433Α Applied Biosystems, Foster City, CA, 9050 Plus, Millipore, Bedford, MA]. [182] Для хімічного синтезу в розчинній фазі було розроблено багато добре відомих роботизованих установок. До їх числа належать автоматизовані установки на зразок апарата автоматизованого синтезу, розробленого фірмою Takeda Chemical Industries, LTD. (Осака, Японія) і велика кількість робототехнічних установок, де використовуються роботизовані маніпулятори [Zymate II, Zymark Corporation, Hopkinton, Mass.; Orca, HewlettPackard, Palo Alto, CA], що імітують ручні операції синтезу, які виконує людина. Для застосування у зв'язку з даним винахдом підходящими є усі вищезгадані пристрої. Для фа хівця в даній галузі цілком очевидними повинні бути природа і модифікації цих пристроїв, які 48 дозволили б Тм виконувати покладені на них функції. Крім того, доступними для придбання є численні комбінаторні бібліотеки, що дозволяють вирішува ти питання втілення даного винаходу на практиці, див., наприклад, [ComGenex, Princeton, N.J., Asinex, Moscow, Ru, Tripos, Inc., St. Louis, MO, ChemStar, Ltd., Moscow, RU, 3D Pharmaceuticals, Exton, PA, Martek Biosciences, Columbia, MD, etc.]. Випробування хімічних бібліотек сполук за формулами І і II на продуктивність інгібування FAAH [183] Описувані тут сполуки піддаються добору за їхньою інгібіторною продуктивністю. При цьому виміряють зв'язування інгібітору з FAAH або звільнення продукту реакції (наприклад, аміду або етаноламіну жирних кислот), утворюваного в результаті гідролізу субстрату, наприклад, олеоїлетаноламіду або анандаміду. Для полегшення детектування звільнення продуктів реакції субстрат може піддаватися міченню. Методи випробувань сполук на продуктивність і скринінгу їх за наявністю, відсутністю або кількістю конкретних продуктів реакції добре відомі фа хівцям у даній галузі. Наприклад, у [патенті США № 5,559,410] описані методи скринінгу за продуктивністю для білків, а в [патентах США №№ 5,576,220 і 5,541,061] описані методи скринінгу за продуктивністю для зв'язування лігандів і антитіл. [184] Крім того, у продажу є установки для скринінгу за продуктивністю, наприклад, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical IndustRles, Mentor, OH; Beckman Instruments, Inc. Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA, тощо. Процеси випробувань на цих установках, як правило, повністю автоматизовані, включаючи операції піпетування зразків і реагентів, розподілу рідин, спланованого в часі інкубування й остаточного зчитування мікропланшета у відповідному випробуванням детекторі. Ці установки, що конфігур уються для конкретних видів випробувань, є високопродуктивними, швидко виходять на робочий режим, а також характеризуються високою функціональною гнучкістю і здатністю адаптуватися до конкретних програм. Виробники цих установок надають детальні протоколи для різних рівнів продуктивності. Так, наприклад, фірма Zymark Соф. випускає технічні бюлетені з описом установок для скринінгу з вимірюванням модуляції транскрипції генів, лігандного зв'язування і т.п. Скринінг за анксіолітичною активністю [185] Фахівцеві в даній галузі цілком зрозуміло, що для оцінки анксіолітичного ефекту від уведення запропонованої сполуки в розпорядженні дослідників є численні тваринні моделі. При цьому використовуються дві затверджені фармакологами тваринні моделі тривожного стану - тест на каскадний нуль-лабіринт і тест на викликане ізоляцією подавання ультразвуків. Нуль-лабіринт складається із каскадної кільцевої платформи з двома відкритими і двома закритими квадрантами, а сам тест грунтується на конфлікті між інстинктом тварини обстежувати навколишнє середовище та Π боязню відкритого простору, де на неї можуть напасти хижаки [Bickerdike, MJ. et al, Eur. J. 49 80841 Pharmacol, 271, 403-411 (1994); Shepherd, J.K. et al., Psychopharmacology, 116, 56-64 (1994)]. Клінічно використовувані заспокійливі засоби, наприклад, бензодіазепіни, збільшують пропорцію часу, проведеного твариною у відкритих відділеннях лабіринту, і кількість потраплянь тварини в ці відділення. [186] Другий вид тесту сполук на їх анксіолітичність, тобто модель ультразвукової вокалізації, полягає у вимірюваннях кількості індукованих стресом ультразвукових вокалізацій щурят, вийнятих із батьківського гнізда [Insel, T.R. et al., Pharmacol Biochem. Behav,, 24, 1263-1267 (1986); Miczek, K.A. et al., Psychopharmacology, 121, 38-56 (1995); Winslow, J.T. et al., Biol Psychiatry, 15,745-757 (1991)]. [187] У спробі визначити анксіолітичну активність нових сполук у застосуванні до людини була розроблена велика кількість тваринних моделей. Багато серед них спрямовані на оцінку поведінки тварини в так званій "конфліктній" ситуації, де реакція поведінки тварини відбувається одночасно під впливом двох протилежних мотиваційних станів, наприклад, бажання наблизитись і, разом з тим, уникнути небезпеки. Цілком очевидно, найкращою із відомих моделей є парадигма конфлікту з усвідомленим покаранням, у котрій тварини навчаються свідомо виказувати певну реакцію (наприклад, натискати на важіль) з метою одержання винагороди (наприклад, їжі у випадку, якщо тварина зголодніла). Отже, як тільки тварини починають демонструвати постійну швидкість відповіді натисканням на важіль, вводять короткі періоди (звичайно за візуальними або акустичними сигналами) під час яких натискання на важіль супроводжується одночасним винагороджуванням їжею і покаранням легким електричним шоком у лапки. Під час цих конфліктних періодів тварини виказують значно знижену швидкість відповіді і нерідко подають очевидні ознаки емоційного напруження. Характеристичним ефектом агоністів рецепторів бензодіазепінів, наприклад, анксіолпгичного діазепаму є розгальмування поведінки, що піддається каранню, (результатом якого є збільшення швидкості караної відповіді) при дозах, що не руйн ують некараної відповіді. Крім того, ті ж самі активні ліки дають анксіолітичноподібний ефект за відсутності фактичного покарання, тобто коли швидкість натискання на важіль зменшується під умовним страхом покарання. Ця конфліктна задача не потребує умовної поведінковоТ відповіді: спраглим тваринам, на яких не чинилося будь-яких дій, дають пити з одночасним покаранням за це шляхом контакту з питним джерелом, що перебуває під електричною напругою. Таке пригнічене покаранням пиття розгальмовується введенням відповідної дози агоніста рецепторів бензодіазепінів (наприклад, діазепаму). Обстежувальна активність тварин може бути знижена також шляхом обумовленого покарання і звільнена введенням відомих заспокійливих засобів. Конфліктні моделі без покарання грунтуються на наявності природних мотиваційних 50 станів протидії з одного боку намірам обстеження, а з іншого - боязні нового оточення (наприклад, задача камери із затемненим освітленням, каскадний плюс-лабіринт, споживання невідомої їжі або споживання звичайної їжі у невідомому оточенні, гуртове спілкування між незнайомими між собою тваринами). Поряд із цілком логічним для цих експериментальних ситуацій віднесенням ефекту поведінкового розгальмування агонізму рецепторів бензодіазепінів на рахунок анксіолітично-подібній дії, їхній ефект може розглядатися також як загальне зниження впливу аверсивних факторів або навіть погіршенню здатності утримувати уроджені або умовні реакції. Анти фрустраційний ефект, як результат агонізму рецепторів бензодіазепінів, з очевидністю зумовлений збільшенням реакції, що підтримується винагородою, зумовленою відповіддю в ситуації, в котрій ця винагорода зменшується або не робиться. Електрична стимуляція навколопроточної сірої ділянки середнього мозку за допомогою постійно імплантованих електродів у тварин є аверсивною і викликає низку емоційний реакцій; агоністи рецепторів бензодіазепінів підвищують цей аверсивний поріг. Гострі тривожні стани, що характеризуються поведінковими і фізіологічними симптомами (серцевосудинними, ендокринними), можуть викликатися хімічними речовинами, відомими як анксіогени для людини, наприклад, такими, що викликають судороги, речовинами, як пентилентатразол, зворотними агоністами з агоністами рецепторів бензодіазепінів, введеними у субконвульсивних дозах, або навіть різкою абстиненцією до ліків після тривалого лікування великими дозами заспокійливих засобів. Ультразвукові сигнали маленят щурів, різко відділених від їхніх матерів, зменшуються агоністами рецепторів бензодіазепінів. Добір за антидепресивною активністю [188] Тваринні моделі депресивних станів є добре відомими фахівцям у даній галузі. Наприклад, ефект від уведення сполуки за даним винаходом при лікуванні депресії може оцінюватися на моделі хронічного м'якого стресу, викликаного ангедонією у щурів. Ця модель грунтується на спостереженні наслідків того, що хронічний м'який стрес викликає поступове зниження інтересу до винагороди, наприклад, споживання цукрози, і що це зниження є залежним від дози чином відвертається постійним лікуванням антидепресантами. Цей метод добре висвітлений у літературі, і більш докладну інформацію щодо даного тесту можна знайти у [Willner, Paul, Psychopharmacology, 1997, 134, 319329]. [189] Іншим видом випробувань на антидепресивну активність є тест на примусове плавання [Nature 266, 730-732, 1977]. У цьому тесті піддослідним тваринам за 30 або 60 хвилин до випробувань вводять антидепресивний засіб, як правило, інтраперитонеальним або пероральним шляхом. Після цього тварин поміщають у кристалізатор, наповнений водою, і фіксують час, протягом якого вони залишаються у 51 80841 воді нерухомими. Отриманий час нерухомого стану порівнюють з відповідним часом у контрольній групі тварин, котрим таким самим чином була введена дистильована вода. Як позитивний контроль при цьому може використовува тися іміпрамін у кількості 25мг/кг. Антидепресивні сполуки зменшують час нерухомого стану поміщених у воду мишей. [190] Активність антидепресивних засобів оцінюють також у тесті на мишах методом підвішування за хвіст [Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985]. У цьому тесті антидепресивну сполуку вводять піддослідним тваринам за 30 або 60 хвилин до випробувань, як правило, інтраперитонеальним або пероральним шляхом. Після цього тварин підвішують за хвіст і за допомогою комп'ютеризованого приладу автоматично реєструють час їх нерухомого стану. Отриманий час нерухомого стану порівнюють з аналогічним часом у контрольної групи тварин, котрим таким самим чином уводили дистильовану воду. Як позитивний контроль при цьому може використовува тися іміпрамін у кількості 25мг/кг. Антидепресивні сполуки зменшують час нерухомого стану піддослідних мишей. [191] Скринінг антидепресантів може здійснюватися також за допомогою тесту під назвою DRL-72 TEST. Цей тест, який проводять у відповідності з протоколом Ендр'ю [Andrews et al., "Effects of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats", Drug Development Research 32, 58-66 (1994)], дає ознаки наявності у випробуваного засобу антидепресивноподібної активності, див. також [Патент США № 6,403,573]. [192] Фахівцям у даній галузі добре відомі також інші тваринні моделі скринінгу антидепресивних засобів, див., наприклад, [Патент США № 5,952,315]. Методи скринінгу за антиконвульсивною й антиепілептичною активністю [193] Тваринні ,моделі для оцінки антиконвульсивної активності сполук відомі, наприклад, із патентів США [U.S. Patent No. 6,309,406; U.S. Patent No. 6.326,156], де описані методи проведення таких тестів. Крім того, досліджувані сполуки можуть уводитися людям, що страждають на епілепсію або інші конвульсивні стани, що дозволяє оцнювати ефект від їх уведення на частоту і тяжкість нападів конвульсій у клінічних умовах. Методи скринінгу за стимуляцією сну та снотворними властивостями [194] У патенті США № 6,096,784 повідомлялося, що інгібування FAAH-ферменту викликає сон у піддослідних тварин. Методи оцінки снотворності хімічних сполук добре відомі фа хівцям у даній галузі. Зокрема, у патентах США № 6,096,784 і 6,271,015 описані методи тестування сполук-інгібіторів FAAH на здатність викликати сон та лікувати безоння. Для цього випробувані сполуки вводять піддослідним тваринам (наприклад, щурам чи мишам) або людині і виміряють час (наприклад, настання, тривалості) сну (наприклад, за закритими очима, руховим спокоєм), див. також [WO 98/24396]. 52 Методи скринінгу сполук, що викликають каталепсію або впливають на рухову активність [195] Методи скринінгу інгібіторів FAAH, що викликають каталепсію, добре відомі фахівцям у даній галузі [Quistand et al. in Toxicology and Applied Pharmacology 173: 48-55 (2001); Cravatt et al. Proc. NatL Acad. Sci. U.S.A. 98:9371-9376 (2001)]. Методи скринінгу сполук за антиноцицептивною активністю [196] Методи скринінгу інгібіторів FAAH за антиноцицептивною активністю добре відомі фа хівцям у даній галузі. Наприклад, випробувані сполуки вводять піддослідним мишам у тесті на гарячій пластині і в тесті на формаліні і виміряють ноцицептивні реакції на тепло або хімічне ушкодження тканин., описані Методи скринінгу за антиноцицептивною активністю описані також у [Патент США № 6,326,156; Cravatt et at. Рте. NatLAcad. Sci. U.S.A. 98:9371-9376 (2001)]. Методи оцінки впливу інгібітору FAAHферменту на апетит [197] Сполуки за даним винаходом можуть уводитися піддослідним тваринам для визначення того, чи впливають вони на прийом їжі і масу тіла, жирову масу тіла, апетит, пошукову поведінку або на модулятор окислення жирних кислот. Методика проведення таких тестів добре відома фахівцям у даній галузі, див., наприклад, заявку на патент США [U.S. Patent Application No. 60/336,289], перевщетуплену тому ж самому правонаступникові і включену тут в усій її повноті шляхом посилання. [198] Як піддослідні тварини для цього можуть використовува тися опасисті або нормальні морські свинки, щури, миші, кролі, тощо. Серед підходящих для цього щурів можна назвати, наприклад, породу Zucker, а підходящими мишами можуть бути, наприклад, звичайні миші, ALS/LtJ, CS.SW-H-2b/SnJ, (NON/LtJ, x NZO/HIJ)F1, NZO/HIJ, ALR/LtJ, NON/LtJ,, KK.Cg-AALR/LtJ, NON/LtJ,, KK.Cg-Ay/J, B6.HRS(BKS)-Cpe fat+, B6.129P2tm/etr Gck , B6.V-Lepob, BKS.Cg-m +/+ Lep rdb і C57BL/6J з викликаною дієтою опасистистю. [199] Введення відповідної кількості випробуваної сполуки може здійснюватися будь яким відомим шляхом, наприклад, пероральним або ректальним, парентеральним, наприклад, внутрішньочеревним, внутрішньовенним, підшкірним, інтраназальним, внутрішньом'язовим і т.п. Кращими є внутрішньочеревний і пероральний шляхи введення. Відповідна ефективна кількість випробуваної сполуки може визначатися емпіричним шляхом. [200] Відомі також інші методи оцінки апетитної поведінки, два з яких описані, наприклад, у [Maruani et at., U.S. Patent No. 6,344,474]. Один із методів оцінки впливу інгібіторів FAAH-ферменту на апетитну поведінку полягає в уведенні випробуваної сполуки піддослідному щуру й оцінці її впливу на прийом цукрозного розчину. Цей метод був описаний у публікації [W. С Lynch et at., Physbl. Behav,, 1993, 54, 877-880]. У відповідності з ним самців щурів Sprague-Dawley масою від 190 до 210г витримують 53 80841 в умовах нормального світлового циклу (від 7-00 до 19-00 год.) і забезпечують водою та їжею ad libitum. Протягом 6 днів у проміжку між 11-00 і 1500год. їжу і воду у щурів відбирають, і дають їм пити 5% розчин цукрози. Щурів, що випивають менше 3 г розчину цукрози, із випробувань виключають. На сьомий день випробування проводять за таким графіком: 9-00 год. відбирання їжі; 10-00год. - введення піддослідним тваринам інгібітору або носію; 11-00год.=Т0 (нульовий рівень випробувань) - подавання пляшок зі зваженою кількістю розчину цукрози; Т0+1год., Т0+2год., Т0+3год., Т0+4год. вимірювання споживання цукрози шляхом зважування пляшок. Після цього проводять порівняння споживання розчину цукрози в експериментальній і контрольній фупах тварин. [201] В іншому тесті оцінюють вплив інгібітору FAAH-ферменту на споживання розчину спирту мишами. Самців мишей, наприклад, С 57 BL 6, починаючи з першого дня їх постачання, ізолюють і витримують у клітці для тварин в умовах зворотного циклу (нічь від 10-00 до 22-00год.) з 2 пляшками, заповненими водою. По витіканню 1 тижня одну з пляшок води замінюють пляшкою, заповненою 10% розчином спирту на 6 год. відтинок часу випробувань. Кожний день за 30 хвилин до подавання пляшки зі спиртом мишам уводять інгібітор FAAH-ферменту. Через 6 год. після цього виміряють спожиті тваринами кількості спирту і води. Тест проводять протягом 4 днів. [202] Проводять порівняння виміряних даних в експериментальній і контрольній горупах тварин. [203] Методи скринінгу за антипсихотичною й антишизофренічною або допамін-модуляційною активністю [204] Не звертаючись до теоретичних викладок, можна цілком обгрунтовано стверджувати, що надлишкова передача допаміну в центральній нервовій системі може робити внесок у шизофренію та інші психічні розлади. Приблизно одна третя всіх хворих на шизофренію виказують очевидне допамін-трансмітерне і/або рецепторне зростання. Проте, в інши х хворих, у котрих ця аномалія відкрито не виявляється, спостерігається поліпшення симптомів хвороби при фармакологічній блокаді допамінових рецепторів. Ці фармакологічні антагоністи допамінових рецепторів кінець-кінцем приводять до загального зниження концентрації допаміну завдяки деполяризаційному блокуванню і допамінрецепторному антагонізму. Отже, ненормальне функціонування нервових ланцюгів, в активації яких допамін відіграє пряму і/або непряму роль, є очевидно пов'язаним із шизофренічними симптомами. Як було показано вище, блокування допамінових рецепторів на субкортикальних ділянках мозку суттєво зменшує шизофренічні симптоми. Загальне зниження вироблення допаміну на цих ділянках дозволяє певною мірою полегшити стан пацієнтів, що страждають на цю хворобу. Зда тність модулювати активність допаміну в центральній нервовій системі виявили канабіноїди. 54 [205] Методи скринінгу сполук за їхнім впливом на допамінергічні трансмісію і системи в ЦНС, а також методи проведення клінічних випробувань лікарських засобів для лікування будь-яких із вищезазначених хвороб, розладів і станів є добре відомими фахівцям у даній галузі. Глаукома [206] Методи вимірювань внутрішньоочного тиску у зв'язку з лікуванням глаукоми є в медицині добре освоєними і сьогодні можуть легко і небезпечно застосовуватися в дослідженнях і контрольних заходах як до людей, так і до тварин. Вплив інгібітору FAAH-ферменту на внутрішньоочний тиск пацієнта може легко оцінюватися шляхом уведення випробуваної сполуки безпосередньо в око і контролю слідом за цим внутрішньоочного тиску протягом наступних декількох годин або дня. Інше око при цьому може використовува тися як контрольне. В альтернативному варіанті інгібітор FAAH може вводитися системним чином, а як контрольний використовува тися інший пацієнт, що о тримує носій. Процеси застосування, фармацевтичні композиції та їх уведення Процеси застосування Тривожний стан і споріднені з ним розлади. [207] У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки-інгібітори FAAH, включаючи сполуки, описувані формулами І і II, а також фармацевтичні композиції, що їх містять, і методи їх уведення можуть застосовуватися в лікуванні неспокою, тривожних станів і розладів. Ці сполуки and композиції можуть використовуватися, наприклад, у лікуванні тривожного розладу, клінічного тривожного стану, панічного розладу, агорафобії, загального тривожного синдрому, специфічної фобії, соціальної фобії, нав'язливокомпульсивного розладу, гострого стресового розладу і посттравматичного стресового розладу, а також адаптаційних розладів з ознаками тривоги, тривожних розладів, зумовлених загальним медичним станом, тривожних розладів субстанціональної природи і тривожних розладів залишкової категорії, що не має спеціального позначення. Таке лікування може бути профілактичним і терапевтичним. Воно може призначатися людям. Запропоновані сполуки можуть використовува тися до індивідуумів, що в інших відношеннях є цілком здоровими і не потребують іншого фармацевтичного втручання для лікування таких захворювань, як безсоння, або для послаблення болю. [208] У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки процеси і композиції за даним винаходом можуть призначатися також для лікування тривожних розладів у ссавців, включаючи кішок, собак і людей. У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані сполуки до індивідуумів, що в інши х відношеннях є цілком здоровими і не потребують іншого фармацевтичного втручання, для лікування інших захворювань або розладів, відмінних від неспокою або тривожного розладу. У деяких варіантах здійснення винаходу пацієнт не 55 80841 потребує іншого застосування інгібітору FAAHферменту. [209] Сполуки і композиції за даним винаходом можуть уводитися виключно в цілях зниження тяжкості або частоти виникнення тривожних станів або розладів. [210] Кращими інгібіторами для такого застосування є сполуки UCM532 і UCM597. Депресія і депресивні розлади [211] У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки-інгібітори FAAH за формулами І і II, фармацевтичні композиції, що їх містять, і методи їх уведення використовуються в лікуванні депресії і депресивних розладів або станів. Сполуки і композиції за даним винаходом можуть використовува тися, наприклад, у лікуванні головних депресивних розладів (уніполярної депресії), дистимічних розладів (хронічної м'якої депресії) і біполярних розладів (маніакальної депресії). Депресія може бути клінічною і субклінічною. Лікування депресії може бути профілактичним і терапевтичним. Лікування депресії може призначатися людині. Запропоновані сполуки можуть застосовуватися для лікування здорових в інши х відношеннях індивідуумів, які не потребують будь-якого іншого фармацевтичного втручання для лікування таких хвороб, як безсоння і для послаблення болю. [212] У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки, процеси і композиції згідно з даним винаходом можуть призначатися також для лікування депресії у ссавців, включаючи кішок, собак і людей. У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані сполуки можуть застосовуватися для лікування здорових в інших відношеннях індивідуумів, які не потребують будьякого іншого фармацевтичного втручання, окрім депресії або депресивного розладу. У деяких варіантах здійснення винаходу пацієнт не потребує іншого застосування інгібітору FAAHферменту. [213] Сполуки and композиції за даним винаходом можуть уводитися виключно в цілях зменшення тяжкості або частоти виникнення депресії або депресивних розладів. [214] Кращими інгібиторами для застосування в цих цілях є сполуки UCM532 і UCM597. Епілептичні розлади [215] У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки-інгібітори FAAH, фармацевтичні композиції, що їх містять, і процеси їх уведення можуть застосовуватися в лікуванні епілепсії і конвульсивних розладів або нападів. Таке лікування може бути профілактичним або терапевтичним. Лікування може призначатися людині. Запропоновані сполуки можуть застосовуватися для лікування здорових в інших відношеннях індивідуумів, які не потребують будьякого іншого фармацевтичного втручання стосовно таких хвороб, як безсоння, або для послаблення болю. [216] У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки процеси і композиції за даним винаходом можуть призначатися також для лікування таких хвороб і розладів у ссавців, включаючи кішок, 56 собак і людей. У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані сполуки можуть застосовуватися для лікування здорових в інших відношеннях індивідуумів, які не потребують будьякого іншого фармацевтичного втручання, окрім епілептичного розладу. У деяких варіантах здійснення винаходу пацієнт не потребує іншого застосування інгібітору FAAH-ферменту. [217] Сполуки та композиції за даним винаходом можуть уводитися виключно в цілях зменшення тяжкості або частоти виникнення конвульсій або епілептичних нападів. [218] Кращими інгібіторами для застосування в цих цілях є сполуки UCM532 і UCM597. Застосування інгібіторів FAAH для регулювання апетиту і лікування апетитних розладів [219] У деяких варіантах здійснення винаходу пропонуються фармацевтичні композиції і процеси застосування сполук-інгібіторів FAAH для зниження апетиту, зменшення жирової маси тіла і для лікування та профілактики опасистості або надмірної ваги у ссавців і для відвертання або лікування хвороб, пов'язаних з цими станами здоров'я. У відповідності з одним із аспектів даного винаходу пропонуються процеси зниження апетиту, жирової маси тіла або ваги тіла, або для лікування та профілактики опасистості чи надмірної ваги, або для зниження прийому їжі чи лікування нав'язливого потягу у ссавців шляхом уведення ссавцю інгібітору FAAH-ферменту, включаючи інгібітори згідно з формулою І і формулою II. У ще одному варіанті запропонований інгібітор уводять у комбінаційній терапії з олеоїлетаноламідом (ОЕА) або іншим алканоламідом жирної кислоти або гомологом чи аналогом олеоїлетаноламіду чи алканоламіду жирної кислоти, що знижує апетит або споживання їжі і є об'єктом гідролізу FAAH-ферментом. [220] У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор FAAH уводять пацієнту в кількостях, достатніх для зменшення жирової маси тіла, ваги тіла або запобігання збільшенню жирової маси тіла чи ваги тіла, або для зниження апетиту. У відповідності з іншим аспектом даного винаходу, пропонуються фармацевтичні композиції, що містять першу сполуку, якою є інгібітор FAAHферменту, і др угу сполуку, якою є олеїлетаноламід або алканоламід жирної кислоти, або гомолог чи аналог олеїлетаноламіду чи алканоламіду жирної кислоти, що знижує апетит або що сприяє зниженню апетиту. В інших його аспектах даним винаходом пропонуються такі фармацевтичні композиції та процеси їх застосування, що дозволяють знижувати або регулювати апетит, або лікувати апетитні розлади. [221] У деяких аспектах даного винаходу пропонується процес лікування нав'язливого потягу, який передбачає введення першої сполуки, що є інгібітором FAAH-ферменту, і другої сполуки, що є алканоламідом жирної кислоти, гомологом або ОЕА аналогом, котрий не є значним антагоністом канабіноїдного СВІ-рецептора і вводиться в кількості, яка сама по собі не активує і не інгібує в значній мірі СВІ-рецептор. У 57 80841 відповідності з іншим аспектом даного винаходу, пропонуються фармацевтичні композиції, що містять першу сполуку, котра є інгібітором FAAHферменту, і др угу сполуку, якою є олеїлетаноламід (ОЕА) або алканоламід жирної кислоти, або гомолог чи аналог олеїлетаноламіду чи алканоламіду жирної кислоти, котрий не є значним антагоністом СВІ канабіноїдного рецептора і котрий знижує апетит або сприяє зниженню апетиту, що не опосередковується значною мірою зв'язуванням другої сполуки з СВІ канабіноїдним рецептором. В інших його аспектах даним винаходом передбачені такі фармацевтичні композиції та процеси їх застосування, що дозволяють знижувати або регулюва ти апетит і лікувати апетитні розлади. [222] Кращими інгібіторами для цих цілей є сполуки UCM532 і UCM597. Шизофренія і пов'язані з допаміном розлади [223] У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки-інгібітори FAAH за формулами І і II, фармацевтичні композиції, що їх містять, і методи їх уведення використовуються в лікуванні шизофренії і пов'язаних з допаміном розладів. Таке лікування може бути профілактичним або терапевтичним. Воно може призначатися людині. Запропоновані сполуки можуть застосовуватися для лікування здорових в інши х відношеннях індивідуумів, які не потребують будь-якого іншого фармацевтичного втручання для лікування таких хвороб, як безсоння або підвищена больова чутливість. У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані сполуки можуть застосовуватися для лікування здорових в інших відношеннях індивідуумів, які не потребують будьякого іншого фармацевтичного втручання для лікування будь-яких інших хвороб або розладів, окрім епілептичного розладу. У деяких варіантах здійснення винаходу пацієнт не потребує іншого застосування інгібітору FAAH-ферменту. [224] Сполуки та композиції за даним винаходом можуть уводитися виключно в цілях зменшення тяжкості або частоти нападів шизофренії пов'язаних з допаміном розладів. Вони можуть уводитися для зменшення параноїдного мислення й ефекту притуплення. [225] Кращими інгібиторами для застосування в цих цілях є сполуки UCM532 і UCM597. Застосування для викликання сну [226] У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за формулами І і II можуть уводитися для викликання або стимулювання сну у ссавців. Таке лікування може бути профілактичним або терапевтичним. Воно може призначатися людині. Сполуки і композиції за даним винаходом можуть уводитися виключно в цілях зниження тяжкості або частоти виникнення чи ступеню розвитку безсоння. [227] В іншому його аспекті даний винахід спрямований на процес інгібування гідролізу олеамід FAAH-ферментом. У цьому процесі використовується акт приведення в контакт або сполучання FAAH з інгібітором. Цей інгібітор описується формулою І або формулою II. 58 [228] В іншому його аспекті даний винахід спрямований на процес викликання сну у чутливої до олеаміду тварини. Зокрема, в цьому аспекті передбачено введення чутливій до олеаміду тварині ефективної дози агоністу олеамідгідролази. Кращими інгібіторами для такого застосування є сполуки UCM532 і UCM597. Заспокоювання болю [229] У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за формулою І і II можуть уводитися для зменшення болю у пацієнта Таке лікування може бути профілактичним або терапевтичним. Воно може призначатися людині. Сполуки та композиції за даним винаходом можуть уводитися виключно в цілях зменшення тяжкості або частоти виникнення чи ступеню болю. Таке лікування може призначатися в комбінаційній терапії іншим болезаспокійливим або протизапальним засобом. Глаукома [230] У деяких варіантах здійснення винаходу Інгібітори FAAH можуть уводитися для лікування або відвертання глаукоми, або для зниження внутрішньоочного тиску. У деяких варіантах здійснення винаходу запропоновані сполуки можуть уводитися системним чином. В інших варіантах, інгібітори FAAH постачаються безпосередньо на поверхню ока (наприклад, шляхом очних крапель). Фармацевтичні композиції [231] В одному з його аспектів даним винаходом передбачені фармацевтичні композиції, що містять запропоновані тут сполуки і фармацевтично прийнятнийносій. [232] Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом містить як активний інгредієнт сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і може також містити фармацевтично прийнятний носій і в разі потреби інші терапевтичні інгредієнти. У деяких варіантах здійснення винаходу ці композиції містять сполуки за формулою І або за формулою II. [233] Запропоновані композицп є підходящими для перорального, ректального, місцевого, парентерального (включаючи підшкірний, внутрішньом'язовий і внутрішньовенний), очного (офтальмічного), легеневого (назальної або букальної інгаляції) або назального введення. При цьому у своїй більшості підходящі шляхи введення у будь-якому випадку певною мірою визначаються природою і тяжкістю стану, що піддається лікуванню, і від природи активного інгредієнта. Типовим шляхом введення є пероральний. Запропоновані композиції можуть мати форму однодозових лікарських засобів і готуватися за допомогою будь-якого процесу, добре відомого в галузі фармацевтики. [234] У практичному застосуванні, сполуки за даним винаходом можуть об'єднуватися як активний інгредієнт у суміші з фармацевтичним носієм у відповідності із загальноприйнятою практикою готування фармацевтичних препаратів. Носій може приймати найрізноманітніші форми залежно від форми призначеного для введення лікарського засобу, наприклад, пероральної чи 59 80841 парентеральної (включаючи внутрішньовенну). У готуванні композиції для перорального лікарського засобу може використовуватися будь-яке фармацевтичне середовище, що включає у себе, наприклад, воду, гліколі, рослинні олії, спирти, коригенти смаку і запаху, консерванти, барвники і т.п. у випадку пероральних рідких препаратів у формі, наприклад, суспензій, еліксирів і розчинів; або такі носії, як крохмаль, цукор, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, а також гранулятори, мастила, зв'язуючі засоби, дезінтегратори і т.п. у випадку пероральних твердих препаратів у формі, наприклад, порошків, твердих або м'яких капсул і таблеток. При цьому тверді препарати є кращими порівняно з рідкими. [235] Завдяки простоті і легкості їх введення таблетки і капсули являють собою найбільш прийнятні пероральні лікарські форми, в яких, цілком очевидно, використовується тверді фармацевтичні носії. У разі потреби на таблетки можуть наноситися покриття за допомогою звичайних водних і неводних процесів. Такі композиції і препарати можуть містити, принаймні, 0,1 відсоток активної сполуки. Цілком зрозуміло, що відсоток активної сполуки в цих композиціях може бути різним і в найбільш типових випадках лежить у межаж приблизно від 2 до 60 % від маси одиниці препарату. Кількість активної сполуки в таких терапевтично корисних композиціях є такою, щоб ним забезпечувалася терапевтично ефективна доза. Активна сполука може також уводитися внутрішньоназальним шляхом у формі, наприклад, рідких крапель або спрея. [2361 Таблетки, пілюлі, капсули і т.п. можуть також містити: зв'язуючу речовину, як-от трагакантову камедь, гуміарабік, кукурудзяний крохмаль або желатин; ексципієнти, такі як дифосфат кальцію; дезінтегратор, такий як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінова кислота; мастило таке як стеарат магнію; і підсолоджувальний засіб, наприклад, цукрозу, лактозу або сахарин. Якщо дозований лікарській препарат має форму капсули, то він, окрім вищеперелічених компонентів, може містити рідкий носій на зразок жирної олії. [237] Запропоновані композиції можуть містити також різноманітні матеріали у формі покриття або матеріали, застосовування для модифікації фізичної форми дозової одиниці. Наприклад, таблетки можуть покриватися шелаком, цукром або тим та іншим. Сироп або еліксир можуть, окрім активного інгредієнта, містити цукрозу в ролі підсолоджувального засобу, метил і пропілпарабени як консерванти, барвник і смакові коригенти, наприклад, смаку вишні або апельсину. Для запобігання її руйнуванню під час проходження через верхню ділянку шлунковокишкового тракту, композиція може бути виконана у формі препарату з ентеросолюбільним покриттям. [238] Детальна інформація стосовно препаратів з урахуванням способів їх уведення, процесів і складів для введення ліків подана в [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, (Gennaro et al. Eds., Mack Publishing Co., 1985); 60 Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th edition, 2000: Williams & WilkinsPA.USA]. Введення сполук [239] Сполуки за даним винаходом можуть уводитися також парентеральним шляхом. Розчини або суспензії активних сполук можуть готуватися у воді, відповідним чином змішаній з поверхнево-активною речовиною, такою, як гідроксипропілцелюлоза. Дисперсні розчини можуть готуватися також у гліцерині, рідкому поліетиленгліколі та їх сумішах в олії. Розраховані на звичайні умови зберігання і використання ці препарати містять консервант для запобігання росту мікроорганізмів. [240] Фармацевтичні форми, підходящі для введення шляхом ін'єкцій, містять стерильний водний розчин або дисперсний розчин і стерильні порошки для приготування в розрахунку на негайне введення стерильного ін'єкційного або дисперсного розчину. У будь-якому випадку препарат у такій формі мусить бути стерильним і достатньо текучим для легкого введення його за допомогою шприца. Він повинен бути стабільним в умовах готування і зберігання і захищеним в забруднюючого впливу з боку таких мікроорганізмів, як бактерії та грибки. Носієм може служити розчинник або дисперсне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), Їх підходящі суміші і рослинні олії. [241] Сполуки за даним винаходом можуть бути е фективними в широкому діапазоні доз. Наприклад, при лікуванні дорослих людей можуть потребуватися дози, приблизно, від 10 до 1000мг, від 100 до 500мг або від 1 до 100мг. Можуть застосовуватися дози від 0,05 до 100мг і більше, у кращому варіанті - приблизно від 0,1 до 100мг на день. Найкращими є дози, приблизно, від 0,1мг до 70мг на день. При добору режиму лікування часто слід починати від доз, приблизно, 2-70мг на день, а коли стан є під контролем, дози слід знижувати, приблизно, до 0,1-10мг на день. Наприклад, при лікуванні дорослих людей можуть призначатися дози, приблизно, від 0,05 до 100мг, краще приблизно від 0,1 до 100мг на день. Точне визначення доз залежить від способу введення, застосовуваної терапії, форми лікарського засобу, пацієнта і ваги його тіла, а також від переваг і практичного досвіду лікаря або ветеринара. [242] У загальному випадку сполуки згідно з даним винаходом можуть бути розподілені в однодозових лікарських формах, кожна з яких в кращому варіанті містить, приблизно, від 0,1 до 100мг активного інгредієнта разом із фармацевтично прийнятним носієм. Звичайно лікарські форми, підходящі для перорального, назального, легеневого або транодермального введення, містять приблизно від 0,001мг до 100мг, у кращому варіанті - приблизно від 0,01мг до 50мг сполуки, змішаною з фармацевтично прийнятним носієм або розчинником. Для зберігання і використання ці препарати містять консервант, що запобігає росту мікроорганізмів.