Спосіб лікування або профілактики інтерстиціального циститу та фармацевтична композиція, яка містить дулоксетин для його лікування

Інтерстиціальний цистит є хронічною виснажливою запальною хворобою сечового міхура. Згадана хвороба є найбільш поширеною серед жінок у віці приблизно від тридцяти до шістдесяти років, причому початкові прояви цієї хвороби припадають, як правило, на вік близько сорока років. Вона характеризується цілим рядом утруднень сечовипускання, наприклад, тиском та болем у надлобковій ділянці у разі наповнення сечового міхура, підвищенням частоти випадків сечовипускання, ніктурією, дизурією, невідкладним та подразливим випорожненням, пов'язаним із морфологічними та гістологічними змінами у сечовому міхурі. Згаданий стан визначається як "інтерстиціальний цистит", оскільки, як вважають, ця хвороба не вражає поверхні сечового міхура, але натомість вражає проміжки між клітинами, тобто інтерстиції, у вистілці сечового міхура. Уретральний синдром є спорідненим виснажливим розладом випорожнення сечового міхура невідомої етіології, який вражає жінок, у яких спостерігається багато з характерних ознак, наведених вище. Як зазначається у патенті США № 5145859, виданому 8 вересня 1992 року, який у повному обсязі включено до цього опису шляхом посилання, існує цілий ряд сполук, які пропонуються для лікування згаданих захворювань, застосування яких базується на різних теоріях щодо етіології інтерстиціального циститу та уретрального синдрому. Жодна з цих лікувальних схем до цього часу не довела своєї повної придатності. У зв'язку з незадоволеністю способами лікування інтерстиціального циститу, які пропонуються на цей час, існує потреба у ефективнішому та безпечнішому способі лікування. Суть винаходу Цей винахід надає способи лікування або профілактики інтерстиціального циститу або уретрального синдрому у ссавця, які включають введення ссавцеві, який цього потребує, ефективної кількості дулоксетину. Докладний опис та варіанти втілення винаходу, яким віддається перевага. Дулоксетин – це N-метил-3-(1-нафталенілокси)-3-(2-тієніл)пропанамін. Його, як правило, вводять у вигляді (+)-енантіомеру та хлористоводневої солі. Уперше дулоксетин було розкрито у патенті США №4956388, в якому розкривається синтез згаданої сполуки, а також її висока активність як інгібітора поглинання серотоніну та норепінефрину. Термін "дулоксетин" у даному тексті слід розуміти як такий, що означає будь-яку сіль кислоти або вільну основу згаданої сполуки, а також енантіомер або рацемат. Слід розуміти, однак, що перевага віддається (+)-енантіомеру. Термін "лікування" (або "лікувати"), який використано у цьому описі, має своє загальноприйняте значення, яке охоплює перешкоджання, запобігання, профілактику, стримування та уповільнення, зупинення або звертання у зворотному напрямку розвитку, тяжкості або зумовлених симптомів. Запропоновані цим винаходом способи охоплюють як терапевтичне, так і профілактичне застосування. Дулоксетин є безпечним лікарським засобом, і його застосування з метою лікування або запобігання інтерстиціального циститу або уретрального синдрому як у дорослих, так і у дітей, є найліпшим способом лікування згаданої хвороби завдяки його підвищеній безпеці. Ця сполука є надзвичайно селективною, має лише незначні (якщо взагалі має) фізіологічні ефекти – окрім вищезгаданих щодо норепінефрину та серотоніну, і, таким чином, не має побічних ефектів та небажаних активностей. Крім того, згадана сполука є ефективною у відносно низьких дозах, що обговорюється нижче, і може безпечно та ефективно прийматись один раз на добу. Таким чином, проблеми, зумовлені необхідністю багаторазового приймання лікувального засобу пацієнтами, якими є діти та неорганізовані дорослі, не виникають. Доза дулоксетину для лікування певного конкретного пацієнта з певною конкретною хворобою, якій (дозі) віддаватиметься перевага, буде різною у залежності від характеристик пацієнта, як то є відомо усім клініцистам та лікарям. Доза дулоксетину буде залежати від таких факторів, як інші хвороби, на які страждає даний пацієнт, вік та вага пацієнта, які необхідно буде приймати до уваги. Проте, як правило, добова доза дулоксетину становить від. приблизно 1мг до приблизно 80мг. Більша перевага віддається діапазону від приблизно 5мг до приблизно 40мг; ще один діапазон, якому віддається перевага, від приблизно 5мг до приблизно 20мг, при цьому доза вводиться один раз на добу. Дулоксетин випускають у формі для перорального застосування, і на цей час його застосовують перорально у формі таблетки або капсули, наповненої гранулами з кишковорозчинною оболонкою. При здійсненні цього винаходу перевага віддається пероральному застосуванню у згаданих лікарських формах. Однак при здійсненні цього винаходу можуть також застосовуватися інші шляхи введення, яким, у певних випадках, може надаватись перевага. Наприклад, черезшкірне введення може бути дуже бажаним для пацієнтів, які страждають на забутливість або є вередливими щодо перорального прийняття лікарського засобу. Можуть виготовлятися пероральні або черезшкірні лікарські форми пролонгованої дії, однак їм не віддають перевагу, оскільки дулоксетин є достатньо ефективним при застосіванні один раз на добу і майже немає необхідності вдаватись до додаткових зусиль, пов'язаних із виготовленням засобу пролонгованої дії. В цілому, одержання лікарських форм дулоксетину для використання згідно з цим винаходом відповідає способам одержання лікарських форм дулоксетину, призначених для інших цілей; фактично, придатними є способи, відомі фахівцю-фармацевту. Водночас лікарською формою дулоксетину, якій віддається перевага, є кишковорозчинні пелети, або гранули, певна кількість яких уміщується у желатинову капсулу. Кишковорозчинна лікарська форма дулоксетину, якій віддається перевага, має а) серцевину, яка складається з дулоксетину та фармацевтично прийнятного наповнювача; b) факультативний відокремлювальний шар; с) кишковорозчинний шар, який складається з ацетатсукцинатгідроксипропілметилцелюлози (HPMCAS) та фармацевтично прийнятного наповнювача; d) факультативний завершувальний шар. Наведений нижче приклад демонструє приготування такої лікарської форми. Приклад 10мг Дулоксетину (основи)/капсулу. Перелік матеріалів. Гранули Цукрозно-крохмальні кульки, нонпарель, Шар Дулоксетину Дулоксетин Гідроксипропілметилцелюлоза Відокремлювальний шар Гідроксипропілметилцелюлоза Цукроза Тальк, 500 меш (0,020мм) Кишковорозчинний шар HPMCAS, шарува та плівка (LF), компанія "Shin-Etsu Chemical Co.", Токіо, Японія Триетилцитрат Тальк, 500 меш Завершувальний шар Гідроксипропілметилцелюлоза Титану діоксид Тальк 20-25 меш (0,840-0,706 мм) 60,28мг 11,21 3,74 2,51 5,00 10,03 25,05 5,00 7,52 8,44 2,81 незначна кількість 141,60мг Шар дулоксетину було одержано шляхом суспендування дулоксетину у 4% (у масовому відношенні) розчині гідроксипропілметилцелюлози у воді та помелу згаданої суспензії на млині CoBall (компанія "Fryma Mashinen AG", Рейнфельден, Швейцарія), модель MS-12. Для одержання цього продукту партіями у 1,0кг було застосовано сушарку з псевдозрідженим шаром із колонкою Вюрстера. Відокремлювальний шар додавали з 4% (у масовому відношенні) розчину гідроксипропілметилцелюлози у воді, у якому також було розчинено цукрозу. Для одержання суспензії кишковорозчинної оболонки дистильовану воду о холоджували до 10°С та додавали полісорбат, триетилцитрат та емульсію силікону з подальшим диспергуванням або розчиненням. Після цього додавали HPMCAS і тальк із перемішуванням до одержання однорідної суміші; HPMCAS було повністю нейтралізовано шляхом додання гідроксиду амонію до повного розчинення полімеру. До цієї суспензії додавали і ретельно перемішували 0,5% (у масовому відношенні) водний розчин карбоксиметилцелюлози. Температуру суспензії під час здійснення процесу нанесення оболонки підтримували на рівні 20°С. Після цього суспензію додавали до частково виготовлених пелет у колонці Вюрстера зі швидкістю розпилення приблизно 15мл/хв із підтриманням температури впускного повітря на рівні приблизно 50°С. Після завершення додавання цієї суспензії згаданий продукт спочатку сушили у колонці Вюрстера при 50°С, потім на піддонах у сушильній камері впродовж 3 год при 60°С. Після цього наносили завершувальний шар, який складався з 4,5% (у масовому відношенні) розчину гідроксипропілметилцелюлози, що містив титану діоксид та пропіленгліколь як пластифікатор. Пелети були повністю висушені у сушарці із псевдозрідженим шаром, після чого ними заповняли желатинові капсули №3. Пацієнтом, який буде мати користь при здійсненні цього винаходу, є пацієнт, який страждає на одну або декілька хвороб, докладне обговорення яких наведено нижче, або який має підвищений ризик захворювання на таку хворобу. Діагностування цих хвороб або ідентифікування пацієнта, який знаходиться у стані підвищеного ризику захворювання на одну або декілька з цих хвороб, повинно здійснюватись лікарем або психіатром. Зараз вважають, що активність дулоксетину щодо пригнічення поглинання серотоніну та норепінефрину є тим самим механізмом, завдяки якому у вказаних пацієнтів пом'якшуються наслідки хвороби, на яку вони страждають, або навіть пацієнти позбуваються хвороби. Було визначено, що спосіб за цим винаходом є ефективним для лікування ссавців, зокрема — жінок середнього віку, у яких спостерігають симптоми інтерстиціального циститу та/або уретрального синдрому. Відповідно, клінічну та місцеву імунну реакцію на сполуки, що застосовують згідно з цим винаходом, досліджували у відкритому випробуванні з 10 жінками, хворими на інтерстиціальний цистит, хворобу яких було діагностовано у відповідності до узгоджених критеріїв, розроблених у 1987 році на семінарі у Національному Інституті Здоров'я. Для об'єктивної оцінки симптомів та клінічної реакції пацієнтів винахідники оцінювали (за шкалою від 0 до 2) такі симптоми: частота, невідкладність, ніктурія, дизурія та біль у надлобковій ділянці, як розкрито в патенті США №5145859, який було видано 8 вересня 1992 року, включеному у повному обсязі до цього опису шля хом посилання. Сполуку за цим винаходом уводили як разову добову дозу, визначену за допомогою дозотитрувальної проби. Інгібіторну активність сечового інтерлейкіну-2 (IL-2-IN), маркера клітинноопосередкованого запалення, вимірювали за допомогою лінії клітин, залежної від мишачого інтерлейкіну-2. Пацієнтів опитували для оцінки зменшення клінічних симптомів. Побічні ефекти лікарського засобу були мінімальними. Активність сечового IL-2-IN перед лікуванням підтверджує присутність клітинноопосередкованого запалення: через 4 місяці лікування активність IL-2-IN є нормальною у більшості пацієнтів, незалежно від тяжкості симптомів, що є свідченням того, що сполуки Формули І проявляють імуносупресорний ефект. Ці дані показують, що сполуки Формули І можуть бути ефективним зручним пероральним лікарським засобом для лікування інтерстиціального циститу, який (лікарський засіб) добре переноситься. На додаток до цього, як більш наглядно демонструється у наведеному нижче Прикладі 2, винахідники спостерігали подібні результати також щодо лікування уретрального синдрому. Як наслідок, експериментальні дані чітко свідчать про те, що сполуки, застосовані у цьому винаході, можуть бути ефективними терапевтичними агентами для лікування інтерстиціального циститу та/або уретрального синдрому. Як результат, було встановлено, що дулоксетин є особливо придатним для лікування інтерстиціального циститу та/або уретрального синдрому, оскільки він не тільки забезпечує ефективне полегшення, але й може вводитися перорально, і є відносно недорогим. Було виявлено, що у пацієнтів, які одержують дулоксетин, суттєво поліпшується патологічний стан, який є наслідком двох вищезгаданих виснажливих захворювань сечового міхура, і у них відновлюється спроможність до здійснення їхньої повсякденної діяльності з відносно нормальним існуванням, у порівнянні до їхнього стану перед проведенням лікування. Цей винахід буде додатково описано за допомогою наведених нижче прикладів, які не слід вважати такими, що обмежують обсяг винаходу. Приклад 1. Матеріали та методи. Пацієнти. Інтерстиціальний цистит було діагностовано у 10 жінок віком від 23 до 51 року відповідно до узгоджених критеріїв, встановлених на семінарі Національного Інституту Здоров'я, що стосувався інтерстиціального циститу, у серпні 1987 року (Джиленуотер Дж. І. (Gillenwater J. Y.) та Уейн А.Дж. (Wein A.J.): Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, Aug. 28-29, 1987, J. Urol., 140:203, 1988), та відповідно до патенту США №5145859: Інтерстиціальний цистит: Критерії діагностування Критерії виключення Молодше 18 років; злоякісні або доброякісні Хронічна виразка сечового міхура (у разі наявності, пухлини; радіаційний, туберкульозний, бактеріальний автоматичне включення); або циклофосфамідний цистит; позитивні фактори (для включення необхідно мати вагініт; тривалість симптомів < 1 року; як мінімум 2 з них): гінекологічний рак; уретральний дивертикул; біль у надлобковій ділянці, у ділянці таза, уретри, конкременти сечового міхура або нижньої частини вагіни або промежини; уретри; гломеруляція під час цистоскопії після розширення активний герпес (HSV II); частота пробудження