5-аміно-7-(4-заміщений феніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]]піримідин-6-карбонітрили, що проявляють протисудомну активність

5-аміно-7-(4-заміщений феніл)-4,7дигідро[1,2,4]триазоло-[1,5-а]піримідин-6карбонітрили, що проявляють протисудомну активність загальної формули: 2 3 46479 де R = або СІ або ОСН3 або F або СН3. Заявлені сполуки одержують реакцією взаємодії 3-аміно-1,2,4-триазолу із п-заміщеними бензальдегідами та малонодинітрилом в умовах трикомпонентної циклоконденсації у присутності каталітичних кількостей триєтиламіну відповідно схеми: R N N CN N N H 4 NH2 (II) R N N + R N O NH2 Реакційну суміш кип'ятять протягом 2 годин. Як розчинник використано етиловий спирт. Отриманий осад відфільтровують, сушать та кристалізують із ДМФА. Отримані цільові продукти є світло-жовтими кристалічними речовинами з чіткими температурами плавлення. Корисна модель ілюструється наступними прикладами: Приклад 1. Одержання заявленої сполуки - 5аміно-7-(4-хлорофеніл)-4,7дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6карбонітрилу при R=СІ. Суміш 0,01 моль (0,84г) 3-аміно-1,2,4-триазолу та 0,01 моль (1,40г) п-хлорбензальдегіду розчиняють у 10мл етанолу, додають 0,01 моль (1,54г) малолонодинітрилу, 3-4 краплі триетиламіну та кип'ятять протягом 3 годин. Осад, що виділився, відфільтровують, сушать та кристалізують із ДМФА. Вихід 1,77г (65%), Тпл. 260-262 С, М.м. 272,696 Бруто-формула: С12Н9N6СІ Розраховано: С, % 52,85; N, % 30,81; Н, % 3,32. Знайдено: С, % 52,80; N, % 30,78; Н, % 3,30. Спектр ПМР, м.д.: 5,34, (1Н, с, СН-7); 7,23, (2Н, с, NH2); 7,30, (2Н, д, Ar-H3, Н5); 7,30, (2Н, д, АrН2,Н6); 7,69, (1Н, с, СН-2); 8,75, (1Н, с, NH). Приклад 2. За аналогічною схемою при використанні 4-метоксибензальдегіду отримують 5аміно-7-(4-метоксифеніл)-4,7дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6карбонітрил (R=ОСН3). Вихід 1,78г (66%), Т. пл. 252-254 С, М.м. 268,277. Бруто-формула: С13Н12N6О Розраховано: С, 58,20 %; N, % 31,34; Н, % 4,50. Знайдено: С, 58,15%; N, % 31,30; Н, % 4,44. H CN + CN N N CN N N H NH2 Спектр ПМР, м.д.: 3,76 (3Н, с, ОСН3); 5,25, (1Н, с, СН-7); 7,20, (2Н, с, NH2); 7,24-7,42, (4Н, м, Ar-H); 7,71, (1Н, с, СН-2); 8,72, (1Н, с, NH). Приклад 3. За аналогічною схемою при використанні 4-фторбензальдегіду отримують 5-аміно7-(4-фторфеніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5а]піримідин-6-карбонітрил (R=F). Вихід 1,56г (61%), Т. пл. 259-261 С, М.м. 256,2417. Бруто-формула: С12H9N6F Розраховано: С, 56,24 %; N, % 32,79; Н, % 3,54. Знайдено: С, 56,19%; N, % 32,70; Н, % 3,50. Спектр ПМР, м.д.: 5,36, (1Н, с, СН-7); 7,19, (2Н, с, NH2); 7,23-7,49, (4Н, м, Аr-Н); 7,68, (1Н, с, СН-2); 8,75, (1Н, с, NH). Приклад 4. За аналогічною схемою при використанні 4-метилбензальдегіду отримують 5аміно-7-(4-метилфеніл)-4,7-дигідро[ 1,2,4]триазоло [1,5-а]піримідин-6-карбонітрил (R=СН3). Вихід 1,69г (67%), Т. пл. 265-267 С, М.м. 252,278. Бруто-формула: С13Н12N6 Розраховано: С, 61,89 %; N, % 33,32; H, % 4,79. Знайдено: С, 61,85; N, % 33,30; H, % 4,75. Спектр ПМР, м.д.: 2,25 (3Н, с, СН3); 5,25, (1Н, с, СН-7); 7,10, (2Н, с, NH2); 7,15-7,30, (4Н, м, Аr-Н); 7,69, (1Н, с, СН-2); 8,72, (1Н, с, NH). Приклад 5. Гостру токсичність всіх варіантів заявлених сполук визначали на інтактних білих мишах масою 18-24г по 5 тварин у серії. Всі варіанти сполук вводили у вигляді 3% водної суспензії, яку стабілізували твіном-80, внутрішньоочеревинно. Середньосмертельні дози (ЛД50) розраховували за методом Кербера. Всі заявлені сполуки є практично не токсичними (ЛД50=2250-2500). Для сполуки порівняння - ламотриджиру ЛД50=650 [Antiepileptic drugs/ editors, Rene H. Levy, Richard H. 5 46479 6 3 бали - клоніко-тонічна екстензія 4 бали - судомний напад з тонічним напруженням усієї мускулатури. З тестованих тварин групи сформовані наступним чином: контрольна група - тварини з високим порогом аудіогенних судом (0 балів) та 2 група тварини з яскраво висловленою епілептиформною реакцією і відповідно високою аудіо генною судомною готовністю (3-4 бали) Досліджувані речовини вводили внутрішньошлунково через зонд у вигляді тонкої водної суспензії, солюбілізованої твіном-80 за 30 хвилин у розрахунку 50,0мг на 1кг маси тіла. Тваринам контрольної групи вводили по 0,3мл ізотонічний розчин натрію хлориду. Рівень протисудомної активності оцінювали за наведеними вище балами через 1, 2, 3 та 4 години. Протисудомну активність заявлених сполук порівнювали з активністю ламотриджину, який вводили аналогічно. Результати досліджень наведені у таблиці 1. Mattson, Brian S. Meldrum: - Reven Press, ltd, New York, 1995. - 1185 p. - P. 877.]. Приклад 3. Вивчення проти судомної активності заявлених сполук проводили на безпородних білих щурах вагою 180-220г (по 6 тварин в кожній групі) на моделі аудіогенних судом. Піддослідні тварини попередньо були відібрані за рівнем судомної готовності. Відбір тварин здійснювали у металевій камері розміром 80 40 30см з кришкою з прозорого оргскла. Як звуковий подразник використовували електричний дзвінок з тривалістю звучання 120с. Гучність на рівні підлоги камери становила 96дБ. Реакцію тварин оцінювали в балах за наступною шкалою: 0 балів - відсутність рухливого збудження та судомної реакції 1 бал - здригування та незначна бігова реакція; 2 бали - висловлена бігова реакція з наступним падінням на бік та клонічними судомами Таблиця 1 Протисудомна активність 5-аміно-7-(4-заміщений феніл)-4,7-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-а]піримідин-6карбонітрилів (II), 3-аміно-(2,6-дихлорбензил)-6-метилтриазоло[4,3-а]піридазину (ламотриджин) (І) № п/п 1 2 3 4 5 6 Сполука Контроль R=Cl R=ОСН3 R=F R=СН3 ламотриджин Вихідні дані у балах 3,7 3,7 3,8 3,8 3,7 3,7 0,35 0,31 0,33 0,32 0,38 0,36 1 у балах 3,7 0,35 2,7 0,29 2,6 0,24 2,7 0,32 2,7 0,27 2,7 0,28 Всі заявлені сполуки за протисудомною активністю перевищують відомий протисудомний засоб, а також є менш токсичними. Це дозволяє передбачити можливість їх застосування у медичній практиці для лікування нервово-психічних захво Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Протисудомна активність через годин 2 3 у балах у балах 2,7 0,28 3,7 0,38 2,0 0,22 2,0 0,21 2,3 0,27 2,3 0,25 2,7 0,31 2,6 0,33 2,6 0,25 2,3 0,26 2,6 0,34 2,5 0,37 4 у балах 3,7 0,41 2,3 0,27 2,6 0,31 3,4 0,31 2,9 0,29 3,3 0,38 рювань, які супроводжуються судомами. Заявлені сполуки можуть бути одержані в умовах хімікофармацевтичних підприємств за доступною технологією без використання токсичних реагентів. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601