Стабільний активний комплекс солі о-ацетилсаліцилової кислоти з основними амінокислотами та гліцином

1. Комплекс активних речовин, що складається із солі о-ацетилсаліцилової кислоти з основною амінокислотою та гліцину, причому гранулометричний склад має середній розмір частинок менше 100 мкм. 2. Комплекс активних речовин за пунктом 1, який відрізняється тим, що він містить від 8 до 12 ваг. % гліцину. 3. Комплекс активних речовин за будь-яким з пунктів 1, 2, який як основну амінокислоту містить лізин. C2 2 (11) 1 3 активної речовини у тіло. До цього часу такого ефекту можна було досягти лише шляхом використання придатних лікарських форм, наприклад, буферних шипучих або жувальних таблеток. Можливість швидко досягти високого рівня активної речовини у крові полягає у підвищенні швидкості розчинення самої активної речовини. Цього можна досягти за допомогою солей оацетилсаліцилової кислоти. Крім того при пролонгованому пероральному введенні слід відмітити високу сумісність о-ацетилсаліцилатів. Відомими солями ацетилсаліцилової кислоти є зокрема солі ацетилсаліцилової кислоти та основних амінокислот. Основними амінокислотами є зокрема L-лізин, D,L-лізин або аргінін. Крім того можна додавати певну кількість гліцину. Для досягнення терапевтичного ефекту використовують сіль ацетилсаліцилової кислоти (ASS) та амінокислоти лізину. Під найбільш розповсюдженим медикаментом, що містить ASS-лізинат, мають на увазі лікарську форму для парентерального введення, що додатково містить гліцин. Вона наявна у продажу під назвою Aspisol® (до середини 2005). Гліцин постійно додають до ASS-лізинату таким чином, що в результаті одержують суміш із ASSлізинату та гліцину. Певний недолік о-ацетилсаліцилатів до цього часу полягав у їх недостатній стабільності. З одного боку, в результаті цього обмежувався термін зберігання одержаних із цих солей фармацевтичних препаратів. З іншого боку, в разі потреби, необхідну стерилізацію активної речовини через недостатню термічну стабільність цих солей неможливо було здійснити шляхом нагрівання, необхідно було шукати інші методи, такі як, наприклад, пропускання газоподібного етиленоксиду. Низька стабільність о-ацетилсаліцилатів пояснюється відомою фахівцям зворотною реакцією продукту до о-ацетилсаліцилової кислоти та відповідної амінокислоти. Потім амінокислота вступає у реакцію з о-ацетилсаліцилової кислотою при відщепленні ацетильної групи (амідоліз) та вивільненні саліцилової кислоти. Однак присутність вільної саліцилової кислоти у фармацевтичних препаратах є небажаною і тому її вміст слід обмежувати до мінімального прийнятного значення (Arch. Pharm. 318. 120, 1985). В WO 02/005782 та WO 03/059323 описані солі о-ацетилсаліцилової кислоти та основних амінокислот, які характеризуються підвищеною стабільністю і тому не мають недоліків відомих до цього часу о-ацетилсаліцилатів щодо збереження та/або здатності до стерилізації. Солі одержують особливим способом, вони з точки зору виміряного у стандартних умовах за допомогою пристрою Malvern 2600D розподілу частинок за розміром характеризуються середнім розміром частинок понад 160мкм та вмістом понад 60% частинок, що мають розмір від 100 до 200мкм. Вони також можуть містити певну кількість гліцину, який додають в процесі одержання. Крім того у WO 02/005782 та WO 03/059323 описано, що додавання гліцину є необов'язковим, а метод додавання не впливає на властивості о-ацетилсаліцилату, зокрема присут 89827 4 ність гліцину не впливає на стабільність оацетилсаліцилатів. Несподіваним чином нещодавно з'ясували, що метод додавання гліцину при одержанні оацетилсаліцилату значно впливає на властивості о-ацетилсаліцилату. Даний винахід стосується комплексів солей оацетилсаліцилової кислоти з основними амінокислотами та гліцином. Комплекс згідно з винаходом відрізняється високою стабільністю та має характерну форму кристалів. Це більш детально показано на зображених нижче фігурах: Фіг.1: знімок, зроблений за допомогою електронного мікроскопу, кристалів аспісол (наявний у продажу товар із середини 2005 року). Фіг.2: знімок, зроблений за допомогою електронного мікроскопу, кристалу заявленого згідно з винаходом комплексу D.L-лізинату оацетилсаліцилової кислоти з гліцином за прикладом 1. Фіг.3: Показники стабільності аспісолу (наявний у продажу товар із середини 2005 року) та прикладу 1, умови зберігання: 25°С/відносна вологість повітря 60% - вимірюють утворення саліцилової кислоти. На Фіг.1 показані кристали аспісолу (наявний у продажу товар із середини 2005 року), до складу якого входять D.L-лізинат о-ацетилсаліцилової кислоти та гліцин у вигляді суміші. Це обумовлено способом одержання, згідно з яким гліцин та D.Lлізинат о-ацетилсаліцилової кислоти як тверді речовини на завершення піддають сухому змішуванню один з одним. На Фіг.2 показана інша форма кристалів прикладу 1 згідно з винаходом, яка значно відрізняється від попередньої. На Фіг.3 відображена значно підвищена стабільність прикладу 1 у порівнянні з аспісолом (наявний у продажу товар із середини 2005 року). Так, наприклад, вивільнена саліцилова кислота через 30 місяців зменшується на третину. Основні амінокислоти, придатні згідно з винаходом для утворення о-ацетилсаліцилатів, можуть існувати у L- або D-конфігурації або як суміш D- та L-форми. Поняття "амінокислоти" згідно з винаходом означає зокрема L-амінокислоти, що зустрічаються в природі, а також їх сольвати, такі як, наприклад, гідрати, гомологи, ізомери та похідні. Прикладами ізомерів є енантіомери. Похідними можуть бути, наприклад, амінокислоти, що містять захисні групи. Типовими прикладами основних амінокислот є: лізин, аргінін, орнітин, діаміномасляна кислота. Переважною є сіль оацетилсаліцилової кислоти та лізину. Поняттям "комплекс активних речовин" згідно з винаходом позначають продукт, який складається із тісно зрощених один з одним кристалів солі оацетилсаліцилової кислота та основної амінокислоти і гліцину. При цьому не утворюється суміш кристалів окремих компонентів оацетилсаліцилату та гліцину. Вміст гліцину в кристалах згідно з винаходом становить від 8 до 12, переважно від 9 до 11, особливо переважно 10ваг. % у перерахунку на комплекс активних речовин. 5 Вигідні властивості даного винаходу спостерігаються незалежно від розміру частинок комплексу активних речовин згідно з винаходом. Так, наприклад, при розподілі частинок за розмірами комплексу активних речовин згідно з винаходом одержують частинки, середній розмір яких становить переважно нижче 100мкм, особливо переважно нижче 70мкм. Одержання: Згідно з даним винаходом розчини компонентів реакції, тобто о-ацетилсаліцилової кислоти та відповідної амінокислоти, змішують якомога швидше, переважно протягом менше 20 хвилин, при температурі менше 40 C, переважно від 20 до 35°С, при нормальному тиску до одержання однорідної фази, так що температура не перевищує 40°С. У одержану таким чином у однорідну суміш, в разі потреби, додають зародкові кристали, охолоджують до температури від -5 до 10°С, переважно від 0 до 5 C, та перемішують при цій температурі протягом часу від 2 до 8 годин, переважно від 3 до 5 годин. Додають охолоджений ацетон та необхідну кількість, в разі потреби, охолодженого гліцину. Для повного завершення кристалізації суспензію необхідно витримати протягом щонайменше однієї години в описаних вище умовах. Згідно з винаходом тривалість кристалізації становить переважно від 1 до 10 годин в описаних вище умовах, причому особливу перевагу надають тривалості кристалізації від 1 до 8 годин. Згідно з даним виноходом дуже важливо, щоб температура в ході процесу кристалізації коливалася в якомога вужчому діапазоні. Температура не повинна перевищувати 5°С, переважно вона повинна бути нижче 3 C, особливо переважно від 0 до 2 C. Як зародкові кристали можуть бути використані кристали бажаного продукту. Кристалізація відбувається переважно при нормальному тиску. Після цього продукт кристалізації ізолюють звичайними способами, наприклад, фільтруванням або центрифугуванням. Тверду речовину кілька разів промивають органічними розчинниками, причому згідно з винаходом перевагу надають спиртам, таким як, наприклад, етанол, та/або кетонам, таким як ацетон, або сумішам спиртів та/або кетонів, наприклад, сумішам етанолу та ацетону, або застосуванню таких різних розчинників. Потім тверду речовину сушать при пониженому тиску. При цьому температура повинна становити менше 50 C, переважно менше 40 C та особливо переважно менше 35°С. Тиск повинен складати менше 100мбар, переважно менше 50мбар. Сушку можна здійснювати у звичайних умовах, наприклад, у сушильній установці. Як розчинник для компонентів реакції використовують воду або відповідно змішувані з водою органічні розчинники, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол або ізопропанол, зокрема етанол, етери, такі як тетрагідрофуран (ТГФ), або кетони, такі як ацетон, або суміші зазначених розчинників. Перевагу надають воді, етанолу або їх суміші. Переважно о-ацетилсаліцилову кислоту розчиняють в етанолі та додають амінокислоту, пере 89827 6 важно лізин, особливо переважно розчин моногідрату D,L-лізину у воді. Компоненти реакції використовують у таких кількостях, щоб основна амінокислота існувала у незначному надлишку у перерахунку на моль оацетилсаліцилової кислоти. Згідно з винаходом переважне молярне співвідношення оацетилсаліцилова кислота : амінокислота становить від 1:1,05 до 1:1,5, причому особливу перевагу надають співвідношенню о-ацетилсаліцилова кислота : амінокислота від 1:1,05 до 1:1,2. Згідно з даним винаходом розчин оацетилсаліцилової кислоти повинен містити від 1 до 10ваг. %, переважно від 5 до 10ваг. % та зокрема переважно від 6 до 8ваг. % оацетилсаліцилової кислоти. Розчин основної амінокислоти повинен містити від 10 до 40ваг. %, переважно від 15 до 35ваг. % та зокрема переважно від 20 до 30ваг. % амінокислоти. Гліцин згідно з даним виноходом можна додавати як розчин у воді або у змішуваному з водою органічному розчиннику, причому як органічні розчинники можуть бути використані описані вище розчинники, які додають у суміш компонентів реакції. Гліцин згідно з даним виноходом можна додавати також у формі суспензії. Суспензія на основі гліцину може бути одержана звичайними способами. Згідно з винаходом перевагу надають одержанню суспензії гліцину із суміші розчинників, такої як суміш води та спирту, наприклад, етанолу. Крім того важливим при здійсненні способу згідно з винаходом є підтримування певної енергії перемішування в процесі кристалізації. Однорідну суміш вихідних продуктів слід перемішувати дуже повільно. Прикладена енергія перемішування не повинна перевищувати 0,1вт на літр реакційного середовища. Згідно з винаходом прикладена енергія перемішування переважно становить від 0,04 до 0,06вт на літр реакційного середовища. Як мішалки використовують всі звичайні регульовані відповідним чином мішалки, такі як, наприклад, мішалка з переривом подачі струму. Спосіб згідно з винаходом можна також повністю здійснювати у стерильних умовах. Необхідні при цьому відхилення від описаного вище способу виконання стосовно стерилізації вихідних сполук, а також використовуваного обладнання відомі фахівцям. Лікарські засоби: Даний винахід стосується також фармацевтичних композицій, які поряд із нетоксичними, інертними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами містять також комплекс активних речовин згідно з винаходом, а також способу одержання таких композицій. Комплекс активних речовин може проявляти систематичну та/або локальну дію. З цією метою він може бути введений відповідним чином, наприклад, перорально або парентерально. Для цих методів введення комплекс активних речовин може бути приготований у вигляді відповідних форм застосування. Для перорального застосування придатними є відомі форми застосування, які швидко та/або модифіковано вивільнюють ком 7 плекс активних речовин, такі як, наприклад, таблетки (непокриті та покриті оболонкою таблетки, наприклад, таблетки, покриті стійкою до шлункового соку оболонкою, швидкорозчинні таблетки, шипучі таблетки, жувальні таблетки), капсули, драже, гранули, пігулки, порошки, емульсії, суспензії та розчини. Парентеральне застосування можна здійснювати, оминаючи стадію всмоктування (внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбально) або за умови включення стадії всмоктування (внутрішньом'язово, підшкірно, у шкіру або внутрішньобрюшинно). Придатними для парентерального застосування є такі форми, як ін'єкційні та інфузійні композиції у формі розчинів, суспензій або емульсій. Перевагу надають застосуванню композицій для ін'єкцій та внутрішньовенного введення. При цьому мова може йти про вже готові композиції для ін'єкцій та внутрішньовенного введення у формі розчинів, суспензій або емульсій або про форми застосування, в яких комплекс активних речовин, наприклад, як ліофілізат або стерильний порошок, існує окремо від розчинників для ін'єкцій або препаратів внутрішньовенного введення, а готові композиції для ін'єкцій та внутрішньовенного введення одержують незадовго до введення шляхом змішування з розчинником, наприклад, водою. До інших можливостей застосування належить місцеве застосування у формі супозиторій або трансдермальних систем (наприклад, пластирів, ETS-системи), а також у вигляді кремів, мазей, гелів, спреїв або розчинів у органічних або неорганічних розчинниках. Комплекс активних речовин згідно з винаходом може бути відомими способами перетворений на згадані форми застосування. Це можна здійснювати шляхом використання інертних нетоксичних, фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. До таких допоміжних речовин належать зокрема носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори (наприклад, додецилсульфат натрію), диспергатори (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні та природні біополімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) або речовини, що коригують смак та/або запах. Загалом як у медицині, так і у ветеринарії для досягнення бажаних результатів вигідним виявилося застосування комплексу активних речовин згідно з винаходом у загальній кількості від приблизно 0,5 до приблизно 500, переважно від 5 до 100мг/кг ваги тіла кожні 24 години, в разі потреби, у формі кількох окремих доз. Разова доза містить комплекс активних речовин згідно з винаходом переважно у кількості від приблизно 1 до приблизно 80, зокрема від 3 до 30мг/кг ваги тіла. Застосування: Лікарські засоби згідно з винаходом можуть бути застосовані як анальгетики, жарознижувальні, антиревматичні засоби, а також як нестероїдні 89827 8 протизапальні лікарські засоби, наприклад, для лікування ревматоїдних захворювань, артриту, невралгії, міальгії та/або мігреней. Зокрема вони можуть бути застосовані як інгібітори агрегації тромбоцитів при запобіганні та лікуванні серцевосудинних та церебрально-васкулярних захворювань, наприклад, у випадку ішемічної хвороби серця, апоплексії, стабільної та нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда (наприклад, гострого інфаркту міокарда), шунтування, PTCA (черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика) та/або імплантації стенту. Іншими сферами застосування є стимулювання імунної системи у ВІЛпацієнтів та профілактика розвитку пухлин (наприклад, раку кишечнику, стравоходу або легенів), уповільнення когнітивних розладів при синдромі слабоумства (наприклад, хворобі Альцгеймера), інгібування утворення жовчних каменів, а також лікування діабетичних захворювань. Крім того при інгаляціях комплекс активних речовин згідно з винаходом проявляє антиастматичну активність. Приклади виконання: Приклад 1: ацетилсаліцилат D,L-лізину, що містить 10% гліцину У стерильний резервуар з мішалкою з можливістю переривати подачу струму, який не містить пірогенів, через стерильний фільтр додають розчин 40,0кг о-ацетилсаліцилової кислоти в 500кг етанолу, що не містить пірогенів. При температурі від 20 до 30 C при перемішуванні та при охолодженні протягом короткого часу (менше 15 хвилин) додають стерильно профільтрований розчин 36,4кг моногідрату D,L-лізину в 110кг води, що не містить пірогенів, так що температура не повинна перевищувати 35 C. Додають щонайменше 20г стерильних зародкових кристалів та готову до кристалізації суміш при зменшеному числі обертів мішалки охолоджують до 2 C. Потім додають 490кг ацетону, що має добре відрегульовану температуру та не містить пірогенів, а також асептично приготовану суспензію 8,0кг гліцину в 25,0кг води, що не містить пірогенів, та 90кг етанолу, яка також має добре відрегульовану температуру. При подальшому охолодженні до 2°С суспензію перемішують протягом часу від 1 до 8 годин. Лише тоді суміш кристалів в асептичних умовах виділяють на фільтрі або центрифузі. Вологий продукт промивають на розділювальному апараті етанолом, який не містить пірогенів, і ацетоном та в асептичних умовах сушать під тиском до 50мбар та температурі не більше 40 C. Після цього готовий продукт поміщають в упаковку, покриту зсередини поліетиленом, та запечатують. Одержують від 60 до 70кг (від 75 до 87% від теор.) зазначеного у заголовку продукту, залишкова вологість якого становить