Спосіб одержання дозованих одиниць ноотропного лікарського засобу

Реферат: UA 91299 U UA 91299 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується одержання дозованих одиниць ноотропного лікарського засобу на основі амінофенілмасляної кислоти. Відомий спосіб одержання таблеток судинорозширювального, антигіпоксичного та ноотропного лікарського засобу, який включає змішування діючої речовини з наповнювачем, зволожування суміші, вологу грануляцію суміші, сушіння грануляту, сухе гранулювання, обпудрювання грануляту, таблетування грануляту та нанесення на таблетки оболонки. Як діючі речовини вводять пірацетам і цинаризин, як наповнювач вводять крохмаль кукурудзяний, лактозу фармацевтичну, аеросил і магнію стеарат або кальцію стеарат, а зволожування суміші здійснюють крохмальним клейстером. У об'єкта, що заявляється, і аналога збігаються такі суттєві ознаки: змішування діючої речовини з допоміжними речовинами, зволожування суміші, сушіння, гранулювання з одержанням сухого грануляту, обпудрювання грануляту та формування дозованих одиниць. Аналіз технічних властивостей аналога, обумовлених його ознаками, показує, що одержанню очікуваного технічного результату при його використанні перешкоджають такі причини. Відомий спосіб одержання дозованих одиниць ноотропного засобу не забезпечує виготовлення лікарського засобу, який містить амінофенілмасляну кислоту, із-за утруднення виготовлення з високим ступенем розпадання та рівномірним і стабільним вмістом амінофенілмасляної кислоти. В основу об'єкта, що заявляється, поставлено задачу створити такий спосіб одержання дозованих одиниць ноотропного лікарського засобу, у якому удосконалення шляхом введення діючої речовин, нових компонентів та прийомів дозволило б при його використанні забезпечити досягнення технічного результату, що полягає у виготовленні ноотропного лікарського засобу на основі амінофенілмасляної кислоти у вигляді дозованих одиниць з високим ступенем розпадання і розчинності при рівномірному і стабільному вмісті амінофенілмасляної кислоти в кожній дозованій одиниці. Спосіб одержання дозованих одиниць ноотропного лікарського засобу, що заявляється, включає змішування діючої речовини з допоміжними речовинами, зволожування суміші, сушіння, гранулювання з одержанням сухого грануляту, обпудрювання грануляту та формування дозованих одиниць. Відмінною особливістю цього способу є те, що як діючу речовину вводять амінофенілмасляну кислоту, як розріджувач вводять лактозу, як розпушувач вводять крохмаль, як антифрикційну речовину - магнію стеарат або кальцію стеарат, а зволожування суміші здійснюють розчином зв'язувальної речовини - повідону, крохмалю або желатину, при цьому окремо одержують сухі грануляти сумішей активної речовини з крохмалем та лактози з крохмалем, після чого одержані сухі грануляти ретельно перемішують, одержану суміш опудрюють кальцію стеаратом або магнію стеаратом та подають на стадію одержання дозованих одиниць. В окремих випадках використання спосіб, що заявляється, відрізняється тим, що: - амінофенілмасляну кислоту вводять у кількості з розрахунку 100 мг на одну дозовану одиницю або 250 мг на одну дозовану одиницю; - лактозу вводять у кількості з розрахунку 36 мас. % на 1 дозовану одиницю; - зволожування суміші здійснюють 1-5 % розчином повідону; - повідон вводять у кількості з розрахунку 1,8 мас. % на одну дозовану одиницю; - крохмаль вводять у кількості з розрахунку 11,2 мас. % на одну дозовану одиницю; - зволожування суміші здійснюють 1-4 % розчином желатину; - зволожування суміші здійснюють 5-20 % розчином крохмалю картопляного; - крохмаль вводять у кількості з розрахунку 13 мас. % на одну дозовану одиницю; - антифрикційну речовину вводять у кількості з розрахунку до 1 мас. % або 1 мас. % на одну дозовану одиницю; - як антифрикційну речовину вводять кальцію стеарат; - стадія одержання дозованих одиниць включає таблетування; - стадія одержання дозованих одиниць включає таблетування та одержання таблеток масою 500 мг; - стадія одержання дозованих одиниць включає поміщення опудреної суміші у тверді желатинові капсули; - суміш поміщують у капсули у кількості з розрахунку 250 мг активної речовини на одну капсулу. При використанні способу, що заявляється, очікується досягнення технічного результату, який полягає у виготовленні ноотропного лікарського засобу на основі амінофенілмасляної кислоти у вигляді тривких дозованих одиниць з високим ступенем розпадання і розчинності при рівномірному і стабільному вмісті амінофенілмасляної кислоти в кожній дозованій одиниці. 1 UA 91299 U 5 10 Між суттєвими ознаками способу одержання дозованих одиниць ноотропного лікарського засобу, що заявляється, і технічним результатом, що досягається, існує такий причиннонаслідковий зв'язок. Проведені дослідження показали таке. У клінічній практиці часто виникає необхідність у призначенні пацієнтам препаратів як з ноотропними, так і з заспокійливими властивостями. Прикладом такого препарату може бути амінофенілмасляна кислота (фенібут), який поряд з високими ноотропними властивостями проявляє певну заспокійливу дію, але при цьому позбавлений небажаних явищ, характерних для транквілізаторів, антидепресантів, психостимуляторів. Фенібут являє собою γ-аміно-β-фенілолійної кислоти гідрохлорид (амінофенілмасляна кислота) і має наступну структурну формулу: OH H2 N O HCl 15 20 25 30 35 40 45 50 . Він покращує функціональний стан мозку за рахунок нормалізації метаболізму тканин та впливу на мозковий кровообіг (збільшує об'ємну і лінійну швидкість мозкового кровотоку, зменшує тонус судин мозку, покращує мікроциркуляцію, має антиагрегантні властивості). Сприяє зниженню або зникненню почуття тривоги, напруженості, занепокоєння і страху, нормалізує сон, має певну протисудомну дію. Ці фармакологічні властивості амінофенілмасляної кислоти необхідно зберегти при одержанні твердої лікарської форми на її основі у вигляді дозованих одиниць. При цьому необхідно забезпечити пресування тривких таблеток з високим ступенем розпадання при рівномірному і стабільному вмісту амінофенілмасляної кислоти у кожній дозованій одиниці. Але при змішуванні діючої речовини з допоміжними речовинами та зволоженні суміші може відбутися взаємодія лактози та соляної кислоти, яка міститься у молекулі амінофенілмасляної кислоти. У такому випадку відбувається утворення альдози, яка, у свою чергу, може вступати у реакцію з амінофенілмасляною кислотою. Наслідком цього є зниження вмісту фенібуту у дозованих одиницях лікарського засобу, і як наслідок знижується фармацевтична активність композиції, що містить дозовані одиниці фармацевтичного засобу. Може відбутись взаємодія лактози і соляної кислоти, яку містить молекула фенібуту, з виникненням альдози, яка, в свою чергу, може вступити в реакцію з фенібутом, що викликає зниження вмісту фенібуту в таблетках, і як наслідок - зниження його фармакологічної активності в формі фармацевтичної композиції в таблетках. Використання на початковій стадії одержання дозованих одиниць як діючої речовини амінофенілмасляної кислоти, окреме змішування та зволоження сумішей діючої речовини з крохмалем картопляним та лактози з крохмалем картопляним, повідоном та магнію стеаратом або кальцію стеаратом, використання для зволоження сумішей розчинів повідону, желатину або крохмалю забезпечує одержання однорідної суміші інгредієнтів із необхідними фармакологічними властивостями при необхідній консистенції суміші для грануляції та подальшого інкапсулювання у тверді желатинові капсули або пресування грануляту в тривкі відносно великі таблетки з високим ступенем розпадання при рівномірному і стабільному утриманні амінофенілмасляної кислоти в кожній таблетці. Крохмаль картопляний виконує функцію розпушувача для отримуваної дозованої одиниці і сумісно з лактозою забезпечує її швидке розпадання при вживанні. Розчини повідону, желатину або крохмалю (крохмальний клейстер) виконують функцію зволожуючого та єднального матеріалу. Введення в експериментально визначених межах допоміжних речовин у розрахованих кількостях забезпечує пресування грануляту в тривкі відносно великі таблетки. А також забезпечує високий ступінь розпадання при рівномірному і стабільному вмісті амінофенілмасляної кислоти в кожній дозованій одиниці (таблетці, капсулі) в оптимальній кількості для клінічного застосування, відповідно 100 мг/дозовану одиницю та 250 мг/дозовану одиницю. У конкретному прикладі спосіб одержання дозованих одиниць ноотропного лікарського засобу на основі амінофенілмасляної кислоти, що заявляється, реалізується так. Як вихідну сировину для дозованих одиниць використовують такі компоненти: - амінофенілмасляна кислота (ФГУП "СКТБ "Технолог", Россия). Субстанція амінофенілмасляної кислоти являє собою білий кристалічний порошок. Легкорозчинний у воді, 2 UA 91299 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 розчинний у спирті 95 %, практично нерозчинний в ацетоні. рН 2,5 % водного розчину складає 2,3-2,7. Субстанція амінофенілмасляної кислоти містить не менше 99,0 % C10H13NO2 HCl в перерахунку на суху речовину; - лактоза, моногідрат (ЕР или USP/NF); - магнію стеарат (ЕР или USP/NF) або - кальцію стеарат (ЕР или USP/NF); - тальк (ЕР или USP/NF); - повідон - полівінілпіролідон низькомолекулярний медичний Мм 12600±2700(ЕР или USP/NF); - желатин (ЕР или USP/NF); - крохмаль картопляний (ЕР или USP/NF). Підготовлені компоненти використовують при такому складі у розрахунку на одну дозовану одиницю: - амінофенілмасляна кислота - 250 мг; - лактоза, моногідрат - 180 мг; - крохмаль картопляний - 65 мг; - кальцію стеарат або магнію стеарат - 5,0 мг. Або підготовлені компоненти використовують при такому складі у розрахунку на одну дозовану одиницю: - амінофенілмасляна кислота - 250 мг; - лактоза, моногідрат - 180 мг; - крохмаль картопляний - 65 мг; - повідон - 9 мг; - кальцію стеарат або магнію стеарат - 5,0 мг. Окремо одержують сухі грануляти сумішей активної речовини з крохмалем та лактози з крохмалем. Для цього у відповідних кількостях їх окремо змішують, зволожують, сушать та гранулюють. Для зволоження сумішей використовують розчин повідону, крохмалю або желатину. Одержані сухі грануляти двох сумішей завантажують у змішувач та ретельно перемішують і опудрюють кальцію стеаратом або магнію стеаратом, після чого подають на стадію одержання дозованих одиниць. Зокрема можуть здійснювати наповнення твердих желатинових капсул. Для наповнення капсул використовують автомати різних фірм, які відрізняються продуктивністю (від 20 до 150 тис./год.). Точність дозування складає 2-5 %. Наповнення капсул включає орієнтування пустих капсул, розділення, наповнення корпусу, з'єднання та закривання тіла кришечкою та викидання наповнених капсул. В результаті одержують тверді желатинові капсули, які містять порошок від білого до білого зі злегка кремовим відтінком кольору. Вміст активної речовини складає 250 мг. Термін придатності - 2 роки. Також можуть здійснювати таблетування на ротаційному пресі. Одержують таблетки вагою 500 мг білого або білого з жовтуватим відтінком кольору, плоскоциліндричні, з фаскою і рискою. У даному прикладі одна таблетка містить 250 мг амінофанілмасляної кислоти, яка стабільно з високим рівнем однорідності вмісту розподілена по об'єму кожної таблетки. Розчинність - не менше 70 % (Q) за 45 хв. Термін придатності таблеток - 3 роки. Одержувані згідно зі способом дозовані одиниці амінофенілмасляної кислоти поміщують в упаковку, наприклад у контурну чарункову упаковку по 10 шт., блістери додатково запаковують, наприклад у коробку картонну по 1 або 2, або більше. Результати тестування на кількісний вміст та розчинення вказують на відсутність взаємодії між діючою та допоміжними речовинами запропонованого складу в умовах проведення технологічного процесу. Кількісне визначення показало стабільний вміст амінофенілмасляної кислоти в одній дозованій одиниці. Дозовані одиниці, одержувані згідно з запропонованим способом, мають високу якість і відповідають передбаченому застосуванню. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 55 60 1. Спосіб одержання дозованих одиниць ноотропного лікарського засобу, який включає змішування діючої речовини з допоміжними речовинами, зволожування суміші, сушіння, гранулювання з одержанням сухого грануляту, обпудрювання грануляту та формування дозованих одиниць, який відрізняється тим, що як діючу речовину вводять амінофенілмасляну кислоту, як розріджувач - лактозу, як розпушувач - крохмаль, як антифрикційну речовину магнію стеарат або кальцію стеарат, а зволожування суміші здійснюють розчином зв'язувальної речовини - повідону, крохмалю або желатину, при цьому окремо одержують сухі грануляти 3 UA 91299 U 5 10 15 20 25 30 35 сумішей активної речовини з крохмалем та лактози з крохмалем, після чого одержані сухі грануляти ретельно перемішують, одержану суміш опудрюють кальцію стеаратом або магнію стеаратом та подають на стадію одержання дозованих одиниць. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що амінофенілмасляну кислоту вводять у кількості з розрахунку 100 мг на одну дозовану одиницю. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що амінофенілмасляну кислоту вводять у кількості з розрахунку 250 мг на одну дозовану одиницю. 4. Спосіб за п. 1 або п. 3, який відрізняється тим, що лактозу вводять у кількості з розрахунку 36 мас. % на 1 дозовану одиницю. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що зволожування суміші здійснюють 1-5 % розчином повідону. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що повідон вводять у кількості з розрахунку 1,8 мас. % на одну дозовану одиницю. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що крохмаль вводять у кількості з розрахунку 11,2 мас. % на одну дозовану одиницю. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що зволожування суміші здійснюють 1-4 % розчином желатину. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що зволожування суміші здійснюють 5-20 % розчином крохмалю картопляного. 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що крохмаль вводять у кількості з розрахунку 13 мас. % на одну дозовану одиницю. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що антифрикційну речовину вводять у кількості з розрахунку до 1 мас. % на одну дозовану одиницю. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що антифрикційну речовину вводять у кількості з розрахунку 1 мас. % на одну дозовану одиницю. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що як антифрикційну речовину вводять кальцію стеарат. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що стадія одержання дозованих одиниць включає таблетування. 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що одержують таблетки масою 500 мг. 16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що стадія одержання дозованих одиниць включає поміщення опудреної суміші у тверді желатинові капсули. 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що суміш поміщують у капсули у кількості з розрахунку 250 мг активної речовини на одну капсулу. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-17, який відрізняється тим, що одержані дозовані одиниці поміщують в упаковку. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4