Застосування (антагоніста рецепторів інтерлейкіну-1) ралейкіну в терапії інсуліннезалежного цукрового діабету

Реферат: UA 92304 U UA 92304 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до фармації і медицини, а саме до засобів з і іпоглікемічною дією, і може бути використана для лікування цукрового діабету (ЦД) II типу (інсуліннезалежного). ЦД - хронічне ендокриннообмінне захворювання, обумовлене дією ендогенних (генетичних) та екзогенних факторів, з абсолютною чи відносною недостатністю інсуліну, що призводить до порушення всіх видів обміну речовин, насамперед вуглеводного, ураження судин, нервів, різних органів і тканин [1]. За даними Міжнародної федерації діабету 2011 року кількість хворих на ЦД у світі досягла 366 млн, а в 2030 році становитиме 552 млн. Поширеність ЦД в популяції, у середньому, становить 1-8,6 % [2]. У 2012 році в Україні зареєстровано понад 1 млн хворих на ЦД (близько 2 % від усього населення країни), з них 85-90 % припадає на ЦД II типу [3]. Таким чином, на даний час одна людина з десяти у світі страждає на явну чи приховану форму ЦД. Тому оптимізація терапії ЦД є однією з актуальних медичних та соціальних проблем сучасності. При ЦД II типу організм не відповідає на інсулін відповідним чином, хоча продовжує вироблятися (іноді виробляється в кількостях, що перевищують фізіологічні), проте втрачає здатність реагувати з клітинами тіла і полегшувати засвоєння глюкози з крові [4]. Відповідно до сучасних досліджень, однією з головних причин розвитку ЦД II типу є зміна чутливості і кількості клітинних рецепторів до інсуліну (рецептори реагують з інсуліном, а зменшення їх кількості зменшує чутливість тканин організму до інсуліну). Тобто ЦД II типу є синдромом хронічної гіперглікемії з інсулінодефіцитом на тлі інсулінорезистентності та поширеним захворюванням, яке виникає у 2-10 % віл загальної популяції [1, 4]. Найбільш вживаними лікарськими препаратами для лікування хворих на ЦД II типу є пероральні цукрознижувальні препарати, що посилюють виділення ендогенного інсуліну. Провідною групою в лікуванні хворих на ЦД II типу є похідні сульфаніламідів, як-от глібенкламід, гліклазид, гліквідон, глінізид, глімепірид. Але відомо, що сульфаніламідні препарати стимулюють β-клітини й тоді, коли потреби в цьому може не бути, тобто за низької концентрації глюкози в плазмі крові. Це виснажує β-клітини та викликає гіпоглікемічні реакції у пацієнтів. Іншим небажаним наслідком впливу сульфаніламідних препаратів є їх здатність до взаємодії з калієвими АTФ-залежними каналами міокарда та судин. Закриття каналів посилює гіпоксію, справляє пресорні ефекти, погіршує роботу серця та судин [5]. До прандіальних стимуляторів секреції інсуліну належать похідні бензойної кислоти (репаглінид) та фенілаланіну (натеглінид). Найчастішим ускладненням препаратів даної групи є гіпоглікемії, які особливо негативно впливають на людей похилого віку. Можливо також виникнення гемодинамічних порушень, а саме спазму судин, тахікардії, аритмії, гіпертонічного кризу. Наслідком цих змін можуть бути нестабільна стенокардія, "німа" ішемія міокарда, інфаркт міокарда, раптова смерть. Гемореологічні порушення: зростання активності системи зсідання крові, збільшення в'язкості крові, зменшення капілярного кровотоку. У результаті цих порушень можуть виникати тромбози, тромбоемболії, інсульти, а також можливі неврологічні зміни: порушення пам'яті, уваги, гострі психози, епілептиформні напади, атаксія, парези та паралічі [4, 5]. До групи цукрознижувальних препаратів - похідних бігуанідів належить метформін. Він входить до формуляру ліків в Україні, рекомендованих для терапії ЦД. Побічними реакціями при вживанні метформіну можуть бути токсичні реакції з боку травної системи: металевий присмак у роті, нудота, блювання. Можливі запаморочення, кволість, головний біль, зростання астенії, тахікардія, посилення симптомів стенокардії. Існує ризик розвитку лактат-ацидозу [6]. Як відомо, тіазолідиндіони стимулюють поглинання глюкози м'язовою і жировою тканинами шляхом поліпшення чутливості глюкозних рецепторів до власного інсуліну. Негативна дія тіазолідиндіонів виявляється у можливому токсичному впливі на печінку та зростанні накопичення води в організмі людини [4, 5]. Велику кількість світових і вітчизняних досліджень присвячено розробці нових способів лікування ЦД II типу з урахуванням його патогенетичних механізмів. Одним з перспективних напрямків оптимізації терапії ЦД II типу є антицитокінова терапія. За даними сучасних досліджень, важливу роль у патогенезі ЦД обох типів відіграють прозапальні цитокіни, а саме інтерлейкін-1 (ІЛ-1). Відомо, що ІЛ-І пригнічує стимульовану глюкозою секрецію інсуліну та порушує нормальну структуру острівців Лангерганса, що призводить до зниження виживаності β-клітин та індукує їх апоптоз [7, 8]. Вищезазначене пов'язане з тим, що саме β-клітини мають найбільшу щільність рецепторів ІЛ-1. Тому препарати, які здатні гальмувати синтез та активність ІЛ-1, підвищувати виживаність та нормалізувати функціональну активність β-клітин підшлункової залози є перспективними антидіабетичними засобами [9, 10]. У переліку антидіабетичних засобів, що входять до формуляру ліків України, препарати з даним механізмом дії відсутні. 1 UA 92304 U 5 10 15 20 25 30 35 40 В основу корисної моделі поставлена задача розширення арсеналу антидіабетичних засобів для оптимізації можливостей лікування ЦД II типу. Поставлена задача вирішується шляхом застосування антагоністу рецепторів інтерлейкіну-1 (ралейкіну) як антидіабетичного засобу для застосування в комплексній терапії ЦД II типу. Гіпоглікемічна дія ралейкіну на тлі ЦД II типу не відома з джерел інформації. Новий вид фармакологічної властивості ралейкіну виявлено авторами вперше експериментальним шляхом. Корисна модель ілюструється наступним прикладом. Приклад 1 Як об'єкт дослідження використано антагоніст рецепторів інтерлейкіна-1 - ралейкін, отриманий у Санкт-Петербурзькому НДІ ОЧБП. Вивчення гіпоглікемічної дії ралейкіну проводили у співставленні з препаратами порівняння анакінра (кінерет виробництва виробництва "Swedish Orphan Biovitrum" (Швеція), пор. р/і 100 мг/мл) та метформіном (діаформін виробництва ВАТ "Фармак", табл. 0,5 г) на білих щурах самцях на моделі десаметазонового діабету, яку відтворювали шляхом підшкірного введення дексаметазону в дозі 0,125 мг/кг маси тіла старим (18-місячним) щурам протягом 13 діб. Дану модель було вибрано за умов доброї відтворюваності та інформативності [11]. Лабораторних тварин розподілили на групи відповідно до препарату, що вони одержували: 1. Інтактний контроль, n=8. 2. Контрольна патологія (модель дексаметазонового діабету) - декса-метазон, 0,125 мг/кг, n=8. 3. Ралейкін, 7 мг/кг (підшкірно) + дексаметазон, n=8. 4. Анакінра, 8 мг/кг (підшкірно) + дексаметазон, n=8. 5. Метформін, 30 мг/кг [12] (внутрішньошлунково) + дексаметазон, n=8. Дози ралейкіну було вибрано за даними попередніх досліджень [13]. Досліджувані препарати вводили в лікувальному режимі з 14 доби після закінчення відтворення модельної патології протягом 10 діб 1 раз на добу. Після останнього введення досліджуваних препаратів проводили внутрішньоочеревинний тест толерантності до глюкози (ВОТТГ), який відтворювали шляхом впутрішньоочеревинного введення щурам 2 г глюкози на кг маси тіла. Проби крові для аналізу глюкози відбирали з судин хвоста експериментальних тварин перед та через 10, 20 та 30 хвилин після введення досліджуваних препаратів. Глікемічну реакцію при проведенні тесту толерантності до глюкози оцінювали за змінами глікемії в динаміці та площі під глікемічною кривою (ПГК). Ці показники є основними та найбільш інформативними показниками гіпоглікемічної дії препарату [11, 14]. Вміст глюкози в крові оцінювали глюкозооксидазним методом за допомогою ферментативного аналізатора глюкози "Ексан-Г" (Литва), ПГК обчислювали за допомогою комп'ютерної програми "Mathlab" [11]. Облік результатів у вигляді середня±стандартна помилка та статистичну достовірність міжгрупових відмінностей розраховували за критерієм t Ст′юдента. Результати дослідження наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Гіпоглікемічна дія ралейкіну при ВОТТГ на тлі дексаметазонового діабету у щурів (М±m, n=8) Групи тварин Інтактний контроль Контрольна патологія Ралейкін, 7 мг/кг Анакінра, 8 мг/кг Метформін, 30 мг/кг Рівень глікемії (ммоль/л) через … хвилин 10 20 30 ПГК ммоль/ л*хв 5,3±0,3 5,7±0,3 5,5±0,3 648±36 9,6±0,4* 10,7±0,5* 12,7±0,8* 1338±72* 9,1±0,5* 9,0±0,5*/** 7,4±0,4*/** 990±48*/** 8,9±0,4* 8,7±0,6*/** 7,0±0,4*/** 954±48*/** 9,9±0,5* 10,3±0,6* 10,3±0,6*/**#& 1212±66*#& Примітка. Статистично значущі відмінності (р