Застосування комбінації глюкозаміну гідрохлориду і n-ацетилглюкозаміну з кверцетином для корекції гематотоксичної та імунодепресивної дії алкілуючих протипухлинних засобів

Реферат: Застосування комбінації глюкозаміну гідрохлориду і N-ацетилглюкозаміну з кверцетином як засобу, що використовується для корекції гематотоксичної та імунодепресивної дії алкілуючих протипухлинних засобів. UA 94718 U (54) ЗАСТОСУВАННЯ КОМБІНАЦІЇ ГЛЮКОЗАМІНУ ГІДРОХЛОРИДУ І N-АЦЕТИЛГЛЮКОЗАМІНУ З КВЕРЦЕТИНОМ ДЛЯ КОРЕКЦІЇ ГЕМАТОТОКСИЧНОЇ ТА ІМУНОДЕПРЕСИВНОЇ ДІЇ АЛКІЛУЮЧИХ ПРОТИПУХЛИННИХ ЗАСОБІВ UA 94718 U UA 94718 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до фармації та медицини, а саме до створення лікарських засобів на основі природних сполук, які можуть бути використані для корекції гематотоксичної та імунодепресивної дії алкілуючих протипухлинних засобів. На сьогоднішній день удосконалення схем поліхіміотерапії онкологічних захворювань залишається актуальною проблемою практичної онкології. Адже застосування протипухлинних препаратів супроводжується розвитком низки побічних ефектів, які обумовлюються, насамперед, пошкодженням тканин, що подібні з пухлинними за ступенем проліферації кісткового мозку, органів лімфатичної системи, епітелію шлунково-кишкового тракту тощо. Тому, одним з найбільш поширених побічних ефектів цитостатиків є гематотоксичність з розвитком мієлосупресії [1]. Однак асортимент засобів, які можуть використовуватися як коректори гематотоксичної та імунодепресивної дії протипухлинних засобів, не є достатнім та має свої недоліки. Як препарати для лікування гемодепресії використовують: синтетичні похідні піримідину (метилурацил, пентоксил), колонієстимулюючі фактори (філграстим), ерітропоетини (рекормон), вітаміни (ціанокобаламін, фолієва кислота), стероїдні анаболічні засоби (стромбафорт) та інші препарати. Проте ці препарати не позбавлені певних недоліків, які суттєво впливають на якість життя хворих. Так, побічними ефектами лікарських засобів на основі синтетичних похідних піримідину є порушення з боку ЦНС, диспептичні явища, алергічні реакції. Препарати на основі еритропоетину і колонієстимулюючих факторів чинять негативний вплив на ендогенну продукцію власних стимуляторів гемопоезу, до того ж лікування ними повинно здійснюватись переважно в умовах стаціонару, також вони потребують низькотемпературного зберігання. Застосування вітамінних препаратів може призводити до виникнення алергічних реакцій, розладів з боку шлунково-кишкового тракту тощо. Недоліками анаболічних стероїдних засобів є порушення функцій печінки, підвищення рівня холестерину, високий ризик розвитку ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, гормональні порушення та інше [2, 3, 4]. Перспективним і патогенетично обґрунтованим видається застосування препаратів цитопротекторної та мембраностабілізуючої дії, що забезпечують захист мембран здорових клітин без зниження терапевтичної ефективності основної терапії. Задачею корисної моделі є розширення асортименту засобів, що модифікують гематотоксичну та імунодепресивну дію протипухлинних засобів, зокрема алкілуючих цитостатиків. Останні, маючи широкий спектр протипухлинної дії, входять до багатьох схем лікування найбільш поширених злоякісних новоутворень: раку легенів, раку молочної залози, сарком, раку яєчників та ін. Але їх недоліком є висока токсичність і пригнічуючий вплив на лейкопоез. Розвиток лейкопенії створює загрозу розвитку кровотеч, зниження імунологічної резистентності та поширення суперінфекції [5]. Поставлена задача вирішується шляхом застосування комбінації аміноцукрів глюкозаміну гідрохлориду і N-ацетилглюкозаміну з кверцетином як засобу, що здатний знижувати гематотоксичну та імунодепресивну дію алкілуючих протипухлинних засобів. Кверцетин - флавоноїд, який володіє значною фармакологічною політропністю, що обумовлюється, насамперед, його антирадикальною, антиоксидантною та мембраностабілізуючою активністю [6, 7]. Глюкозамін та його похідні є складовою частиною біологічних мембран, міжклітинної речовини та інших елементів сполучної тканини організму. Підґрунтям широкого спектра фармакологічної дії глюкозаміну та його похідних є його цитопротекторні властивості. До того ж результати останніх досліджень підтверджують здатність глюкозаміну підвищувати біодоступність кверцетину при пероральному прийомі [8, 9]. Зважаючи на вищерозглянуті фармакологічні властивості аміноцукрів (похідних глюкозаміну) та флавоноїдів (кверцетину), сприятливий профіль безпеки та накопичений досвід застосування в медичній практиці, було доцільним дослідити вплив комбінації аміноцукрів глюкозаміну гідрохлориду і N-ацетилглюкозаміну з кверцетином на стан кровотворної системи в умовах ураження щурів циклофосфаном, який є класичним представником групи алкідуючих цитостатиків. Застосування комбінації аміноцукрів глюкозаміну гідрохлориду і N-ацетилглюкозаміну з кверцетином як коректорів цитотоксичної дії в умовах циклофосфанового ураження не відомі з джерел літератури. Приклад У дослідженні використовували 32 білих статевозрілих безпорідних щурів масою 200-210 г, яких розподіляли на 4 групи по 8 тварин: 1. Інтактна група. 2. Контрольна група - циклофосфан (ЦФ) по 10 мг/кг щоденно протягом 7 діб (сумарна доза 70 мг/кг). 1 UA 94718 U 5 10 15 20 3. Комбінація глюкозаміну гідрохлориду і N-ацетилглюкозаміну з кверцетином (КА+Кв) у співвідношенні 3:1 в перерахунку на глюкозаміну гідрохлорид в дозі 82 мг/кг щоденно протягом 14 діб на тлі циклофосфанової інтоксикації. 4. Кверцетин (Кв) в дозі 20,5 мг/кг щоденно протягом 14 діб на тлі циклофосфанової інтоксикації. Модель циклофосфанового ураження відтворювали, згідно з методикою [10]. Для визначення захисного впливу на кровотворну систему використано режим лікувальнопрофілактичного введення комбінації глюкозаміну гідрохлориду і N-ацетилглюкозаміну з кверцетином в дозі 82 мг/кг, яка є ефективною в експерименті [11]. Досліджувану комбінацію вводили внутрішньошлунково щоденно протягом тижня. Далі, з метою відтворення ураження усім групам тварин, за виключенням інтактної, на тлі введення препаратів протягом тижня щоденно вводили внутішньом'язово циклофосфан у дозі 10 мг/кг (сумарно 70 мг/кг). Групі інтактних тварин в цей період внутрішньошлунково вводили еквівалентний об'єм розчинника. Як препарат порівняння використано кверцетин, який вводили в аналогічному режимі як і комбінацію внутрішньошлунково в дозі 20,5 мг/кг [11]. По завершенню введення досліджуваних сполук (на 15 день експерименту) у щурів збирали кров для клінічного дослідження, виймали кровотворні органи (тимус, селезінку), визначали їх масу для розрахунку коефіцієнтів маси органів та брали зразки тканини для виготовлення зрізів для мікроскопії. Усі втручання та евтаназію тварин здійснювали з дотриманням принципів "Європейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментальних та наукових цілей" (Страсбург, 1986) IV-ro Національного конгресу з біоетики (Київ, 2010). Результати експерименту обробляли статистично з використанням параметричних і непараметричних методів за допомогою програми Statistica 6. Результати дослідження наведені у таблиці. 25 Таблиця Вплив комбінації КА + Кв та препарату порівняння Кв на коефіцієнти маси кровотворних органів та гематологічні показники щурів з циклофосфановою інтоксикацією № п/п 1. 2. 3. 4. 5. Показник Інтактна група ЦФ Коефіцієнти маси органів Коефіцієнт маси 0,38±0,02 0,35±0,02 селезінки (КМС) Коефіцієнт маси 0,124±0,007 0,054±0,003* тимусу (КМТ) Гематологічні показники 12 Еритроцити, х 10 /л 5,12+0,07 4,94±0,12 Гемоглобін, г/л 139,97±2,43 126,98±2,84* 9 Лейкоцити, х 10 /л 13,84±1,19 6,69±0,95* КА + Кв + ЦФ Кв + ЦФ 0,38±0,02 0,42±0,04 # 0,068±0,004* 5,03±0,11 137,97+3,57** 15,87+2,0** 4,96±0,07 139,79±6,4о" 12,69±0,95** 0,131±0,007* Примітки: * - відхилення достовірне щодо інтактного контролю, р