Композиція нанокапсульованого ципрофлоксацину для селективної деконтамінації кишечнику

Реферат: Композиція нанокапсульованого ципрофлоксацину містить ципрофлоксацином. Ципрофлоксацином насичується природний утворенням із нього нанокапсул додаванням триполіфосфату. полімер, біополімер насичений хітозан, з UA 95332 U (12) UA 95332 U UA 95332 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до галузі медицини, зокрема хірургії, і може бути використана для селективної деконтамінації слизової оболонки кишечнику (СДК) від патогенних мікроорганізмів. У практиці інтенсивної терапії хірургічних хворих (перитоніт, панкреатит, сепсис, травми) використовується спосіб деконтамінації кишечнику антибактеріальними препаратами селективного спектра дії на грамнегативну мікрофлору для профілактики міграції бактерій у внутрішні органи і розвитку гнійно-септичних ускладнень [1]. Відомі способи СДК [1, 2], що використовують комбінацію препаратів (тобраміцин, поліміксини, амфотерицин В) з низьким ступенем абсорбції в кишечнику, або (ципрофлоксацин, норфлоксацин, пентофлоксацин), які часто поєднують з поліміксіном М, приймають їх перорально у формі розчинів або таблеток, що не захищають повністю лікарську речовину від деструктивної дії вмісту шлунка. Максимальна концентрація в просвіті кишечнику створюється тільки при частому (до 4-6 разів на добу), тривалому (більше 7 діб) ентеральному введенні у великих дозах (тобраміцин - 320 мг/добу, поліміксин М - 200-400 мг/добу, ципрофлоксацин 1000 мг/добу), що не завжди можливо при тяжкому ступені ентеральної недостатності і стійкому парезу кишечнику [3]. Введені ентерально антибіотики діють бактеріоцидно переважно на внутрішньопорожнинну мікрофлору. Найближчим аналогом запропонованої корисної моделі є нанокапсульована форма ципрофлоксацину [4], у якій для формування оболонки нанокапсул використовують поліетилбутилціаноакрилат. Утворені нанокапсули кислотостійкі, містять ципрофлоксацин і забезпечують повільне виділення антибіотика у порожнинну кишечнику. Однак для наведеного способу характерні наступні недоліки: - для полімеризації поліетилбутилціаноакрилату під час формування оболонки нанокапсул застосовують ацетон, який має токсичні властивості і не може використовуватися в клінічних умовах; - між ципрофлоксацином та поліетилбутилціаноакрилатом утворюються міцні зв'язки, у тому числі ковалентні, тому вивільнення антибіотика відбувається дуже повільно - менше 50 % протягом 48 год., і, як результат, значна частина нанокапсул з антибіотиком виводиться з хімусом; - нанокапсули на основі поліетилбутилціаноакрилату не зв'язуються зі слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту: за рахунок негативного заряду на зовнішній оболонці (дзета потенціал - 19,1±1,1 мВ) наночастинки відштовхуються від негативно зарядженого шару слизу на епітелії кишечнику. Антибіотик, що звільняється із нанокапсул, діє бактеріоцидно переважно на внутрішньопорожнинну мікрофлору і практично не впливає на грамнегативні бактерії, що колонізують слизову оболонку кишечнику. Задача корисної моделі - створити таку нанокапсульовану форму ципрофлоксацину для селективної деконтамінації кишечнику, що захищає ципрофлоксацин від деструктивної дії вмісту шлунку і ферментативного метаболізму в тонкій кишці (ТК) без використання токсичних засобів, доставляє лікарський препарат до слизової оболонки кишечнику, забезпечує пролонговане і стабільне звільнення лікарського препарату для підтримання необхідної концентрації на слизовій оболонці і в порожнині кишечнику. Поставлена задача вирішується способом формування нанокапсул (наночастинок) методом іонного структуроутворення на основі природного полімеру хітозану і триполіфосфату, що широко використовуються в фармацевтичній і харчовій промисловості. У процесі насичення хітозану ципрофлоксацином використовується також нетоксична, дозволена для використання в харчовій промисловості сполука, 0,2 % оцтова кислота. Хітозан - біоінертний, біосумісний і біодеградований співполімер, має катіонний заряд, за рахунок якого має мукоадгезивні властивості, має високу спорідненість до слизової оболонки кишечнику [6]. Завдяки полімерній структурі хітозан легко насичується лікарськими засобами та забезпечує їх утримання в нанокапсулах при рН від 2,0 до 7,0. Корисна модель здійснюється наступним чином. Готують 0,1 % розчин хітозану в 0,2 % оцтовій кислоті при рН 5,1-5,3, до якого додають 0,2 % розчин ципрофлоксацину у співвідношенні 3:1. Отриманий розчин перемішують магнітною мішалкою зі швидкістю 600 обертів на хвилину протягом 30 хв. для насичення хітозану ципрофлоксацином. До розчину, що містить хітозан із ципрофлоксацином, крапельно зі швидкістю 1 мл/хв додають 0,1 % розчин триполіфосфату, рН 6,0-6,5, в об'ємному співвідношенні 1:3, і продовжують перемішувати з такою ж швидкістю протягом 45 хв. За цей час проходить взаємодія іонного характеру між триполіфосфатом і хітозаном, у результаті чого утворюється ядро нанокапсули із в'язкого розчину хітозану з ципрофлоксацином і зовнішня оболонка із хітозану і триполіфосфату. 1 UA 95332 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Оболонка із хітозану і триполіфосфату стійка до дії шлункового вмісту і ферментативного розщеплення в тонкій кишці. Завдяки властивостям Хт, нанокапсули, що начинені ципрофлоксацином, легко проникають крізь приепітеліальний шар слизу, досягають і фіксуються на апікальній поверхні ентероцитів. При рН>7,0 оболонка нанокапсули стає нестабільною, що забезпечує повільне вивільнення ципрофлоксацину із капсул і накопичення антибіотика в приепітеліальному шарі кишечнику. Запропонована нанокапсульована форма ципрофлоксацину для селективної деконтамінації кишечнику містить компоненти в таких кількостях, об. %: 0,2 % розчин 20,0 ципрофлоксацину 0,1 % розчин хітозану в 0,2 % 60,0 оцтовій кислоті, рН 5,1-5,3 0,1 % розчин 20,0. триполіфосфату, рН 6,0-6,5 Приготовлену суспензію із нанокапсульованої форми ципрофлоксацину для селективної деконтамінації приймають усередину два рази на добу з розрахунку 3,0 мг/кг ципрофлоксацину. Ефективність запропонованої нанокапсульованої форми ципрофлоксацину для селективної деконтамінації підтверджена експериментально на білих щурах лінії Vistar, самцях, масою 200250 г. Під загальною анестезією (кетамін 50 мг/кг) моделювали гострий панкреатит (ГП) Lаргініном за методом [5]. Через дві години після відновлення кровопостачання і кожні 12 годин експерименту в просвіт ТК тваринам І групи уводили ципрофлоксацин (Ц) у розчині з розрахунку 1,5 мг/кг, тваринам II групи - нанокапсульовану форму ципрофлоксацину (НКФЦ) із такого ж розрахунку. Тваринам контрольної групи (КГ) уводили по 3 мл стерильного 0,9 % розчину хлориду натрію. Через 4 год. у просвіт ТК всім тваринам уводили суміш патогенних бактерій (E. + ColiHLY , K. pneumoniae, P. aeruginosa, E. aerogenes, S. aureus) пo 1 мл у концентрації 6,0 lg КУО/мл. Тварин виводили з експерименту через 24, 48 і 72 години. Уже через 24 год. від початку ГП спостерігалася елімінація із пристінкового шару слизової оболонки (ПШСО) індигенної анаеробної мікрофлори (табл.): популяційний рівень (ПР) біфідобактерій (ББ) і лактобактерій (ЛБ) вірогідно (р