Гідрохлориди 1-алкокси-3-діалкіламіно-2-пропанолу

Реферат: Винахід стосується органічної хімії, конкретно нових речовин гідрохлоридів 1-алкокси-3діалкіламіно-2-пропанолу ROCH2CHCH2R' . HCl OH , які виявляють протигрипозну дію і можуть бути використані в медицині як лікарські препарати проти грипу. У запропонованих сполук рівень антигрипозної ефективності вище ніж у референс-препарату Ремантадин і наближається до показника Таміфлю. При лікувальній схемі введення індекс ефективності речовин (І, II) у 2,5 разу більше, ніж у Ремантадину та Таміфлю. UA 98535 C2 (12) UA 98535 C2 UA 98535 C2 Винахід стосується органічної хімії, конкретно нових сполук 1-алкокси-3-діалкіламіно-2пропанолу загальної формули: ROCH2CHCH2R' . HCl OH , де R  1  Ad(CH 2 )2 , R  NH -циклогексил (І); R = 1-етинілциклогексил, R' = 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (II); R = t-бутил; R' = 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (III); які виявляють противірусну дію. Запропоновані речовини, їхні властивості, структури та спосіб одержання в літературі не описані. На теперішній час противірусні препарати, які застосовуються в медичній практиці, переважно іноземного виробництва. За останні 10 років в Україні в лікувальну практику не впроваджено жодного препарату на основі сполук синтетичного походження з високим рівнем селективної дії. Зараз в медицині для лікування грипу використовуються відомі препарати: ремантадин - αметил-1-адамантилметиламіну гідрохлорид, та таміфлю (oseltamivir) - (3R,4R,5S)-4(aцeтилaмiнo)-5-aмiнo-3-(1-eтилпpoпoкcи)циклoгeкceн-1-карбонової кислоти етиловий етер. Незважаючи на значні досягнення у створенні нових лікарських засобів зазначеної дії пошук нових високоефективних препаратів залишається актуальною задачею сучасної медицини. Задачею винаходу є створення нових ефективних сполук з вираженою антивірусною дією. Рішення поставленої задачі досягається синтезом похідних 1-алкокси-3-діалкіламіно-2пропанолу. Зазначені сполуки одержують наступним чином. ' 5 10 15 20 HCl HR' . (I-III) , де R  1  Ad(CH 2 )2 , R  NH -циклогексил (I); R = 1-етинілциклогексил, R' = 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (II); R = t-бутил; R' = 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (III); Приклад 1. Синтез 1-(1-адамантилетокси)-3-циклогексиламіно-2-пропанолу гідрохлориду (І) Суміш 2,36 г (0,01 моль) 1-адамантилетоксигліцидилового етеру, 0,99 г (0,01 моль) циклогексиламіну в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 10 год. Реакційну суміш випаровують, залишок обробляють насиченим розчином хлористого водню в ізопропанолі, додають 10 мл діетилового етеру і залишають на 5 годин при температурі 5-8 °С. Осад фільтрують, промивають сухим діетиловим етером, висушують. Вихід 2,3 г (62 %). Т. пл. 115117 °С. Обчислено %: С - 67,80; Н - 10,29; N - 3,76; Сl - 9,52. Знайдено %: С - 67,61; Н - 10,32; N - 3,68; Сl - 9,50. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч., ТМС): 1,36 (2Н, т, CH2Ad); 1,08-2,05 (25Н, м, Ad, циклогексил); 3,02, 3,12 (3Н, м, CH2NCH); 3,30-3,45 (4Н, СН2ОСН2); 3,95 (1Н, м, сН); 5,80 (1H, д, ОН); 8,70, 9,03 (уш.с, 2Н, NH, HCl). Приклад 2. Синтез 1-(1-етинілциклогексилокси)-3-(2,2,6,6-тетраметилпіперидино)-2пропанолу гідрохлориду (II) Суміш 1,80 г (0,01 моль) 1-етинілциклогексилоксигліцидилового етеру та 1,41 г (0,01 моль) 2,2,6,6-тетраметилпіперидину в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 10 год. Реакційну суміш випаровують, залишок обробляють насиченим розчином хлористого водню в ізопропанолі, додають 10 мл діетилового етеру і залишають на 5 годин при температурі 5-8 °С. Осад фільтрують, промивають сухим діетиловим етером, висушують. Вихід 2,54 г (71 %). Т. пл. 144-146 °С. Обчислено %: С - 66,91; Н - 10,38; N - 3,90; Сl - 9,87. Знайдено %: С - 66,81; Н - 10,25; N - 3,63; Сl - 9,71. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч., ТМС): 1,28-2,1 (28 Н, циклогексил, 4СН3, (СН2)3); 3,05, 3,25, 3,41 (4Н, м, CH2N, ОСН2); 4,0 (1H, м, СН); 5,5 (1Н, д, ОН); 8,80 (1Н, с, NH, уш.с). Приклад 3. Синтез 1-t-бутокси-3-(2,2,6,6-тетраметилпіперидино)-2-пропанолу гідрохлориду (III) Суміш 1,30 г (0,01 моль) 1-t-бутоксигліцидилового етеру та 1,41 г (0,01 моль) 2,2,6,6тетраметилпіперидину в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 10 год. Реакційну суміш ' 25 30 35 40 45 50 HCl 1 UA 98535 C2 5 10 15 випаровують, залишок обробляють насиченим розчином хлористого водню в ізопропанолі, додають 10 мл діетилового етеру і залишають на 5 годин при температурі 5-8 °С. Осад фільтрують, промивають сухим діетиловим етером, висушують. Вихід 1,96 г (64 %) Т. пл. 173175 °С. Обчислено %: С - 62,40; Н - 11,13; N - 4,54; Сl - 11,51. Знайдено %: С - 62,21; Н - 11,07; N - 4,41; Сl - 11,48. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч., ТМС): 1,1 (9Н, с, (СН3)3); 1,25-2,1 (18Н, 4хСН3, (СН2)3); 3,08, 3,24, 3,35 (4Н, СН2N, ОСН2); 5,48 (1Н, д, ОН); 8,75 (уш.с, 1Н, с, NH). Приклад 4. Визначення хіміотерапевтичного індексу препаратів сполук (І-IIІ) Хіміотерапевтичний індекс (ХТІ) препаратів по відношенню до вірусу грипу визначали шляхом встановлення співвідношення МПК до максимально активної концентрації (МАК), яка представляє собою мінімальну кількість препарату, що пригнічує розвиток вірусспецифічного ЦПД на 50 %. Для визначення МАК препаратів тест-вірус у дозі 100 ТЦД50/0,1 мл вносили в культуру клітин MDCK та інкубували протягом 1 години при 37 °С. Після адсорбції вірусу на клітинах його видаляли та клітини промивали живильним середовищем RPMI-1640, після чого в підтримуюче середовище (RPMI-1640 + 2 % фетальної сироватки) вносили препарати в різних концентраціях від 50,0 до 0,36 мкг/мл. Відсутність ЦПД, гемаглютинації та зниження інфекційного титру на 2 lg ID50 в дослідах, при наявності його в контролях, дозволила виявити МАК препаратів (табл. 2, 2а та 3). 20 Таблиця 1 МАК досліджуваних сполук (І-III) по відношенню до вірусу грипу Доза препаратів, мкг/мл І ГА 4+ 4+ 50,0 25,0 12,5 6,25 3,1 1,55 0,72 0,36 Контроль вірусу lg ID50