Четвертинні солі 1-(1-адамантилетокси)-3-(n-бензил-діалкіламіно)-2-пропанол хлориди

Четвертинні солі 1-(1-адамантилетокси)-3-(Nбензилдіалкіламіно)-2-пропанол хлориди R' + AdCH2OCH2CHCH2N R Cl Винахід відноситься до органічної хімії, конкретно до нових солей 1-(1-адамантилетокси)-3-(Nбензил діалкіламіно)-2-пропанол хлоридам загальної формули R' + AdCH2OCH2CHCH2N R Cl антибіотиків [3], що робить необхідним пошук нових антимікробних сполук. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є антибіотик цефалексин - 7- -амінофенілацетамідо)-3-метил-3-цефем-4-карбонової кислоти моногідрат [4], флуканазол - 2-(2,4-діфторфеніл)1,3-біс (1н, -1,2,4-триазол-1-іл)-2-пропанол [4, 5], амікацин (S)-0-3-аміно-3-дезокси-альфа-Dглюкопіранозил-(1-6)-0-[6-аміно-6-дезокси-альфаD-глюкопіранозил - (1-4)N1-(4-аміно-2-гідрокси-1оксобутил)-2-дезокси-D-стрептамин, які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій грибкової та бактеріальної етіології. Найближчим аналогом за структурою є 1адамантилетилокси-3-(N-бензил)-морфоліній-2пропанол хлорид (III), який виявляє антимікробну дію [6]. Задача винаходу - пошук нових речовин, які виявляють антимікробну активність для створення ефективного препарату для профілактики та лікування інфекційних хвороб. Рішення поставленої задачі досягається синтезом четвертинних солей 1-(1-адамантилетокси)3-(N-бензилдіалкіламіно)-2-пропанолу. Зазначені речовини одержують наступним шляхом: CH2C6H5 UA (11) 92869 (13) C2 , де Ad означає 1-адамантил; R та R' означають разом (CH3)2 (I) або (CH2)4 (II). (19) CH2C6H5 OH дe R=R'(CH3)2 (I); (CH2)4 (II), які виявляють антимікробні властивості. Запропоновані нові речовини, їхні властивості, структури та спосіб одержання не описані. На теперішній час у всьому світі реєструють значне зростання кількості захворювань, обумовлених патогенними мікроорганізмами. Не зважаючи на це, що для лікування та профілактики захворювань, обумовлених мікроорганізмами, використовується близько 30 груп антибіотиків [1] та інших протимікробних засобів, кількість інфекційного ґенезу не зменшується [2]. Основними причинами недостатньої ефективності антимікробних препаратів є виникання резистентності, а також ускладнення, які викликають застосування OH 3 92869 AdCH2CH2OCH2CHCH2 + HN(RR') 4 AdCH2CH2OCH2CHCH2NRR' ClCH2Ph O OH R' + AdCH2OCH2CHCH2N OH R Cl CH2C6H5 (I, II) дe R=(CH3)2 I R=(CH2)4 II Приклад 1. Синтез 1-(1-адамантилетокси)-3(N-бензилдіалкіламіно)-2-пропанол хлоридів. Суміш 2.36г (0,01моль) адамантилетилгліцидилового етеру, 50% надлишок відповідного аміну (диметиламін, піролі дин) в 10мл ізопропанолу гріють на водяній бані 10 годин. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють в 10мл ацетону, додають 1,4г (0,011моль) хлористого бензилу, гріють на водяній бані 10 годин, охолоджують, додають 10мл діетилового етеру, охолоджують при температурі +5°С 10 годин. Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. 1-(1-Адамантилетокси)-3-(Nбензилдиметиламіно)-2-пропанол хлорид (І). Вихід 2,85г (70%). Т.топл. 167-168°С. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч., ТМС). 1.32 (2Н, т, CH2Ad); 1.50 (6Н, с, 3хСН2 адам.); 1,62 (6Н, кв, 3хСН2 адам.); 1,91 (3Н, с, 3хСН адам.); 3,08 (3Н, с, СН3); 3,12 (3Н, с, СН3); 3,40 (2Н, м, CH2CH2Ad); 3,50 (2Н, м, NCH2); 3,91, 3,99 (2Н, дд, ОСН2); 4,58 (1Н, с, СН); 4,72 (2Н, кв, СH2Рh); 6,07 (1Н, м, ОН); 7,54, 7,62 (5Н, м, С6Н5). Вирахувано: % С - 70,64; Н - 9,38; Сl - 8,68; N - 3,43. Знайдено: % С - 70,52; Н - 9,31; Сl 8,71; N - 3,40. 1-(1-Адамантилетокси)-3-(N-бензил піролідиній)-2-пропанол хлорид (II). Вихід 2,69г (62%). Т.топл. 130-131 С. ПМР спектр ДМСО-d6, м.ч., ТМС). 1.31 (2Н, т, CH2Ad); 1.51 (6Н, с, 3хСН2 адам.); 1,61 (6Н, кв, 3хСН2 адам.); 1,90 (3Н, с, 3хСН адам.); 2,09 (4Н, м, С2Н4); 3,30-3,71 (8Н, м, СН2О, N(CH2)3); 3,88, 4,00 (2Н, дд, ОСН2); 4,61 (1Н, с, СН); 4,78 (2Н, кв, СН2Рh); 6,32 (1Н, д, ОН); 7,52, 7,66 (5Н, м, С6Н5). Вирахувано: % С - 71,94; Н 9,28; Сl - 8,16; N - 3,22. Знайдено: % С - 72,01; Н 9,32; Сl - 8,09; N - 3,19. Приклад 2. Протимікробна активність четвертинних солей 1-(1-адамантилетокси)-3-(Nбензилдіалкіламіно)-2-пропанол хлориду. Дослідження протибактеріальної та протигрибкової дії вказаної сполуки проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі по відношенню до умовно-патогенних мікроорганізмів: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Candida albicans NCTC 885/653. Сполуки розчиняють у фізіологічному розчині NaCl і досліджували в концентрації 100,017мкг/мл. Мікроорганізми вносили в робочі розчини в кількості 105 колонієутворюючих одиниць на 1мл (бактерії) та 106 грибних елементів на 1мл поживного середовища. Культивували в термостаті при 37°С протягом 18-20год. (бактерії) та при 35°С протягом 24год. (гриби). Антимікробну дію сполуки та препаратів порівняння вивчали за показником мінімальної пригнічуючої концентрації (МПК) - найменша концентрація, при якій пригнічується ріст мікроорганізмів (відсутність мутності розчину). Отримані дані наведені в табл. 1. Таблиця 1 Антимікробна дія четвертинних солей 1-(1-адамантилетокси)-3-(N-бензилдіалкіламіно)-2-пропанол хлоридів Сполука, препарат І II Цефалексин Амікацин Флуконазол III S.aureus 0,37 0,37 3,9 4,0 Не діє 12,5 E.coli 3,12 50 7,8 4,0 Не діє 25 Отримані дані свідчать, що сполуки І та II виявляють антибактеріальні властивості (табл. 1). За рівнем антибактеріальної дії відносно грампозитивних бактерій (S.aureus), речовини переважають МПК, мкг/мл P.aeruginosa 12,5 25 >64 8,0 Не діє C.albicans 1,51 1,51 Не діє Не діє 1,0 12,5 цефалексин, амікацин та аналог за хімічною будовою (сполука IIІ) в 10,5-33,7 рази. Відносно грамнегативних бактерій (E.coli, P.aeruginosa) речовина І має перевагу перед тест-препаратами (крім 5 92869 P.aeruginosa, амікацин, МПК 12,5 та 8,0 відповідно). Речовини, що заявляються, за рівнем МПК відносно дріжджеподібних грибів (C.albicans) за рівнем активності практично співпадають з флуконазолом (МПК 1,51 та 1,0) та значно переважають тест препарат (III) у 8,3 рази. Антибіотики цефалексин та Амікацин на C.albicans не діють. Таким чином, четвертинні солі 1-(1адамантилетокси)-3-(N-бензилдіалкіламіно)-2пропанол хлориди виявляють значний спектр антимікробної дії - пригнічують ріст та розмноження бактерій та грибів і за широтою спектру мають переваги перед тест препаратами. Джерела інформації 1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Страчунского Л.С, Белоусова Ю.ВБ., Козлова С.Н. - М.: 2002. - 375с. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 6 2. Стан здоров'я населення України та санітарно-епідеміологічна ситуація // Щорічна доповідь. 2005р. Під ред.. Ю.В. Поляченко. - Київ: - Ін-т громад, здоров'я, 2006. - 225с. 3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. - М.: ООО Бином-прес, 2004. - 440с. 4. Компедиум. Лекарственные препараты (под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова). - К.: Морион, 2005. - С.313-315, 334. - 2004. - С.1038-1041. 5. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные препараты // Проблемы мед. Микологии.1997. - Т.1, №3. - С.3-8. 6. Короткий Ю.В., Вринчану Н.О., Максимов Ю.М. та інші. Патент України 42596 А 15.10.2001. Бюл.9, 2001р. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601