Солі 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(гексаметиленіміну)-2-пропанолу, які виявляють антимікробні властивості

Солі 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3(гексаметиленіміну)-2-пропанолу загальної формули: Винахід відноситься до органічної хімії, конкретно до нових солей 1-[4-(1-адамантил)фенокси]3-(гексаметиленіміну)-2-пропанолу загальної формули: грибами. Згідно даним ВООЗ [1] мікози виявляються у 25% людей. В Україні грибкова патологія реєструється у 31% обстежених [2]. Зараз в медичній практиці для лікування мікозів використовується значна кількість антифунгальних засобів різних хімічних класів [3]. Однак, антигрибкові препарати не завжди достатньо ефективні, що обумовлено різноманітністю збудників, виникненню резистентних штамів наявністю побічної дії тощо. Разом з тим, в останні роки реєструється збільшення кількості захворювань викликаних грибково-бактеріальними інфекціями. Все це свідчить про нагальну потребу в створенні більш ефективних і безпечних антимікробних засобів, які б виявляли не тільки протигрибкову дію, але і антибактеріальну активність. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є антибіотик амікацин - (S)-0-3-Аміно-3дезоксі-альфа-D-глюкопіранозил-(1-6)-0-[6-аміно O + N Hal R Де R=H, Hal-СІ (II) R=СН3, Наl-І (III), які виявляють антимікробні властивості. Запропоновані нові речовини, їхні властивості, структури та спосіб одержання в літературі не описані. В теперішній час в усьому світі реєструють зростання кількості захворювань, обумовлених + N R Hal , (11) 93583 (13) де R = H, Hal-Cl (II); або R = CH3, Hal-I (III), які виявляють антимікробні властивості. C2 O UA Ad Ad (19) OH OH 3 93583 4 23, 25, 27, 29, 31-гептен-36-карбонова кислота, які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій грибкової та бактеріальної етіології [4, 5]. Задачею винаходу є створення нових ефективних сполук з вираженими антифунгальними та антибактеріальними властивостями. Рішення поставленої задачі досягається синтезом солей 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3(гексаметиленіміну)-2-пропанолу. Зазначені речовини одержують наступним шляхом: 6-дезоксі-альфа-D-глюкопіранозил-(1-4)-N1-(4аміно-2-гідроксі-1-оксобутил)-2-дезокси-D-стрептамін], цефалексин - 7(D-амінофеніл-ацетамідо)-3метил-3-цефем-4-карбонової кислоти моногідрат [4], флуконазол - 2-(2,4-дифторфеніл)-1,3-біс (1н, 1,2,4-триазол-1-іл)-2-пропанол [4, 5], амфотерицин В - [1R-(1R*, 3S*, 5R*, 6R*, 9R*, 11R*, 15S*, 16R*, 17R*, 18S*, 19E, 21E, 23E, 25E, 27E, 29E, 31E, 33R*, 35S*, 36R*, 37S*)]-33-[(3-Aміно-3,6дидезокси-бeта-D-маннопіранозил)окси]-1,3,5,6,9, 11,17,37-октагідрокси-15,16,18-триметил-13-оксо14,39-диоксабіцикло[33.3.1]нонатриаконта-19,21, OH Ad + HN O Ad O N O I OH HCl Ad O N HCl OH + CH3I Ad O II N I III CH3 Приклад 1. Синтез 1-[4-(1адамантил)фенокси]-3-(гексаметиленіміну)-2пропанолу гідрохлориду (II). Суміш 2,84 г (0,01 моль) епоксиду (І), 1,0 г (0,01 моль) гексаметиленіміну в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 10 годин. Реакційну суміш охолоджують, обробляють насиченим розчином хлористого водню в ізопропанолі, додають 5 мл діетилового етеру і залишають на 5 годин при температурі +5+8°С. Вихід 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(гексаметиленіміну)-2-пропанолу гідрохлориду 2,64 г (63%). Т. топл. 198-201°С. Обчислено % : С-71,48; Н-9,12; N-3,33; Cl-8,44. Знайдено % : С-71,45; Н-9,08; N-3,27; Сl-8,41. ПМР спектр (ДМСО, d6, м.ч. ТМС) 1,4-2,04 (23Н, адамантан (15Н), (СН2)4 гексаметиленіміну; 3,30 м (6Н, (CH2)3N); 3,87 м (2Н, ОСН2); 4,20 м (1H, СН); 5,68 д (1Н, ОН); 6,86 д, 7,29 д (4Н, С6H4); 10,57 уш.с.(1Н, N+H). Приклад 2. Синтез 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-(N-метил гексаметиленіміну)-2пропанолу йодиду (III). Суміш 2,84 г (0,01 моль) епоксиду (І), 1,0 г (0,01 моль) гексаметиленіміну в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 10 годин. Реакційну суміш випаровують, залишок розчиняють в 10 мл ацетону, додають 2,86 г (0,02 моль) йодистого метилу, гріють на водяній бані 5 годин. Охолоджують, додають 5 мл діетилового етеру, залишають на 5 годин при температурі +5+8°С. Осад фільтрують, промивають діетиловим етером. Вихід 1-[4-(1адамантил)фенокси]-3-(N-метил гексаметиленімі ну)-2-пропанол йодиду 3,66 г (70%). Т. топл. 187189°С. Вираховано % : С-59,42; Н-7,67; N-2,66; І24,14. Знайдено %: С-59,37; Н-7,70; N-2,61; I-24,10. ПМР спектр (ДМСО-d6, м. ч., ТМС) 1,4-2,06 (23 Н, адамантан (15Н), (СН2)4 гексаметиленіміну; 3,12 с (3Н, CH3N); 3,98 м (2Н, ОСН2); 3,62 м (6Н, (CH2)3N); 4,43 м (1Н, СН); 5,77 д (1Н, ОН); 6,87 д, 7,30 д (4Н, С6H4); Приклад 3. Протимікробна активність солей 1[4-(1-адамантил)фенокси]-3-гексаметиленіміну-2пропанолу. Дослідження антимікробної дії вказаної сполуки проводили in vitro методом мікророзведень у рідкому поживному середовищі по відношенню до еталонних тест-штамів мікроорганізмів: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Candida albicans NCTC 885/653, Candida parapsilosis УКМ-73, Aspergillus niger ATCC 16404. Сполуки розчиняли у фізіологічному розчині NaCl і досліджували в межах концентрацій 400,017 мкг/мл. Мікроорганізми вносили в робочі розчини сполуки в кількості 106 колонієутворюючих 6 одиниць на 1 мл (бактерії) та 10 грибних елементів на 1 мл поживного середовища. Культивували в термостаті при 37°С протягом 18-20 год. (бактерії) та при 35°С протягом 24год (гриби). Антимікробну дію сполук II, III та препаратів порівняння вивчали за показником мінімальної 5 93583 пригнічуючої концентрації (МПК) - найменша концентрація, при якій пригнічується ріст мікрооргані 6 змів (відсутність мутності розчину). Отримані дані наведені в табл. 1 та 2. Таблиця 1 Антифунгальні властивості солей 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-гексаметиленіміну-2-пропанолу Сполука, препарат II III Флуконазол Амфотерицин В МПК, мкг/мл C.parapsilosis 0,07 0,035 2,5 2,0 C.albicans 0,07 0,0035 1,0 0,05 Aspergillus niger 2,5 2,5 >50 1,0 Таблиця 2 Антибактеріальна дія солей 1-[4-(1-адамантил)фенокси]-3-гексаметиленіміну-2-пропанолу Сполука, препарат II III Амікацин Цефалексин Отримані дані свідчать, що сполуки II та III виявляють виразні антигрибкові властивості (табл. 1) - пригнічують ріст та розмноження дріжджоподібних та пліснявих грибів. Речовини, що заявляються, за рівнем МПК відносно дріжджоподібних грибів перевершує стандарти (флуконазол, амфотерицин В), МПК відносно C.albicans, C.parapsilosis складає 0,0035 мкг/мл, 0,07 мкг/мл, 0,035 мкг/мл та 0,07 мкг/мл відповідно. За цим показником речовини II та III переважають флуконазол (МПК 1,0 мкг/мл та 2,5 мкг/мл) та амфотерицин В (МПК 0,05 мкг/мл та 2,0 мкг/мл, відповідно). По відношенню до пліснявих грибів сполуки II, III мають переваги перед флуконазолом (МПК>50 мкг/мл) та наближаються до дії амфотерицину В (1,0 мкг/мл). Відносно антибактеріальної дії сполука 4-(1адамантил)фенокси-3-(Nметилгексаметиленіміній)-2-пропанол йодид має переваги перед амікацином та цефалексином при дії на S.aureus та Е.соlі (МПК 0,35 мкг/мл та 2,0 мкг/мл, відповідно) (табл. 2). Сполуки II та III при дії на синьо-гнійну паличку за рівнем МПК мають переваги перед цефалексином та дещо пос Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська МПК, мкг/мл Е.соlі 10 2,0  4,0 7,8 S.aureus 2,5 0,35  4,0 3,9 P.aeruginosa >50 20,0  8,0 >64 тупаються амікацину, який не виявляє протигрибкової активності. Таким чином, солі 1-[4-(1-адамантил)фенокси]3-гексаметиленіміну-2-пропанолу (II, III) виявляють як антигрибкову, так і антибактеріальну дію, що має важливе значення при захворюваннях, обумовлених мікст-інфекцією. Джерела інформації: 1. Стан здоров’я населення України та санітарно-епідеміологічна ситуація // Щорічна доповідь. 2005 р. / Під ред. Ю. В. Поляченко. - Київ: Ін-т громад. здоров’я, 2006. - 225с. 2. Бобильова О.О., Бережнов С.П., Мухарська Л.М. Проблема інфекційної захворюваності залишається актуальною проблемою охорони здоров’я та держави. // Сучасні інфекції. - 2001. - №1. - С.4. 3. Фармакотерапия микозов / Сергеев Ю.В., Шпигель Б.И., Сергеев А.Ю. - М.: Медицина для всех, 2003. - 200с. 4. Компендиум. Лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2005. - С.313-315, 334. 5. Митрофанов B.C. Системные антифунгальные препараты // Проблемы мед. микологии. 1999. - Т.1, №3. - С.3-8. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601