Застосування 4,3′-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5-дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2′-оксіндолу] як церебропротекторного засобу

Застосування 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'оксіндолу] загальної формули 96034 (21) a200912110 (22) 25.11.2009 (24) 26.09.2011 (46) 26.09.2011, Бюл.№ 18, 2011 р. (72) ЦУБАНОВА НАТАЛЯ АНАТОЛІЇВНА, ШТРИГОЛЬ СЕРГІЙ ЮРІЙОВИЧ, РЕДЬКІН РУСЛАН ГРИГОРОВИЧ (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) UA 59345 C2; 15.09.2003 UA 72540 C2; 15.03.2005 UA 87952 C2; 25.08.2009 US 6 774 132 B1, 10.06.2004 EP 0 431 943 A2, 12.06.1991 JP 56-100887, 13.08.1981 RU 2 238 272 C1, 20.10.2004 SU 502893, 15.02.1976 3 96034 4 C O C O O O B H2 N O CH3 A O N H N , що проявляє антигіпоксантну активність [4]. Проте, аналіз зазначених джерел не виявив відомостей про здатність даної сполуки проявляти церебропротекторну дію. Відомий препарат із церебропротекторною дією пірацетам покращує метаболічні процеси та кровообіг головного мозку, стимулює окисновідновні процеси, оптимізує регіонарний кроовообіг у ішемізованих ділянках мозку, збільшує його енергетичний потенціал, що приводить до підвищення резистентності тканин мозку, до гіпоксії та токсичних впливів, проявляє виражений мнестичний ефект. Однак пірацетам протипоказаний при порушеннях функції нирок; він може стати причиною неврологічних (збудження, роздратованість, нервозність, порушення сну, слабкість, іноді запаморочення, тремор) та гастроентерологічних (нудота, діарея, абдомінальні болі) порушень, іноді спостерігаються алергічні реакції, а у хворих літнього віку можуть посилюватись явища коронарної недостатності [5,6]. Комбінований церебропротекторний засіб інстенон містить етаміван, гексобендину дигідрохлорид та етофілін, застосовується при церебральних ушкодженнях різного ґенезу, позитивно впливає на адаптаційні можливості мозку та відновлення неврологічних порушень. Проте застосування інстенону протипоказане хворим на епілепсію, а також при підвищеному внутрішньочерепному тиску, судомному синдромі. Інстенон часто викликає такі побічні ефекти як головний біль, рефлекторна тахікардія, гіперемія обличчя [7,8]. Вищезазначене свідчить про актуальність питань щодо пошуку та розробки вітчизняних ефективних лікарських засобів з церебропротекторною дією для сучасної медицини та фармації. Задачею винаходу є розширення арсеналу церебропротекторних засобів за рахунок застосування 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'оксіндолу] за новим призначенням - як церебропротекторного засобу. Поставлена задача вирішується застосуванням 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'оксіндолу] загальної формули: B H2 N O CH3 A O N H N як церебропротекторного засобу. Авторами вперше було виявлено церебропротекторну дію 4,3'-спіро[(2-аміно-3-ціано-4,5дигідропірано[3,2-с]хромен-5-он)-5-метил-2'оксіндолу]. Винахід ілюструється наступним прикладом. Приклад 1 Дослідження церебропротекторної дії заявленного засобу проводили на білих нелінійних щурах масою 170-240 г на стандартній моделі церебральної ішемії [9]. Заявлений засіб вводили експериментальним тваринам внутрішньоочеревинно у профілактичному режимі протягом трьох діб у дозі 5 мг/кг, останній раз - за 1 годину до моделювання церебральної ішемії, а пірацетам у дозі 200 мг/кг за аналогічною схемою. Тварини групи інтактного контролю отримували нембуталовий наркоз та були псевдооперовані (розріз шкіри на шиї, препарування сонних артерій без перев'язування, ушивання рани). Тварини групи контрольної патології отримували нембуталовий наркоз та були прооперовані відповідно до методики відтворення церебральної ішемії [9]. Експериментальну церебральну ішемію у тварин відтворювали під нембуталовим наркозом (40 мг/кг внутрішньоочеревинно), перев'язуванням загальних сонних артерій з двох боків, що призводить до зниження кровообігу у мозку, залишається лише кровопостачання за рахунок хребетних артерій, відбувається ішемія мозку та порушення енергетичного обміну в його тканинах. На другу добу після оперативного втручання у тварин, що вижили, оцінювали функціональний стан центральної нервової системи за методом відкритого поля. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою програми Statistika 6.0. з використанням критерію Ст'юдента та кутового перетворення Фішера. Результати вивчення церебропротекторної активності заявленої сполуки та препарату порівняння пірацетаму наведені у таблицях 1 та 2. Як видно з таблиці 1, виживаність тварин групи контрольної патології склала 20 %. Під впливом препарату порівняння пірацетаму виживаність експериментальних тварин збільшилася у 2 рази (40 %), проте не сягнуло вірогідного рівня. Введення заявленого засобу сприяло збільшенню показника виживаності у 3 рази (60 %), що вірогідно перевищує показник контрольної патології (р