Три(гетеро)арилпіразоли і їх застосування

Реферат: В заявці описані нові три(гетеро)арилпіразоли, способи їх одержання, їх застосування для лікування і/або попередження захворювань, а також їх застосування для приготування лікарських засобів, призначених для лікування і/або попередження захворювань, краще ретровірусних захворювань, у людей і/або тварин. UA 112488 C2 (12) UA 112488 C2 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до нових заміщених три(гетеро)арилпіразолів, способів їх одержання, до їх застосування для лікування і/або попередження захворювань, а також до їх застосування для приготування лікарських засобів, призначених для лікування і/або попередження захворювань, краще ретровірусних захворювань у людей і/або тварин. Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) призводить до хронічного стійкого прогресуючого інфекційного захворювання. Це захворювання протікає через різні стадії від безсимптомної інфекції до повної клінічної картини СНІД (синдром набутого імунодефіциту). СНІД є кінцевою стадією захворювання, викликаного інфекцією. Захворювання ВІЛ/СНІД характеризується тривалим клінічним латентним періодом зі стійкою вірусемією, яка на кінцевій стадії призводить до недостатнього імунного захисту. Завдяки розробці комбінованої анти-ВІЛ терапії в 1990-х роках стало можливим довготривале уповільнення прогресування захворювання і тим самим значне збільшення середньої тривалості життя ВІЛ-інфікованих пацієнтів (Palella et al., N. Engl. J. Med. 1998, 238, 853-860). Анти-ВІЛ речовини, наявні в даний час у продажу, пригнічують реплікацію ВІЛ шляхом інгібування головних ферментів вірусу - зворотної транскриптази (RT, інгібітори зворотної транскриптази), протеази (інгібітори протеази) або інтегрази (інгібітори інтегрази), або проникнення ВІЛ в клітини-мішені (так звані інгібітори проникнення) (див. огляд Flexner, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 959-966). Існують три класи використовуваних в медицині інгібіторів RT: нуклеозидні інгібітори RT (NRTI) і нуклеотидні інгібітори RT (NtRTI) діють за допомогою конкурентного інгібування або обриву ланцюга при полімеризації ДНК. З іншого боку, ненуклеозидні інгібітори RT (NNRTI) алостерично зв'язуються з гідрофобною кишенею поблизу від активного центру RT і призводять до зміни конформації ферменту. Наявні в даний час інгібітори протеази (PI) блокують активні центри вірусної протеази і тим самим запобігають дозрівання новоутворених частинок в інфікуючі віріони. Єдиний затверджений до застосування в даний час інгібітор інтегрази, ралтегравір, зв'язується з активним центром інтегрази ВІЛ і попереджає вбудовування провірусної ДНК в геном клітини-хазяїна. Інгібітори проникнення (інгібітори злиття і антагоністи співрецепторів) попереджають інфікування клітин ВІЛ шляхом взаємодії з білком оболонки ВІЛ або шляхом блокування клітинних співрецепторів CCR5 або CXCR4. Оскільки монотерапія з використанням наявних в даний час анти-ВІЛ лікарських засобів через дуже нетривалий час стає неефективною внаслідок селекції резистентних вірусів, звичайно використовують комбіновану терапію із застосуванням різних анти-ВІЛ речовин різних класів в рамках так званої високоактивної антиретровірусної терапії (загальне позначення: HAART) (Carpenter et al., J. Am. Med. Assoc. 2000, 283, 381-390). Незважаючи на успіхи антиретровірусної хіміотерапії нещодавні дослідження показали, що з використанням наявних лікарських засобів не слід очікувати знищення ВІЛ і пов'язаного з ним виліковування від інфікування ВІЛ. Латентний вірус залишається в "дрімаючих" лімфоцитах і являє собою резервуар для реактивації й тим самим поновленого поширення вірусу (Finzi et al., Nature Med. 1999, 5, 512-517; Lewin et al., J Int AIDS Soc. 2011 Jan 24;14:4.). Тому ВІЛ-інфіковані пацієнти довічно залежать від ефективної противірусної терапії. Незважаючи на використання комбінованої терапії через деякий час відбувається селекція резистентних вірусів. Оскільки резистентні мутації, характерні для кожного класу лікарських засобів, накопичуються, припинення дії одного лікарського засобу часто призводить до припинення дії всього класу речовин (або класу лікарських засобів). Ця проблема перехресної резистентності найбільшою мірою проявляється для класу NNRTI, оскільки в цьому випадку одна точкова мутація в RT часто може бути достатньою для припинення дії всіх NNRTI (див. огляд Kavlick & Mitsuya, Antiretroviral Chemotherapy (Publisher: De Clercq E.), 2001, ASM Press, 279-312). Крім того, розвитку резистентності звичайно сприяє погане дотримання режиму лікування пацієнтами, що обумовлено несприятливим профілем побічних ефектів і/або складним режимом приймання анти-ВІЛ лікарських засобів. Отже, настійно необхідні нові терапевтичні засоби боротьби з інфекцією ВІЛ. При цьому основною задачею досліджень в галузі боротьби з ВІЛ є виявлення нових основних хімічних структур, які або впливають на нову мішень проліферації ВІЛ і/або ефективні по відношенню до збільшуваної кількості резистентних клінічних ізолятів ВІЛ. Багато разів описано використання хімічних речовин класу піразолів при різних показаннях: в US 5624941 і EP 576357 описані піразоли як антагоністи канабіноїдного рецептора; в EP 418845, EP 554829 і WO 04/050632, зокрема, призначені для лікування запальних і тромботичних захворювань; в WO 03/037274 як інгібітори натрієвих іонних каналів, призначені для усунення болю; в WO 06/015860 як ліганди аденозинового рецептора, призначені для 1 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 лікування запальних і обструктивних респіраторних захворювань; в EP 1762568 і EP 1591443 як інгібітори агрегації тромбоцитів, в WO 07/002559 як модулятори активності ядерних рецепторів; в WO 07/020388 і WO 05/080343 як модулятори канабіноїдного рецептора, зокрема, призначені для лікування ожиріння і психічних і неврологічних порушень; в WO 07/009701 і EP 1743637 призначені для усунення факторів ризику серцево-судинних захворювань; і в DE 10 2004 054666 призначені для боротьби з бур'янами або для регулювання росту рослин. В WO 2011/058149 описані трициклічні похідні піразолу як інгібітори PI3k, призначені для лікування аутоімунних захворювань. В WO 2008/074982 описані похідні піразолу як модулятори рецептора CB1, призначені для лікування надлишкової маси тіла. В WO 2004/069824 і WO 2006/004027 описані похідні піразолу як засоби проти агрегації тромбоцитів, призначені для лікування ішемічних захворювань. В WO 2004/050632 і US 2004/0116475 описані похідні піразолу як інгібітори COX-1. В WO 2008/017932 описані різні арилсульфонаміди, в тому числі піразоловмісна сполука, як інгібітори карбоангідрази. В DE 102008015033 і DE 102008015032 описані фенілзаміщені піразоли і їх застосування для лікування і попередження інфікування ретровірусами. Однією задачею, що вирішується в даному винаході, є розробка нових сполук, що мають таку ж або покращену противірусну активність, призначених для лікування вірусних інфекційних захворювань у людей і тварин, які позбавлені описаних вище недоліків. Особливою частиною зазначеної вище задачі даного винаходу є одержання нових сполук, що мають такий ж або покращений противірусний вплив, призначених для лікування вірусних інфекційних захворювань, переважно інфекцій, викликаних ВІЛ-1 і ВІЛ-2, у людей і тварин, які позбавлені описаних вище недоліків. Відповідно до винаходу несподівано встановлено, що три(гетеро)арилпіразоли, описані в даному винаході, мають противірусну активність. Зокрема, три(гетеро)арилпіразоли, пропоновані в даному винаході, ефективні для боротьби з ретровірусами, краще з вірусами імунодефіциту людини, такими як ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Об'єктом даного винаходу є сполуки формули A N 2 R N 1 R 30 (I), в якій A означає групу формули X O V HN 35 40 45 50 W * U , в якій U означає азот або вуглець, де атом азоту може містити алкільний замісник, де атом вуглецю може містити від 1 до 2 алкільних замісників, які вибрані незалежно один від одного, або замінну оксогрупу, V означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил, W означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил, X означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 1 R означає феніл або піридил, де феніл містить від 1 до 3, краще від 1 до 2 замісників, і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкіламіногрупу і (C1-C4)алкоксигрупу, 2 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де алкіл, циклоалкіл, алкіламіногрупа і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1C4)алкіламіногрупу, (C3-C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл, (C3C6)циклоалкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C 1C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1-C4)алкіламіногрупу, (C3C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, і 2 R означає феніл або піридил, де феніл містить від 1 до 3, краще від 1 до 2 замісників, і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкіламіногрупу і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл, циклоалкіл, алкіламіногрупа і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1C4)алкіламіногрупу, (C3-C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл, (C3C6)циклоалкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C 1C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1-C4)алкіламіногрупу, (C3C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки представленої вище формули (I), в якій A означає групу представленої вище формули, в якій U означає азот або вуглець, де атом азоту може містити алкільний замісник; де атом вуглецю може містити від 1 до 2 алкільних замісників, які вибрані незалежно один від одного, або замінну оксогрупу; краще, якщо U означає вуглець, де атом вуглецю може містити від 1 до 2 алкільних замісників, які вибрані незалежно один від одного, або замінну оксогрупу; більш краще, якщо U означає вуглець, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки представленої вище формули (I), в якій A означає групу представленої вище формули, в якій V означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил; краще, якщо V означає азот або вуглець, більш краще, якщо V означає азот, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки представленої вище формули (I), в якій A означає групу представленої вище формули, в якій W означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил; краще, якщо W означає вуглець, де атом вуглецю може бути заміщений метилом, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки представленої вище формули (I), в якій A означає групу представленої вище формули, в якій 3 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 X означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил; краще, якщо X означає азот або вуглець, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки представленої вище формули (I), в якій 1 R означає феніл або піридил, де феніл містить від 1 до 3, краще від 1 до 2 замісників, і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкіламіногрупу і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл, циклоалкіл, алкіламіногрупа і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1C4)алкіламіногрупу, (C3-C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, де більш краще, якщо кращі 1-2 замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і більш краще, якщо зазначені галогени незалежно один від одного вибрані з групи, що включає Cl і F, і алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, краще 2 атомами фтору, більш краще 3 атомами фтору; де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл, (C3C6)циклоалкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C 1C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1-C4)алкіламіногрупу, (C3C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, 1 краще, якщо R означає піридил, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл, (C3C6)циклоалкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C 1C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1-C4)алкіламіногрупу, (C3C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, 1 більш краще, якщо R означає 3-піридил або 4-піридил, де піридил може бути заміщений галогеном, 1 найкраще, якщо R означає піридил, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Іншим об'єктом даного винаходу є сполуки представленої вище формули (I), в якій 2 R означає феніл або піридил, де феніл містить від 1 до 3, краще від 1 до 2 замісників, і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкіламіногрупу і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл, циклоалкіл, алкіламіногрупа і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1C4)алкіламіногрупу, (C3-C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, де більш краще, якщо кращі 1-2 замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і більш краще, якщо зазначені галогени незалежно один від одного вибрані з групи, що включає Cl и F, і алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, більш краще 2 атомами фтору, найкраще 3 атомами фтору, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл, (C3C6)циклоалкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де 4 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1-C4)алкіламіногрупу, (C3C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, 2 краще, якщо R означає феніл, де феніл може містити від 1 до 2 замісників, більш краще, якщо зазначені 1-2 замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл і (C1C4)алкоксигрупу, і більш краще, якщо галогени незалежно один від одного вибрані з групи, що включає Cl і F, і алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, більш краще 2 атомами фтору, найкраще 3 атомами фтору, 2 більш краще, якщо R означає 3-Cl-5-CF3O-феніл і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Крім того, сполуки формул (Ia), (Ib), (Ic) і (Id) і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, більш детально описані нижче, є компонентами, пропонованими в даному винаході. Отже: Сполуки, пропоновані в даному винаході, являють собою сполуки формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id) і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, а також сполуки і їх солі, сольвати і сольвати їх солей, які описуються формулами (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id), зазначені нижче в даному винаході, як типові варіанти здійснення, якщо тільки сполуки, зазначені нижче в даному винаході, які описуються формулами (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id), вже не є солями, сольватами і сольватами їх солей. Якщо сполуки, пропоновані в даному винаході, можуть існувати в таутомерних формах, то даний винахід включає всі таутомерні форми. В обсязі даного винаходу ізомери слід розуміти як таутомери або таутомерні форми, і зазначені ізомери відрізняються тим, що вони описуються такою ж хімічною формулою, що й вихідна сполука, що описується відповідною формулою (I) або (Ia), або (Ib), або (Ic), або (Id), або її солі, сольвати і сольвати її солей; однак окремі атоми можуть бути розташовані поіншому. Тому в контексті даного винаходу ці ізомери описані як таутомери або таутомерні форми, оскільки вони можуть швидко перетворюватися одна на одну внаслідок переміщення окремих атомів або груп атомів, і при цьому може швидко змінюватися хімічна рівновага між відповідними ізомерами. Таким чином, в контексті даного винаходу таутомери або таутомерні форми відрізняються тільки положенням хімічних груп або положенням подвійного зв'язку і як хімічні компоненти їх слід розуміти як одну і ту ж хімічну сполуку, що описується формулою (I) або (Ia), або (Ib), або (Ic), або (Id), або її солі, сольвати і сольвати її солей. Солями, кращими в обсязі даного винаходу, є фізіологічно прийнятні солі сполук, пропонованих в даному винаході. Однак, до обсягу даного винаходу також включені солі, які самі по собі непридатні для використання в фармацевтиці, але які можна використовувати, наприклад, для виділення або очищення сполук, пропонованих в даному винаході. Фізіологічно прийнятні солі сполук, пропонованих в даному винаході, включають солі приєднання з неорганічними кислотами, карбоновими кислотами і сульфоновими кислотами, наприклад, солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, птолуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполук, пропонованих в даному винаході, також включають солі звичайних основ, такі як, наприклад і краще, солі лужних металів (наприклад, солі натрію і калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію і магнію) і солі амонію, одержані з аміаку або органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів C, таких як, наприклад і краще, етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дихлоргексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін і N-метилпіперидин. В обсязі даного винаходу сольвати означають такі форми сполук, пропонованих в даному винаході, які у твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати є особливою формою сольватів, в яких координація відбувається з водою. Відповідно, в обсязі даного винаходу термін сольвати також завжди включає гідрати, що відповідають зазначеному вище визначенню. В обсязі даного винаходу замісники, якщо не вказано інше, мають наступні значення: Алкіл і алкільні фрагменти в алкоксигрупі і алкоксикарбонілі означають алкіл, що має розгалужений або нерозгалужений ланцюг, і включають, якщо не вказано інше, (C1-C6)алкіл, 5 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 краще (C1-C4)алкіл, такий як, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, третбутил. В обсязі даного винаходу алкоксигрупа краще означає алкоксильний залишок, який має розгалужений або нерозгалужений ланцюг й переважно містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до 3 атомів вуглецю. Кращим є алкоксильний залишок, який має нерозгалужений або розгалужений ланцюг й містить від 1 до 3 атомів вуглецю. Як приклад і переважно можна відзначити: метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, трет-бутоксигрупу, нпентоксигрупу і н-гексоксигрупу. Алкоксикарбоніл означає, наприклад і переважно, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, нпропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, н-пентоксикарбоніл і нгексоксикарбоніл. Гетероцикліл означає моноциклічний гетероциклічний залишок, що містить від 4 до 8, краще від 5 до 6 кільцевих атомів і до 3, краще до 2 гетероатомів і/або гетероатомних груп, вибраних з групи, що включає N, O, S, SO, SO2, де 1 атом азоту також може утворювати N-оксид. Гетероцикл може бути насиченим або частково ненасиченим. Кращими є 5-7-членні моноциклічні насичені гетероцикли, що містять до 2 гетероатомів, вибраних з групи, що включає O, N і S, наприклад і краще, 1,4-оксазепаніл, пірролідин-1-іл, пірролідин-2-іл, піролін-3-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піраніл, 1,3-тіазолідиніл, піперидин-1-іл, піперидин-2-іл, піперидин-3-іл, піперидин-4-іл, тіопіраніл, морфолін-2-іл, морфолін-3-іл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-2-іл, тіоморфолін-3-іл, тіоморфолін-4-іл, пергідроазепініл, піперазин-1-іл, піперазин-2-іл. Галоген означає фтор, хлор, бром або йод, і краще фтор і хлор, якщо не вказано інше. В обсязі даного винаходу (C3-C6)циклоалкіл означає моноциклічний насичений карбоцикл, що містить від 3 до 6 кільцевих атомів вуглецю. Як приклад і переважно можна відзначити: циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. В формулі групи, яка може бути позначена за допомогою A, кінцеве положення лінії, поряд з яким розташований знак "*", не означає атом вуглецю або групу CH2, а є компонентом зв'язку з атомом, до якого приєднана група A. Наведені вище загальні визначення або визначення залишків і зазначені кращі діапазони відносяться і до кінцевих продуктів формули (I), і, аналогічним чином, до відповідних вихідних речовин або проміжних продуктів, необхідних для їх одержання. Наведені вище загальні визначення залишків або зазначені кращі діапазони відносяться і до кінцевих продуктів формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id), і, аналогічним чином, до їх солей, сольватів і сольватів їх солей, і, аналогічним чином, до відповідних вихідних речовин або проміжних продуктів, необхідних для їх одержання. В обсязі даного винаходу термін "захворювання, викликані ВІЛ-1 і ВІЛ-2", означають інфекції, які, як правило, призводять до гострої інфекції ВІЛ після інкубаційного періоду, що становить приблизно 3-6 тижнів. Вона характеризується пропасницею, нічною пітливістю, втомою, висипом, виразками в роті або артралгією (болем у суглобах). Після наступної латентної фази, яка протікає впродовж багатьох років й яка звичайно є безсимптомною, ці інфекції звичайно призводять до СНІДу. Для опису залишків формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id), пропонованих в даному винаході, застосовне наступне: Відповідні комбінації або кращі комбінації залишків, спеціально зазначені у визначеннях залишків, незалежно від відповідних зазначених комбінацій залишків також необов'язково замінюються на визначення залишків інших комбінацій. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (I), в якій A має зазначене вище значення, а саме, означає групу формули X W O V HN 50 55 * U в якій U означає NH, CH2 або C=O, V означає N або CH, W означає CH або CMe, де CMe означає C-CH3, X означає N або CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 1 R означає феніл або піридил, 6 , UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де феніл може містити 1 або 2 замісники, де замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, метил, трифторметил, метоксигрупу і трифторметоксигрупу, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, метил і трифторметил, і де атом азоту піридилу може утворити Nоксид, і 2 R означає феніл або піридил, де феніл може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (I), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH, CH2 або C=O, V означає N або CH, W означає CH, X означає CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 1 R означає феніл або піридил, де феніл може містити 1 або 2 замісники, де замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, метил, трифторметил, метоксигрупу і трифторметоксигрупу, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, метил і трифторметил, і де атом азоту піридилу може утворити Nоксид, і 2 R означає феніл або піридил, де феніл може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (I), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH або CMe, де CMe означає C-CH3, X означає N або CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 1 R означає піридил, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, метил і трифторметил, і де атом азоту піридилу може утворити Nоксид, і 2 R означає феніл, де феніл може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (I), в якій 7 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH, X означає CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 1 R означає піридил, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, метил і трифторметил, і де атом азоту піридилу може утворити Nоксид, і 2 R означає феніл, де феніл може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (I), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH або CMe, де CMe означає C-CH3, X означає N або CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 1 R означає 3-піридил або 4-піридил, де піридил може бути заміщений галогеном, і 2 R означає феніл, де феніл може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл, трифтор-(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкоксигрупу, трифтор-(C1-C4)алкоксигрупу і дифтор-(C1-C4)алкоксигрупу, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (I), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH, X означає CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 1 R означає 3-піридил або 4-піридил, де піридил може бути заміщений галогеном, і 2 R означає феніл, де феніл може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл, трифтор-(C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкоксигрупу, трифтор-(C1-C4)алкоксигрупу і дифтор-(C1-C4)алкоксигрупу, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (I), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, краще CH2, V означає N або CH, краще N, W означає CH або CMe, де CMe означає C-CH3, X означає N або CH, краще N, * означає положення приєднання до атома вуглецю, 1 R означає феніл, де феніл містить від 1 до 3, краще від 1 до 2 замісників, і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкіламіногрупу і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл, циклоалкіл, алкіламіногрупа і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1C4)алкіламіногрупу, (C3-C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, 8 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де більш краще, якщо зазначені кращі 1-2 замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і більш краще, якщо галогени незалежно один від одного вибрані з групи, що включає Cl і F, і алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, більш краще 2 атомами фтору, найкраще 3 атомами фтору; і 2 R означає феніл, де феніл містить від 1 до 3, краще від 1 до 2 замісників, і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкіламіногрупу і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл, циклоалкіл, алкіламіногрупа і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1C4)алкіламіногрупу, (C3-C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, де більш краще, якщо кращі 1-2 замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і більш краще, якщо галогени незалежно один від одного вибрані з групи, що включає Cl і F, і зазначені алкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, більш краще 2 атомами фтору, найкраще 3 атомами фтору, 2 найкраще, якщо R означає 3-Cl-5-CF3O-феніл, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (I), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, краще CH2, V означає N або CH, краще N, W означає CH або CMe, де CMe означає C-CH3, X означає N або CH, краще N, * означає положення приєднання до атома вуглецю, 1 R означає піридил, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл, (C3C6)циклоалкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C 1C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1-C4)алкіламіногрупу, (C3C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, 1 краще, якщо R означає 3-піридил або 4-піридил, де піридил може бути заміщений галогеном 1 найкраще, якщо R означає піридил; і 2 R означає феніл, де феніл містить від 1 до 3, краще від 1 до 2 замісників, і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкіламіногрупу і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл, циклоалкіл, алкіламіногрупа і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1C4)алкіламіногрупу, (C3-C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, де більш краще, якщо зазначені кращі 1-2 замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл і (C1-C4) алкоксигрупу, і більш краще, якщо зазначені галогени незалежно один від одного вибрані з групи, що включає Cl і F, і зазначені алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, більш краще 2 атомами фтору, найкраще 3 атомами фтору, 2 найкраще, якщо R означає 3-Cl-5-CF3O-феніл, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули 9 UA 112488 C2 A 4 R N N 5 R N 3 R (Ia), в якій A має зазначене вище значення, а саме, означає групу формули X W O V HN 5 10 15 20 25 30 35 40 45 U * , в якій U означає азот або вуглець, де атом азоту може містити алкільний замісник, де атом вуглецю може містити від 1 до 2 алкільних замісників, вибраних незалежно один від одного, або замінну оксогрупу, V означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил, W означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил, X означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 3 R означає водень, галоген, аміногрупу, трифторметил або (C 1-C4)алкіл, 4 R означає водень, галоген, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і 5 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл або (C1C4)алкоксигрупу, 4 5 причому R і R не можуть одночасно означати водень, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (Ia), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH або CMe, де CMe означає C-CH3, X означає N або CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 3 R означає водень або метил, 4 R означає фтор, дифторметоксигрупу або трифторметоксигрупу, і 5 R означає фтор, хлор, бром або метоксигрупу, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (Ia), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH, X означає CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 3 R означає водень або метил, 10 UA 112488 C2 4 R означає фтор, дифторметоксигрупу або трифторметоксигрупу, і 5 R означає фтор, хлор, бром або метоксигрупу, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули A 7 R N N 8 R 5 6 R N (Ib), в якій A має зазначене вище значення, а саме, означає групу формули X W O V HN 10 15 20 25 30 35 40 45 U * , в якій U означає азот або вуглець, де атом азоту може містити алкільний замісник, де атом вуглецю може містити від 1 до 2 алкільних замісників, вибраних незалежно один від одного, або замінну оксогрупу, V означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил, W означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил, X означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 6 R означає водень, галоген, трифторметил, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, 7 R означає водень, галоген, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і 8 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл або (C1C4)алкоксигрупу, 7 8 причому R і R не можуть одночасно означати водень, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (Ib), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH або CMe, де CMe означає C-CH3, X означає N або CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 6 R означає хлор, трифторметилметил або метоксигрупу, 7 R означає фтор, метоксигрупу, дифторметоксигрупу або трифторметоксигрупу, і 8 R означає фтор, хлор, бром або метоксигрупу, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули (Ib), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, 11 UA 112488 C2 5 W означає CH, X означає CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 6 R означає хлор, трифторметилметил або метоксигрупу, 7 R означає фтор, метоксигрупу, дифторметоксигрупу або трифторметоксигрупу, і 8 R означає фтор, хлор, бром або метоксигрупу, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули A 11 R N N 12 R N 9 R 10 R 10 (Ic), в якій A має зазначене вище значення, а саме, означає групу формули X W O V HN 15 20 25 * U , в якій U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH або CMe, де CMe означає C-CH3, X означає N або CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 9 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, 10 R означає водень, галоген, трифторметил, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, 9 10 причому R і R не можуть одночасно означати водень, 11 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і 12 R означає водень, (C1-C4)алкіл або галоген, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули A 11 R N N 12 N R 9 R 10 R 30 (Ic), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH, X означає CH, і 12 UA 112488 C2 5 10 * означає положення приєднання до атома вуглецю, 9 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, 10 R означає водень, галоген, трифторметил, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, 9 10 причому R і R не можуть одночасно означати водень, 11 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і 12 R означає водень, (C1-C4)алкіл або галоген, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули A 15 R N N N 13 R 14 R (Id), в якій A має зазначене вище значення, а саме, означає групу формули X W O V HN 15 20 25 * U , в якій U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH або CMe, де CMe означає C-CH3, X означає N або CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 13 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, 14 R означає водень, галоген, трифторметил, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, 13 14 причому R і R не можуть одночасно означати водень, і 15 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. Об'єктом даного винаходу також є сполуки формули A 15 R N N N 13 R 14 R 30 (Id), в якій A має зазначене вище значення, де U означає NH або CH2, V означає N або CH, W означає CH, 13 UA 112488 C2 5 10 X означає CH, і * означає положення приєднання до атома вуглецю, 13 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, 14 R означає водень, галоген, трифторметил, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, 13 14 причому R і R не можуть одночасно означати водень, і 15 R означає водень, галоген, ціаногрупу, (C1-C4)алкіл або (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл і алкоксигрупа можуть бути заміщені 1-3 атомами фтору, і їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей. В деяких типових варіантах здійснення даного винаходу може бути бажаним, якщо A означає групу, вибрану з групи, що включає O O HN O HN HN N * O * O O O N HN N HN HN N N H * 15 * N * * , в яких * означає положення приєднання до атома вуглецю. Крім того, об'єктом даного винаходу є спосіб синтезу сполук формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id), в якому сполука формули Hal N 2 R N 1 R (II), в якій Hal означає хлор, бром або йод, і 1 2 R і R мають зазначені вище значення, вводять в реакцію зі сполукою формули 20 W X O V HN (III), в якій Hal означає хлор, бром або йод, і U, V, W і X мають зазначені вище значення. Це означає, що в способах одержання, пропонованих в даному винаході, у сполуці формули 25 (II): 30 35 Hal U 1 2 замісники R і R можуть бути незалежно один від одного вибрані з числа наступних: 1 R означає феніл або піридил, де феніл містить від 1 до 3, краще від 1 до 2 замісників, і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкіламіногрупу і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл, циклоалкіл, алкіламіногрупа і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1C4)алкіламіногрупу, (C3-C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, 14 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл, (C3C6)циклоалкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C 1C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1-C4)алкіламіногрупу, (C3C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, і 2 R означає феніл або піридил, де феніл містить від 1 до 3, краще від 1 до 2 замісників, і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C1-C4)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C4)алкіламіногрупу і (C1-C4)алкоксигрупу, де алкіл, циклоалкіл, алкіламіногрупа і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C1-C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1C4)алкіламіногрупу, (C3-C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, де піридил може містити 1 або 2 замісники і ці замісники незалежно один від одного вибрані з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу, нітрогрупу, (C 1-C4)алкіл, (C3C6)циклоалкіл і (C1-C4)алкоксигрупу, і де атом азоту піридилу може утворити N-оксид, де алкіл, циклоалкіл і алкоксигрупа, в свою чергу, можуть бути заміщені 1-3 однаковими або різними радикалами, вибраними з групи, що включає галоген, ціаногрупу, гідроксигрупу, (C 1C4)алкоксигрупу, аміногрупу, моно-(C1-C4)алкіламіногрупу, ді-(C1-C4)алкіламіногрупу, (C3C7)циклоалкіл і 4-7-членний гетероцикліл, замісники U, V, W і X незалежно один від одного вибрані з числа наступних: U означає азот або вуглець, де атом азоту може містити алкільний замісник, де атом вуглецю може містити від 1 до 2 алкільних замісників, вибраних незалежно один від одного, або замінну оксогрупу; V означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил; W означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил; X означає азот або вуглець, де атом вуглецю може містити замісник, вибраний з групи, що включає галоген, аміногрупу, гідроксигрупу, метоксигрупу, метил і трифторметил. Перетворення звичайно проводять в дві стадії в інертних розчинниках; спочатку одержують металоорганічний компонент, потім проводять перетворення при присутності каталітичного комплексу і основи, краще при температурі, що знаходиться в діапазоні від 50 до 150 °C, при високому тиску і при відсутності кисню. Сполуки формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id), одержані зазначеними вище способами, можуть містити захисні групи, які можна відщепити при умовах, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, і одержати додаткові сполуки формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id). Сполуки формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id), одержані зазначеними вище способами, можна перетворити на додаткові сполуки формул (I), (Ia), (Ib), (Ic) і (Id) шляхом селективного окиснення з використанням окисних реагентів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Одержання сполук, пропонованих в даному винаході, можна проілюструвати наведеною нижче схемою синтезу. Схема синтезу: 15 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 ДФФА - дифенілфосфорилазид ТБАФ - тетрабутиламонійфторид Сполуки, пропоновані в даному винаході, відрізняються діапазоном цінного фармакологічного впливу, який було неможливо передбачити. Тому вони придатні для застосування як лікарських засобів в способі лікування і/або попередження захворювань у людей і тварин. Сполуки, пропоновані в даному винаході, зокрема, відрізняються сприятливим спектром антиретровірусного впливу. Тому додатковим об'єктом даного винаходу є застосування сполук, пропонованих в даному винаході, в способі лікування і/або попередження захворювань, викликаних ретровірусами, краще вірусами імунодефіциту людини. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполук, пропонованих в даному винаході, в способі лікування і/або попередження захворювань, краще зазначених вище захворювань. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполук, пропонованих в даному винаході, для приготування лікарського засобу, призначеного для застосування в способах лікування і/або попередження захворювань, краще зазначених вище захворювань. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування і/або попередження захворювань, краще зазначених вище захворювань, із застосуванням сполук, пропонованих в даному винаході, в терапевтично ефективній кількості. У зв'язку з цим, додатковим об'єктом даного винаходу, зокрема, є застосування сполук, пропонованих в даному винаході, в терапевтично ефективній кількості у способі запобігання і/або лікування захворювань викликаних ретровірусами, краще вірусами імунодефіциту людини. Прикладами випадків застосування в медицині, які, зокрема, можна відзначити, є: 1). Лікування та попередження ретровірусних інфекцій людини. 2). Лікування та попередження інфекцій і захворювань (СНІД), викликаних ВІЛ-1 (вірус імунодефіциту людини; що раніше позначався як HTLV III/LAV) і ВІЛ-2, і пов'язаних з ними стадій, таких як САК (СНІД-асоційований комплекс) і ЛАС (лімфаденопатичний синдром), а також імунодефіциту і енцефалопатії, викликаної цим вірусом. 3). Лікування інфекції ВІЛ, викликаної моно- або мультирезистентними вірусами імунодефіциту людини. Термін "резистентні віруси імунодефіциту людини" означає, наприклад, віруси, які мають резистентність по відношенню до нуклеозидних інгібіторів RT (NRTI), ненуклеозидних інгібіторів RT (NNRTI), інгібіторів інтегрази (II), інгібіторів протеази (PI) або віруси, які мають резистентність по відношенню до інших діючих речовин, наприклад, T20 (інгібітори злиття). Термін "резистентні віруси імунодефіциту людини" також означає віруси імунодефіциту людини, які мають резистентність по відношенню до нуклеотидних інгібіторів RT (NtRTI). 4). Лікування або попередження іншого стану носійства СНІД (стан переносника СНІД). 16 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5). Лікування або попередження інфекції HTLV-I або HTLV-II. Прикладами випадків застосування у ветеринарії, які можна відзначити, є наступні: Інфекції a) вісна-Маєді (у овець і кіз) b) вірусу прогресивної пневмонії (ВПП) (у овець і кіз) c) вірусу артроенцефаліту козлів (у овець і кіз) d) вірусу Zwoegerziekte (у овець) e) вірусу інфекційної анемії (коней) f) інфекції, викликані вірусом лейкозу кішок g) інфекції, викликані вірусом імунодефіциту кішок (ВІК) h) інфекції, викликані вірусом імунодефіциту мавпи (ВІМ). Для випадків застосування в медицині перевага віддається розділам 2, 3 і 4, описаним вище. Тому захворювання, зазначені в розділах 2) - 4), є переважними випадками застосування сполук, пропонованих в даному винаході, в способі їх попередження і/або лікування. Сполуки, пропоновані в даному винаході, є особливо придатними для боротьби з вірусами імунодефіциту людини, що мають резистентність по відношенню до відомих ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI), таких як, ефавіренц або невірапін. Тому захворювання, викликані вірусами імунодефіциту людини, які вже мають резистентність по відношенню до відомих ненуклеозидних інгібіторів RT, є переважними випадками застосування сполук, пропонованих в даному винаході, для попередження і/або лікування таких захворювань. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можуть діяти системно і/або місцево. Для забезпечення такого впливу їх можна вводити придатним шляхом, таким як пероральний, парентеральний, легеневий, назальний, сублінгвальний, лінгвальний, трансбукальний, ректальний, шкірний, черезшкірний, кон'юнктивальний, вушний, або у вигляді імплантату або стенту. Тому в обсяг даного винаходу входять ці шляхи введення лікарських засобів, тобто введення сполук, пропонованих в даному винаході. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна вводити в формах, придатних для цих шляхів введення лікарських засобів. Придатними для перорального введення є форми, які діють відповідно до рівня техніки і вивільняють сполуки, пропоновані в даному винаході, швидко і/або модифікованим чином; зазначені форми, що вводяться, містять сполуки, пропоновані в даному винаході, в кристалічній і/або аморфізованій, і/або розчиненій формі, наприклад, ними є таблетки (таблетки без покриття або з покриттям, наприклад, таблетки, що мають ентеросолюбільні покриття, або що розчиняються повільно або нерозчинні та регулюють вивільнення сполук, пропонованих в даному винаході), таблетки або форми, що містить плівкове покриття, типу облаток, які швидко розчиняються в порожнині рота, форми/ліофілізати, що містять плівкове покриття, капсули (наприклад, капсули з твердого або м'якого желатину), таблетки, покриті цукром, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне ведення можна проводити з виключенням стадії всмоктування (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньокардіально, внутрішньохребтово або внутрішньопопереково) або з включенням стадії всмоктування (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, нашкірно або внутрішньочеревно). Препаративними формами, придатними для парентерального ведення, зокрема, є, препарати для ін'єкції і вливання у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Придатними формами для інших шляхів введення є, наприклад, лікарські засоби для інгаляції (зокрема, для порошкових інгаляторів, розпилювачів), краплі для носу, розчини для носу, спреї для носу; таблетки, лікарські засоби, що містять плівкове покриття, типу облаток або капсули для лінгвального, сублінгвального або трансбукального введення, супозиторії, препарати для очей і вух, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтувані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, черезшкірні терапевтичні системи (такі як, наприклад, пластирі), молочко, пасти, пінки, присипки, імплантати або стенти. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна перетворити на зазначені вище форми для введення. Це можна виконати відомим чином шляхом змішування з інертними, нетоксичними фармацевтично прийнятними інертними наповнювачами. Інертні наповнювачі включають носії (наприклад, мікрокристалічну целюлозу, лактозу, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори і диспергуючі або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв'язуючі речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні і натуральні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори 17 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 (наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза) і речовини, що виправляють смак і/або запах. Іншим об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, які містять принаймні одну сполуку, пропоновану в даному винаході, звичайно разом з однією або більшою кількістю інертних, нетоксичних фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів, а також їх застосування для зазначених вище цілей. Показано, що в медицині і ветеринарії для забезпечення необхідного результату звичайно краще вводити активні інгредієнти, пропоновані в даному винаході, в повних кількостях, що дорівнюють від 0,1 до 200 мг/кг, краще від 1 до 100 мг/(кг маси тіла) кожні 24 години, якщо це є підходящим, то у вигляді множини разових доз. Разова доза краще містить активний інгредієнт(и) в кількостях, що дорівнюють від 1 до 80 мг/кг, краще від 1 до 30 мг/(кг маси тіла). Однак іноді може виявитися необхідним відхилення від зазначених кількостей, зокрема, залежно від маси тіла, шляху введення, індивідуальної реакції на активну сполуку, природи препарату і часу або інтервалу між введеннями. Наприклад, в деяких випадках буде достатнім використання кількості, меншої зазначеної мінімальної, а в інших випадках необхідно перевищити зазначену верхню межу. У випадку введення більш значних кількостей може виявитися доцільним їх розділення на декілька окремих доз, що вводяться впродовж доби. Якщо не вказано інше, то в наведених нижче дослідженнях і прикладах виражені у відсотках значення вмісту є масовими; виражені в частинах значення вмісту є масовими. Відношення кількостей розчинників, співвідношення при розведенні та значення концентрацій розчинів рідин в рідинах у всіх випадках є об'ємними. Позначення "мас./об." означає "маса/об'єм". Так, наприклад, "10 % мас./об." означає, що 100 мл розчину або суспензії містить 10 г речовини. Приклади Абревіатури bs широкий синглет (в ЯМР) bd широкий дублет (в ЯМР) ХІ хімічна іонізація (в МС) CMe C-CH3 dd дублет дублетів (в ЯМР) ДМФ диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид dt дублет триплету (в ЯМР) ЕУ іонізація електронним ударом (в МС) екв. еквівалент(и) ІЕР іонізація електророзпиленням (в МС) Et етил год. година(и) ВЕРХ рідинна хроматографія високого тиску, високоефективна рідинна хроматографія РХ-МС рідинна хроматографія-мас-спектрометрія LHMDS біс(триметилсиліл)амід літію m мультиплет (в ЯМР) Me метил хв хвилина (хвилини) МС мас-спектрометрія ЯМР ядерний магнітний резонанс Ph феніл q квартет (в ЯМР) quint квінтет (в ЯМР) КТ кімнатна температура Rt час утримування (в ВЕРХ) s синглет (в ЯМР) ТФК трифтороцтова кислота ТГФ тетрагідрофуран УФ ультрафіолетова спектроскопія A. Методики РХ-МС і ВЕРХ Методика 1 (РХ-МС): Прилад: система Waters ACQUITY SQD UPLC; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 50 мм1 мм; елюент A: 1 л води + 0,25 мл 99 % мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,25 мл 99 % мурашиної кислоти; градієнтний режим: 0,0 хв 90 % A → 1,2 хв 5 % 18 UA 112488 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 A → 2,0 хв 5 % A; температура печі: 50 °C; Швидкість потоку: 0,40 мл/хв; УФ-детектування: 210400 нм. Методика 2 (РХ-МС): Прилад: Micromass Quattro Premier, обладнаний UPLC Acquity; колонка: Thermo Hypersil GOLD, 1,9 мкм, 50 мм1 мм; елюент A: 1 л води + 0,5 мл 50 % мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,5 мл 50 % мурашиної кислоти; градієнтний режим: 0,0 хв 97 % A → 0,5 хв 97 % A → 3,2 хв 5 % A → 4,0 хв 5 % A температура печі: 50 °C; Швидкість потоку: 0,3 мл/хв; УФдетектування: 210 нм. Методика 3 (РХ-МС): Прилад: система Waters ACQUITY SQD UPLC; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3, 1,8 мкм, 30 мм2 мм; елюент A: 1 л води + 0,25 мл 99 % мурашиної кислоти, елюент B: 1 л ацетонітрилу + 0,25 мл 99 % мурашиної кислоти; градієнтний режим: 0,0 хв 90 % A → 1,2 хв 5 % A → 2,0 хв 5 % A; температура печі: 50 °C; Швидкість потоку: 0,40 мл/хв; УФ-детектування: 208400 нм. Методика 4 (РХ-МС): Прилад для МС: Waters (Micromass) QM; прилад для ВЕРХ: Agilent 1100 Series; колонка: Agilent ZORBAX Extend-C18, 3,050 мм, 3,5 мкм; елюент A: 1 л води + 0,01 М розчин карбонату амонію, елюент B: 1 л ацетонітрилу; градієнтний режим: 0,0 хв 98 % A → 0,2 хв 98 % A → 3,0 хв 5 % A→ 4,5 хв 5 % A; температура печі: 40 °C; Швидкість потоку: 1,75 мл/хв; УФ-детектування: 210 нм. Якщо очистку сполук, пропонованих в даному винаході, проводять за допомогою препаративної ВЕРХ за описаними вище методиками, в яких елюент містить добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або аміак, то сполуки, пропоновані в даному винаході, можуть знаходитися у формі солі, такої як трифторацетат, форміат або сіль амонію, якщо сполуки, пропоновані в даному винаході, містять достатню кількість основних або кислотних функціональних груп. Таку сіль можна перетворити на відповідну вільну основу або кислоту за методиками, що відомі спеціалісту у даній галузі техніки. B. Вихідні сполуки і проміжні продукти: Використовувані (гетеро)арилгідразини і метил(гетеро)арилкетони є у продажу або їх синтезують за методиками, що відомі з літератури. Прикладами публікацій, у яких описаний синтез (гетеро)арилгідразинів, є наступні: K.H. Pilgram, Synthetic Communications, 1985, 15 (8), 697-706; M.T. Makhija, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12 (9), 2317-2333; A. Reisinger, Organic & Biomolecular Chemistry, 2004, 2 (2), 246-256; V.S. Padalkar, Synthetic Communications, 2011, 41 (6), 925-938; H.Y.Lo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20 (22), 6379-6383; M.G.C. Kahn, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 16 (13), 3454-3458; WO 2007/064872; WO 2009/068617; US 2005/0215577; WO 2008/034008; WO 2011/033018. Прикладами публікацій, у яких описаний синтез метил(гетеро)арилкетонів, є наступні: D.B. Bolstad, Journal of Medicinal Chemistry, 2008, 51 (21), 6839-6852; D. Xu, Tetrahedron Letters, 2008, 49 (42), 6104-6107; M.A. Chowdhury, Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 52 (6), 1525-1529; J. Zheng, Chemical Communications, 2007, 48, 5149-5151; US 2009/0209529; WO 2007/064553; WO 2007/031440; WO 2009/077954. Приклад 1A 1-(3-Фтор-5-трифторметоксифеніл)-4-етокси-3,4-діоксобут-1-ен-1-олат літію Li O O F F O F O O 45 50 F Розчин LHMDS (1 н. розчин в ТГФ, 3,11 мл, 3,116 ммоль) розбавляють діетиловим ефіром (10 мл) і охолоджують до -78 °C. Додають розчин 3-фтор-5-трифторметоксіацетофенону (0,60 г, 2,70 ммоль) в діетиловому ефірі (5 мл) і реакційну суміш перемішують при -78 °C впродовж 45 хв. Потім при -78 °C по краплях додають діетилоксалат (0,44 мл, 3,24 ммоль) і одержаний розчин нагрівають до КТ і перемішують при КТ впродовж ночі. Після видалення розчинника у вакуумі одержують цільову сполуку і її використовують на наступній стадії без додаткового очищення. + РХ-МС (методика 1): Rt=1,19 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=321 [M-Li+2H] . Приклад 2A 19 UA 112488 C2 1-(3-Хлор-5-трифторметоксифеніл)-4-етокси-3,4-діоксобут-1-ен-1-олат літію Li O O F F O F O O Cl 5 Цільову сполуку одержують з 3-хлор-5-трифторметоксіацетофенону (1,00 г, 3,56 ммоль) і діетилоксалату (0,58 мл, 4,28 ммоль) за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 1A. Цільову сполуку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (методика 1): Rt=1,29 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=337 [M-Li] . Приклад 3A 1-(3-Бром-5-трифторметоксифеніл)-4-етокси-3,4-діоксобут-1-ен-1-олат літію Li O O F F O F O O Br 10 15 Цільову сполуку одержують з 3-бром-5-трифторметоксіацетофенону (4,9 г, 17,31 ммоль) і діетилоксалату (2,84 мл, 20,77 ммоль) за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 1A. Одержують 7,12 г (101 % від теоретичного виходу) цільової сполуки, чистота 95 %, яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (методика 1): Rt=1,33 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=381 [M-Li] . Приклад 4A 1-(3-Дифторметокси-5-фторфеніл)-4-етокси-3,4-діоксобут-1-ен-1-олат літію Li O O F O F O O F 20 Цільову сполуку одержують з 3-дифторметокси-5-фторацетофенону (0,80 г, 3,93 ммоль) і діетилоксалату (0,64 мл, 4,72 ммоль) за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 1A. Одержують 1,43 г (117 % від теоретичного виходу) сполуки у вигляді неочищеного продукту, який використовують на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (методика 1): Rt=1,11 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=303 [M-Li] . Приклад 5A 1-(3-Хлор-5-дифторметоксифеніл)-4-етокси-3,4-діоксобут-1-ен-1-олат літію Li O O F O F O O 25 30 Cl Цільову сполуку одержують з 3-хлор-5-дифторметоксіацетофенону (5,00 г, 22,67 ммоль) і діетилоксалату (3,69 мл, 27,20 ммоль) за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 1A. Одержують 8,46 г (114 % від теоретичного виходу) цільової сполуки у вигляді неочищеного продукту, який використовують на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (методика 1): Rt=1,21 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=319 [M-Li] . Приклад 6A 1-(3-Бром-5-дифторметоксифеніл)-4-етокси-3,4-діоксобут-1-ен-1-олат літію 20 UA 112488 C2 Li O O F O F O O Br 5 Цільову сполуку одержують з 3-бром-5-дифторметоксацетофенону (5,00 г, 18,86 ммоль) і діетилоксалату (3,09 мл, 21,69 ммоль) за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 1A. Одержують 6,95 г (99 % від теоретичного виходу) цільової сполуки у вигляді неочищеного продукту, який використовують на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС (методика 1): Rt=1,24 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=363 [M-Li] . Приклад 7A 1-(3-Хлор-5-фторфеніл)-4-етокси-3,4-діоксобут-1-ен-1-олат літію Li O O Cl O O F 10 15 Розчин LHMDS (1 н. розчин в ТГФ, 14 мл, 14 ммоль) розбавляють діетиловим ефіром (7 мл) і охолоджують до -78 °C. Додають розчин 3-хлор-5-фторацетофенону (2,1 г, 12,2 ммоль) в діетиловому ефірі (18 мл) і суміш перемішують при -78 °C впродовж 45 хв. Потім при -78 °C по краплях додають діетилоксалат (2 мл, 14,6 ммоль), нагрівають до КТ і реакційну суміш перемішують при КТ впродовж ночі. Після видалення розчинника у вакуумі одержують 3,9 г цільової сполуки, чистота 85 % (115 % від теоретичного виходу), яку використовують на наступній стадії без додаткового очищення. + РХ-МС (методика 1): Rt=1,19 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=272 [MLi+2H] . Приклад 8A 1-(3-Хлор-4-фторфеніл)-5-(3-фтор-5-трифторметоксифеніл)-1H-піразол-3-карбонова кислота HO2 C F O N F N F F Cl 20 25 30 35 F Розчин сполуки, одержаної в прикладі 1A (886 мг, 2,7 ммоль), і 0,59 г (2,97 ммоль) 3-хлор-4фторфенілгідразингідрохлориду в 10 мл етанолу перемішують при КТ впродовж 3 год. Етанол видаляють у вакуумі і залишок розчиняють в 10 мл льодяної оцтової кислоти. Розчин перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 годин і потім розчинник видаляють у вакуумі. Залишок розчиняють у суміші метанол/ацетонітрил/вода і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (проявляючий розчинник: метанол/вода Milli-Q/трифтороцтова кислота (безводна) 15:80:5). Одержують 1,18 г (80 % від теоретичного виходу, чистота 82 %) етилового ефіру цільової сполуки як проміжний продукт. Проміжний продукт розчиняють в 30 мл ТГФ і 10 мл води і додають 0,91 г (21,72 ммоль) моногідрату гідроксиду літію. Реакційну суміш перемішують при КТ впродовж ночі, підкисляють 1 н. розчином хлористоводневої кислоти і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють у вакуумі. Залишок перемішують з сумішшю ефір/пентан, фільтрують і сушать. Одержують 0,73 г (78 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,00 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,37-7,50 (m, 3H), 7,55 (t, 1H), 7,76 (dd, 1H), 13,15 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=1,11 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=419 [M+H] . Приклад 9A 1-(3-Хлор-4-фторфеніл)-5-(3-хлор-5-трифторметоксифеніл)-1H-піразол-3-карбонова кислота 21 UA 112488 C2 HO2 C F O N F N F Cl Cl F 5 10 15 Сполуку, одержану у прикладі 2A (1,22 г, 3,56 ммоль), вводять в реакцію з 0,77 г (3,92 ммоль) 3-хлор-4-фторфенілгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Після обробки суміші і виділення неочищеного продукту за допомогою ВЕРХ (розчинник: ацетонітрил-вода, градієнтний режим) одержують 1,13 г (68 % від теоретичного виходу) етилового ефіру цільової сполуки як проміжний продукт. 0,94 г (2,03 ммоль) Проміжного продукту розчиняють в 21 мл ТГФ і додають розчин 0,85 г (20,33 ммоль) моногідрату гідроксиду літію в 7 мл води. Реакційну суміш перемішують при КТ впродовж ночі, підкисляють 1 н. розчином хлористоводневої кислоти і розбавляють етилацетатом. Водну фазу відокремлюють і відкидають. Органічну фазу двічі промивають водою і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і випарюють у вакуумі. Залишок перемішують з сумішшю ефір/пентан, фільтрують і сушать. Одержують 0,83 г (94 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,11 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,617,66 (m, 2H), 7,77 (dd, 1H), 13,17 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=1,21 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=435 [M+H] . Приклад 10A 1-(3-Хлор-4-фторфеніл)-5-(3-бром-5-трифторметоксифеніл)-1H-піразол-3-карбонова кислота HO2 C F O N F N F Br Cl F 20 25 30 Сполуку, одержану у прикладі 3A (2,50 г, 6,11 ммоль, чистота 95 %), вводять в реакцію з 1,8 г (9,16 ммоль) 3-хлор-4-фторфенілгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Після обробки суміші і виділення неочищеного продукту за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник: дихлорметан → дихлорметан/метанол 98:2) одержують 2,68 г (87 % від теоретичного виходу) етилового ефіру цільової сполуки як проміжний продукт. Проміжний продукт омилюють за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A, з використанням 2,22 г (52,79 ммоль) моногідрату гідроксиду літію. Одержують 2,17 г (86 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37-7,43 (m, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,737,79 (m, 3H), 13,16 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=1,21 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=479 [M+H] . Приклад 11A 1-(3-Хлор-4-фторфеніл)-5-(3-фтор-5-дифторметоксифеніл)-1H-піразол-3-карбонова кислота HO2 C F O N F N F Cl F 22 UA 112488 C2 5 10 15 Сполуку, одержану у прикладі 4A (0,57 г, 1,84 ммоль), вводять в реакцію з 0,54 г (2,75 ммоль) 3-хлор-4-фторфенілгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Потім реакційний розчин змішують з етилацетатом і двічі промивають водою, двічі насиченим розчином гідрокарбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і випарюють у вакуумі. Після виділення неочищеного продукту за допомогою препаративної ВЕРХ (розчинник: ацетонітрил-вода, градієнтний режим) одержують 0,41 г (52 % від теоретичного виходу) етилового ефіру цільової сполуки як проміжний продукт. Проміжний продукт гідролізують за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A, з використанням 0,40 г (9,52 ммоль) моногідрату гідроксиду літію. Одержують 0,34 г (88 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,94 (s, 1H), 7,05-7,14/7,17-7,27 (je m, 4H), 7,33-7,40 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,77 (dd, 1H), 13,16 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=1,03 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=401 [M+H] . Приклад 12A 1-(2-Хлорпіридин-4-іл)-5-(3-хлор-5-дифторметоксифеніл)-1H-піразол-3-карбонова кислота HO2 C F O N F N Cl N 20 25 30 Cl Сполуку, одержану у прикладі 5A (2,00 г, 6,12 ммоль), вводять в реакцію з 1,65 г (9,19 ммоль) 2-хлорпіридин-4-ілгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Потім реакційний розчин змішують з етилацетатом і двічі промивають водою, двічі насиченим розчином гідрокарбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і випарюють у вакуумі. Після виділення неочищеного продукту за допомогою препаративної ВЕРХ (розчинник: вода/ацетонітрил, градієнтний режим) і колонкової хроматографії на силікагелі (розчинник: циклогексан/етилацетат 3:1) одержують 1,09 г (41 % від теоретичного виходу) етилового ефіру цільової сполуки як проміжний продукт. Проміжний продукт, 0,76 г (1,78 ммоль), гідролізують за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A, з використанням 0,74 г (17,75 ммоль) моногідрату гідроксиду літію. Одержують 0,64 г (90 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,18 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,32 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 13,36 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=0,96 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=400 [M+H] . Приклад 13A 1-(2-Хлорпіридин-4-іл)-5-(3-бром-5-дифторметоксифеніл)-1H-піразол-3-карбонова кислота HO2 C F O N F N Br 35 40 45 N Cl Сполуку, одержану у прикладі 6A (2,80 г, 7,54 ммоль), вводять в реакцію (31,11 ммоль) з 2,04 г 3-хлор-4-фторфенілгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Потім реакційний розчин змішують з етилацетатом і сушать двічі водою, двічі насиченим розчином гідрокарбонату натрію і один раз насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і випарюють у вакуумі. Після виділення неочищеного продукту за допомогою препаративної ВЕРХ (розчинник: вода/ацетонітрил, градієнтний режим) одержують 2,32 г (65 % від теоретичного виходу) етилового ефіру цільової сполуки як проміжний продукт. Проміжний продукт, 2,28 г (4,83 ммоль), гідролізують за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A, з використанням 2,03 г (48,28 ммоль) моногідрату гідроксиду літію. Одержують 2,03 г (94 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 23 UA 112488 C2 1 5 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,21 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,51-7,60 (m, 3H), 8,48 (d, 1H), 13,36 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 3): Rt=1,02 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=444 [M+H] . Приклад 14A 5-(3-Хлор-5-фторфеніл)-1-(піридин-3-іл)-1H-піразол-3-карбонова кислота HO2 C Cl N N F N 10 807 мг (2,90 ммоль) Сполуки, одержаної в прикладі 7A, вводять в реакцію з 464 мг (3,19 ммоль) 3-піридилгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Після гідролізу одержують 353 мг (38 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,19 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,48-7,59 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,66 (d, 1H); COOH не детектується. + РХ-МС (методика 1): Rt=0,81 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=318 [M+H] . Приклад 15A 5-(3-Фтор-5-трифторметоксифеніл)-1-(піридин-3-іл)-1H-піразол-3-карбонова кислота O HO F F O N F N F N 15 20 1,82 г (4,71 ммоль) Сполуки, одержаної в прикладі 1A, вводять в реакцію з 1,03 г (7,07 ммоль) 3-піридилгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Після гідролізу одержують 1,12 г (65 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,03 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 13,20 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=0,87 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=368 [M+H] . Приклад 16A 5-(3-Хлор-5-трифторметоксифеніл)-1-(піридин-3-іл)-1H-піразол-3-карбонова кислота O HO F F O N F N Cl N 25 30 500 мг (1,23 ммоль) Сполуки, одержаної в прикладі 2A, вводять в реакцію з 197 мг (1,36 ммоль) 3-піридилгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Після гідролізу одержують 203 мг (43 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,16 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,58-7,61 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (dt, 1H), 8,67 (dd, 1H), 13,19 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 3): Rt=0,98 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=384 [M+H] . Приклад 17A 5-(3-Бром-5-трифторметоксифеніл)-1-(піридин-3-іл)-1H-піразол-3-карбонова кислота 24 UA 112488 C2 O HO F F O N F N Br N 5 1,10 г (2,40 ммоль) Сполуки, одержаної в прикладі 3A, вводять в реакцію з 525 мг (3,61 ммоль) 3-піридилгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Після гідролізу одержують 557 мг (54 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,19 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,11 (dt, 1H), 8,32 (d, 1H), 13,20 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=1,04 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=428 [M+H] . Приклад 18A 5-(3-Фтор-5-дифторметоксифеніл)-1-(піридин-3-іл)-1H-піразол-3-карбонова кислота O HO F O N F N F N 10 15 590 мг (1,01 ммоль) Сполуки, одержаної в прикладі 4A, вводять в реакцію з 161 мг (1,11 ммоль) 3-піридилгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Після гідролізу одержують 150 мг (43 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,96 (s, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,21 (dt, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,66 (dd, 1H), 13,19 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 3): Rt=0,83 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=350 [M+H] . Приклад 19A 5-(3-Хлор-5-дифторметоксифеніл)-1-(піридин-3-іл)-1H-піразол-3-карбонова кислота O HO F O N F N Cl N 20 25 350 мг (0,80 ммоль) Сполуки, одержаної в прикладі 5A, вводять в реакцію з 128 мг (0,88 ммоль) 3-піридилгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Після гідролізу одержують 176 мг (60 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,06-7,09 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,84-7,89 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 13,18 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=0,85 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=366 [M+H] . Приклад 20A 5-(3-Бром-5-дифторметоксифеніл)-1-(піридин-3-іл)-1H-піразол-3-карбонова кислота 25 UA 112488 C2 O HO F O N F N Br N 5 247 мг (0,67 ммоль) Сполуки, одержаної в прикладі 6A, вводять в реакцію з 145 мг (1,00 ммоль) 3-піридилгідразингідрохлориду за методикою, яка аналогічна методиці синтезу сполуки прикладу 8A. Після гідролізу одержують 51 мг (19 % від теоретичного виходу) цільової сполуки. 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,11 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,67 (dd, 1H), 13,17 (bs, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=0,87 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=410 [M+H] . Наступну піразолкарбонову кислоту одержують відповідно до зазначеної публікації: Структура Публікація HO2 C Cl N N Приклад 21A WO 2009/115213, приклад 71A F Cl F 10 Приклад 22A 4-Хлор-2,3-дигідро-1H-піроло[3,4-c]піридин-1-он O N HN 15 20 25 30 Cl 1,50 г (7,51 ммоль) Етилового ефіру 2-хлор-3-метил-4-піридинкарбонової кислоти, 1,74 г (9,77 ммоль) N-бромсукциніміду і 0,11 г (0,68 ммоль) 2,2'-азобіс-2-метилпропіонітрилу розчиняють в тетрахлорметані і перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 5 год. Одержану тверду речовину відфільтровують і відкидають. Фільтрат промивають водою, водну фазу екстрагують дихлорметаном і об'єднані органічні фази випарюють в роторному випарнику. Неочищений продукт розділяють за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (дихлорметан → дихлорметан/метанол 99:1). Одержують 2,11 г (94 % від теоретичного виходу, чистота 93 %) бромованого проміжного продукту. 1,50 г (5,39 ммоль, чистота 93 %) Бромованого проміжного продукту розчиняють в 20 мл ацетонітрилу і змішують з 15 мл 20 % розчину аміаку у воді і реакційну суміш перемішують при КТ впродовж 2 год. Тонкодисперсний осад відфільтровують і сушать у високому вакуумі. Після об'єднання двох фракцій одержують 1,36 г цільової сполуки (кількісний вихід, містить домішку броміду амонію). 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,47 (s, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,18 (s, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=0,38 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=169 [M+H] . Приклад 23A 4-Хлор-5,6-дигідро-7H-піроло[3,4-d]піримідин-7-он N O N HN Cl 1,00 г (5,36 ммоль) Метил-6-хлор-5-метилпіримідин-4-карбоксилату, 0,95 г (5,36 ммоль) Nбромсукциніміду і 79 мг (0,48 ммоль) 2,2'-азобіс-2-метилпропаннітрилу розчиняють в 7 мл 1,2 26 UA 112488 C2 5 10 15 дихлоретану і перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Впродовж 4 годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником додають 0,76 г (4,29 ммоль) Nбромсукциніміду. Реакційну суміш змішують з етилацетатом і послідовно промивають водою, двічі насиченим розчином тіосульфату натрію, повторно водою і потім насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і розчин випарюють в роторному випарнику. Неочищений продукт розчиняють в невеликій кількості ацетонітрилу; розчин фільтрують через шприцевий фільтр Millipore і продукт розділяють за допомогою препаративної ВЕРХ (розчинник: ацетонітрил/вода, градієнтний режим). Одержують 708 мг (48 % від теоретичного виходу) бромованих проміжних продуктів. 689 мг (2,60 ммоль) Бромованих проміжних продуктів при 0 °C розчиняють в 2,2 мл ацетонітрилу, змішують з 0,4 мл (2,60 ммоль) 20 % розчину аміаку у воді і реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури. Його недовго перемішують при 0 °C. Потім осад відфільтровують, двічі промивають холодним ацетонітрилом і сушать у високому вакуумі. Одержують 424 мг цільової сполуки (95 % від теоретичного виходу, містить домішку броміду амонію). 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,50 (s, 2H), 9,23 (s, 1H), 9,55 (s, 1H). + РХ-МС (методика 4): Rt=0,92 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=170 [M+H] . Приклад 24A 4-Хлор-2-метил-5,6-дигідро-7H-піроло[3,4-d]піримідин-7-он O N N HN 20 25 30 35 40 Cl 0,99 г (4,62 ммоль) Етил-6-хлор-2,5-диметилпіримідин-4-карбоксилату, 0,82 г (4,62 ммоль) Nбромсукциніміду і 68 мг (0,42 ммоль) 2,2'-азобіс-2-метилпропаннітрилу розчиняють в 6 мл 1,2дихлоретану і перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Впродовж 4 годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником додають ще 0,66 г (3,70 ммоль) Nбромсукциніміду. Реакційну суміш змішують з етилацетатом і послідовно промивають водою, двічі насиченим розчином тіосульфату натрію, повторно водою і потім насиченим розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, фільтрують і розчин випарюють в роторному випарнику. Неочищений продукт розчиняють в невеликій кількості ацетонітрилу; розчин фільтрують через шприцевий фільтр Millipore і продукт розділяють за допомогою препаративної ВЕРХ (розчинник: ацетонітрил/вода, градієнтний режим). Одержують 618 мг (45 % від теоретичного виходу) бромованих проміжних продуктів. 600 мг (2,04 ммоль) Бромованих проміжних продуктів при 0 °C розчиняють в 1,75 мл ацетонітрилу, змішують з 0,3 мл (2,04 ммоль) 20 % розчину аміаку у воді і реакційну суміш нагрівають до кімнатної температури. Його недовго перемішують при 0 °C. Потім осад відфільтровують, двічі промивають холодним ацетонітрилом і сушать у високому вакуумі. Одержують 421 мг цільової сполуки (кількісний вихід, містить домішку броміду амонію). 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,74 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 9,48 (s, 1H). + РХ-МС (методика 1): Rt=0,39 хв; МС (ІЕР в режимі позитивних іонів): m/z=184 [M+H] . C. Типові варіанти здійснення Описані проміжні піразолкарбонові кислоти перетворюють на цільові сполуки за чотиристадійною методикою. На наведеній нижче схемі синтезу показано типове перетворення. 27 UA 112488 C2 5 Приклад 1 4-[1-(3-Хлор-4-фторфеніл)-5-(3-хлор-5-фторфеніл)-1H-піразол-3-іл]-2,3-дигідро-1Hпіроло[3,4-c]піридин-1-он O N HN Cl N N F Cl F 10 15 20 25 Стадія 1 Розчин 10,00 г (27,09 ммоль) піразолкарбонової кислоти, одержаної в прикладі 21A, змішують з 250 мл діоксану, змішують з 11,7 мл (54,18 ммоль) дифенілфосфоразидату і 5,7 мл (40,63 ммоль) триетиламіну і реакційну суміш перемішують при 50 °C впродовж 1 год. Після додавання 19,4 мл (135,44 ммоль) 2-(триметилсиліл)етанолу реакційну суміш перемішують при кип'ятінні зі зворотним холодильником впродовж 2 год., змішують з водою і фази розділяють. Водну фазу двічі екстрагують етилацетатом і об'єднані органічні фази сушать над сульфатом натрію, фільтрують і випарюють у вакуумі насухо. Неочищений продукт розділяють за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (циклогексан/етилацетат 10:1). Одержують 13,02 г (85 % від теоретичного виходу, чистота 86 %) триметилсилілетилкарбамату. Стадія 2 12,81 г (22,7 ммоль, чистота 86 %) Продукту, одержаного на стадії 1, розчиняють в 300 мл тетрагідрофурану і змішують з тетра-н-бутилфторидом амонію (1 н. розчин в ТГФ, 45,4 мл, 45,4 ммоль). Реакційну суміш перемішують при 50 °C впродовж 3 годин, розчинник видаляють у вакуумі і залишок переносять в етилацетат і промивають водою. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію, сульфат натрію відфільтровують і фільтрат випарюють у вакуумі насухо. Залишок перемішують з сумішшю циклогексан/ефір/пентан. Тверду речовину, що осіла, відфільтровують і сушать у високому вакуумі. Одержують 5,83 г (76 % від теоретичного виходу) амінопіразолу. Стадія 3 28