Заміщені 3-r-2н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-они

Реферат: Винахід стосується формули заміщених 3-R-2H-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-онів UA 110821 C2 (12) UA 110821 C2 R N R1 N N R2 R3 N N R4 O .I Ці сполуки можуть бути використані як "будівельні блоки" для синтезу невідомих біологічно активних речовин з направленою фармакологічною дією; відтворені в умовах вітчизняних промислових хіміко-фармацевтичних підприємств з використанням стандартного обладнання; синтезовані з доступних вихідних реагентів та мають низьку токсичність вихідних речовин та кінцевих продуктів. R R R N 1 2 N N R3 N N R O 4 UA 110821 C2 5 10 15 20 25 30 Даний винахід належить до технології виробництва гетероциклічних сполук, конкретно до технології виробництва нових заміщених 3-R-2H-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2онів, і може бути використаним у тонкому органічному синтезі, хімічній промисловості та спрямованому пошуку біологічно активних речовин як перспективних лікарських засобів. Синтез органічних сполук, що містять два конденсованих триазинових цикли, було неодноразово описано у спеціалізованій літературі. Так в 1964 році Dornow зі співавторами вперше описали синтез триазино-триазинових систем, які є конденсованими по ребру [b]. Авторами синтезовано 7-метил-3-феніл-4H-1,2,4-триазино[4,3-b]-1,2,4-триазин-8(1H)-они взаємодією 6-метил-3-гідразино-1,2,4-триазин-5(2H)-ону з фенацилбромідом. [Chem. Ber. 97, 2173 (1964)] Mamdouh А. М. Taha описав синтез 6-заміщених-8H-тетразо[1,5b][1,2,4]триазино[4,3-d][1,2,4]триазин-9,10-діонів та 6-заміщених 9-метил-10H-тетразоло[1,5b][1,2,4]триазино[4,3-d][1,2,4]триазин-10-онів конденсацією 6-R-7-гідразинотетразоло[1,5b][1,2,4]триазинів з 1,2-бі-електрофільними агентами [Monatshefte fur Chemie 138, 505-509 (2007)]. Автор зазначає, що одержані сполуки виявляють певні види біологічної активності, зокрема протигрибкову. В той самий час роботи, в яких описано триазино[2,3-с][1,2,3]триазинові системи та методи їх формування, відсутні. Найбільш близькими до сполук, що заявляються, є тетразоло[4,5-с]-[1,2,3]бензо[d]триазини [Pat. USA 4286090], які отримуються шляхом взаємодії заміщених 5-(2-амінофеніл)тетразолів з натрію нітритом у присутності хлористоводневої кислоти при охолодженні протягом 2 годин. Спільною суттєвою ознакою прототипу та винаходу є те, що сполуки за прототипом та винаходом належать до похідних бензо[d][1,2,3]триазинів. 3-тетразоло[4,5с][1,2,3]бензо[d]триазини являють собою нестійкі, здатні до детонації сполуки, що обмежує їх застосування у окремих сферах. Виходячи із зазначеного, в основу винаходу поставлено задачу створення нових заміщених 3-R-2H-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]-триазин-2-онів, передусім 8-R-, 9-R1-, 10-R2, 11-R3- та 3-R4-заміщених, які можуть бути використані як "будівельні блоки" для синтезу невідомих біологічно активних речовин з направленою фармакологічною дією. Поставлена задача вирішується тим, що до похідних бензо[d][1,2,3]триазинів анельована інша гетероциклічна система, а саме [1,2,4]триазин. У відповідності з цим у винаході пропонуються нові сполуки - заміщені 3-R-2Hбензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-они формули І: R N R1 N N R2 N N R3 R4 O 35 ,I в якій R, R1, R2, R3 кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл та R4 означає алкіл-, R5-феніл, R6-гетерил, де R5-феніл означає: Ra1 Ra2 Ra5 Ra3 Ra4 40 , де Ra1 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, амінота алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra 2 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra3 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra 4 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та 1 UA 110821 C2 алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra 5 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл, R6-гетерил означає Ra2 Ra2 Ra1 Ra1 N Ra3 X Ra1 , Ra3 X , Ra2 X X 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , Ra2 Ra4 Ra1 N N Ra2 , Ra1 N X N Ra1 , Ra4 Ra5 Ra3 X Ra3 Ra5 X , Ra 2 Ra1 , Ra 2 X Ra1 , де X означає О, N, S; Ra1 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra 2 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra 3 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra4 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra 5 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл. Винахід ілюструється прикладами отримання сполук, що заявляються. Приклад 1. Загальний спосіб одержання заміщених 3-R-2H-бензо-[е][1,2,4]триазино[2,3с][1,2,3]триазин-2-онів До суспензії 0,005 моль відповідного 3-(2-амінофеніл)-6-R-1,2,4-триазин-5(2Н)-ону у 20 мл оцтової кислоти додають 0,0075 моль (0,52 г) натрію нітриту. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції осад одфільтровують, промивають водою та сушать. 3-метил-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-он. 1 Вихід 37,5 %; Т. пл. 226-228; Н ЯМР (400 MHz, DMSOd6+CCl4) δ 8,62 (д., J=7,8 Hz, 1H, H-11), 8,47 (д., J=7,9 Hz, 1H, H-8), 8,26 (т., J=7,5 Hz, 1H, H-9), 8,17 (т., J=7,5 Hz, 1H, H-10), 2,43 (с, 3Н, 13 CH3); C NMR (100 MHz) δ 181,04, 171,94, 166,11, 156,04, 150,26, 147,28, 146,25, 140,21, 135,26, 128,97, 28,88); BEPX-MC (m/z) 214; Розраховано для: C 10H7N5O С - 56,34 %; H-3,31 %; N 32,85 %, Знайдено: С - 56,38 %; Н - 3,35 %; N-32,89 %. 1 3-Феніл-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-он. Вихід 92,8 %; Т.пл. 230-232; Н ЯМР (400 MHz, dmso-d6+ccl4) δ 8,71 (д., J=7,2 Hz, 1H, H-11), 8,45 (д., J=7,7 Hz, 1H, H-8), 8,38 (д., J=6,5 Hz, 2H, 3-Ph H-2,6), 8,26 (т., J=7,7 Hz 1H, H-9), 8,17 (т., 1H, J=7,2 Hz, H-10), 7,72-7,41 (м., 3Н, 3-Ph H-3,4,5); МС-ЕУ 275 (M+, 2,3), 247 (5,6), 219 (10,4), 191 (14,2), 190 (39,0), 164 (5,2), 144 (9,7), 119 (10,5), 117 (6,7), 116 (53,3), 107 (7,4), 103 (30,4), 102 (27,5), 90 (11,2), 89 (100), 88 (50,1), 77 (17,9), 76 (78,3), 75 (27,9), 74 (9,1), 65 (5,8), 64 (9,1), 63 (49,0), 62 (18,3), 52 (7,6); BEPXMC (m/z) 276; Розраховано для: C15H9N5O, С - 65,45 %; H-3,30 %; N-25,44 %, Знайдено: С 65,47 %; Н - 3,32 %; N-25,45 %. 3-(4-Метилфеніл)-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-он. Вихід 84,6; Т. пл. 2351 237; Н ЯМР (400 MHz, dmso-d6+CCl4) δ 8,69 (д., J=7,6 Hz, 1H, H-11), 8,44 (д., J=7,7 Hz, 1H, H-8), 8,31 (д., J=7,7 Hz, 2H, 3-Ph H-2,6), 8,28-8,21 (т., J=7,2 Hz, 1H, H-9), 8,17 (т., J=12 Hz, 1H, H-10), 7,36 (д., J=7,6 Hz, 2H, 3 Ph H-3,5), 2,48 (с, 3Н, CH3); BEPX-MC (m/z) 290; Розраховано для: C16H11N5O С - 66,47 %; H-3,83 %; N-24,21 %, Знайдено: С - 66,50 %; Н - 3,84 %; N-24,26 %. 3-(4-Ізопропілфеніл)-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-он. Вихід 93,0 %; Т.пл. 1 207-209; Н ЯМР (400 MHz, dmso-d6+ccl4) δ 8,70 (д., J=7,2 Hz, 1H, H-11), 8,44 (д., J=7,3 Hz, 1H, H8), 8,32 (д., J=6,3 Hz, 2H, 3-Ph H-2,6), 8,25 (т., J=6,6 Hz, 1H, H-9), 8,17 (т., J=6,2 Hz, 1H, H-10), 7,40 (д., J=6,3 Hz, 2H, 3-Ph H-3,5), 3,05-2,96 (м., 1Н, CH(CH3)2), 1,33 (д., J=4,3 Hz, 6H, CH(CH3)2); ВЕРХ-МС (m/z) 318; Розраховано для C 18H15N5O: С - 68,13 %; Н - 4,76 %; N-22,07 %, Знайдено: С - 68,17 %; Н - 4,79 %; N-22,11 %. 2 UA 110821 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 3-(4-(Третбутил)феніл)-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]-триазин-2-он. Вихід 83,2 %; Т. 1 пл. 187-189 Н ЯМР (400 MHz, dmso-d6+ccl4) δ 8,68 (д., J=1,1 Hz, 1Н, H-11), 8,44 (д., J=7,8 Hz, 1H, H-8), 8,31 (д., J=7,6 Hz, 2H, 3-Ph H-2,6), 8,26 (т., J=7,4 Hz, 1H, H-9), 8,17 (т., J=7,4 Hz, 1H, H-10), 7,56 (д., J=1,1 Hz, 2H, 3-Ph H-3,5), 1,40 (с, 9Н, C(CH3)3); BEPX-MC (m/z) 332; Розраховано для: C19H17N5O С - 68,87 %; Hм5,17 %; Nм21,13 %, Знайдено: С - 68,89 %; Н - 5,21 %; N-21,15 %. 3-(4-Метоксифеніл)-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазино-2-он. Вихід 93,5 %; Т. 1 пл. 246-248; Н ЯМР (400 MHz, dmso_d6+CCl4) δ 8,65 (д., J=8,2 Hz, 1H, H-11), 8,50 (д., J=7,8 Hz, 1H, H-8), 8,40 (д.,.J=8,6 Hz, 2H, 3-Ph H-2,6), 8,27 (т., J=7,5 Hz, 1H, H-9), 8,19 (т., J=7,5 Hz, 1H, H10), 7,16 (д., J=8,7 Hz, 2H, 3-Ph H-3,5), 3,89 (с, 3Н, OCH3); BEPX-MC (m/z) 306; Розраховано для: C16H11N5O2 С - 62,95 %; H-3,63 %; N-22,94 %, Знайдено: С - 62,97 %; Н - 3,66 %; N-22,95 %. 8-Метил-3-феніл-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-он. Вихід 53,6 %; Т. пл. 1 216-218; Н ЯМР (400 MHz, dmso-d6+ccl4) δ 8,51 (д., J=6,9 Hz, 1H, H-11), 8,37 (д., J=7,2 Hz, 2H, 313 Ph H-2,6), 8,12-7,95 (м., 2Н, H-9,10), 7,58 (м., 3Н, 3-Ph H-3,4,5), 2,96 (с, 3Н, CH3); C NMR (100 MHz) δ 171,15, 160,76, 155,40, 152,24, 149,85, 148,55, 148,23, 146,89, 146,11, 142,75, 142,67, 133,10, 128,88, 27,60; BEPX-MC (m/z) 290; Розраховано для: С16Н11N5О С - 66,43 %; Н - 3,83 %; N-24,21 %, Знайдено: С - 66,44 %; Н - 3,85 %; N-24,22 %. 3-(4-Фторфеніл)-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-он. Вихід 87,7 %; Т.пл. 3371 339; Н NMR (400 MHz, dmso-d6+ccl4) δ 8,70 (д., J=7,8 Hz, 1H, H-11), 8,55-8,37 (м., 3Н, H-8, 3-Ph H-2,6), 8,26 (т., /= 7,1 Hz, 1H, H-9), 8,18 (т., J=7,1 Hz, 1H, H-10), 7,32 (т., J=8,5 Hz, 2H, 3-Ph H-3,5); BEPX-MC (m/z) 294; Розраховано для: C15H8FN5O, С - 61,43 %; H-2,75 %; N-23,88 %, Знайдено: С - 61,47 %; Нм2,76 %; N-23,91 %. 10-Бром-3-феніл-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-он. Вихід 81,7 %; Т. пл. 1 248-250; Н ЯМР (400 MHz, dmso-d6+ccl4) δ 8,77 (с, 1Н, H-11), 8,46-8,24 (м., 1H), 7,66-7,48 (м., 4Н, H-8, 9, 3-Ph H-2,6); МС-ЕУ 355 (M+, 1,9), 190 (39,4), 156 (5,9), 154 (8,5), 120 (9,9), 119 (18,6), 115 (27,9), 105 (6,8), 103 (35,5), 100 (8,5), 90 (26,0), 89 (100,0), 88 (31,5), 77 (13,0), 76 (8,7), 75 (38,1), 74 (8,1), 73 (9,7), 65 (7,1), 63 (47,9), 62 (11,2), 61 (9,9), 60 (6,3), 54 (8,4), 50 (8,5); BEPX-MC (m/z) 355; Розраховано для: C15H8BrN5O С - 50,87 %; H-2,28 %; N-19,77 %, Знайдено: С 50,89 %; Н - 2,32 %; N-19,81 %. 10-Бром-3-(4-фторфеніл)-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]-триазин-2-он. Вихід 95,0 %; 1 Т.пл. 237-239; Н ЯМР (400 MHz, dmso-d6+ccl4) δ 8,78 (с, 1H, H-11), 8,55-8,46 (м., 2Н, 3-Ph H-2,6), 8,44-8,31 (м., 2Н, Н-8,9), 7,32 (т., J=8,6 Hz, 2Н, 3-Ph H-3,5); BEPX-MC (m/z) 371; Розраховано для: C15H7BrFN5O С - 48,41 %; H-1,90 %; N-18,82 %, Знайдено: С - 48,44 %; Н - 1,93 %; N18,84 %. Таким чином, заявлено нові заміщені 3-R-2Н-бензо[е][1,2,4]триазино-[2,3-с][1,2,3]триазин-2ону, які надають можливість одержувати невідомі сполуки, що містять карбонільну групу в положенні 5 1,2,4-триазинового циклу; можуть бути використані як "будівельні блоки" для синтезу невідомих біологічно активних речовин з направленою фармакологічною дією; відтворені в умовах вітчизняних промислових хіміко-фармацевтичних підприємств з використанням стандартного обладнання; синтезовані з доступних вихідних реагентів та мають низьку токсичність вихідних речовин та кінцевих продуктів. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Заміщені 3-R-2H-бензо[е][1,2,4]триазино[2,3-с][1,2,3]триазин-2-они формули І: R N R1 N R2 R3 45 N N N R4 O ,I в якій R, R1, R2, R3 кожний незалежно один від одного означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл та R4 означає алкіл-, R5-феніл, R6-гетерил-, де: R5-феніл означає 3 UA 110821 C2 Ra1 Ra2 Ra5 Ra3 Ra4 5 10 , де Ra1 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміноалкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra2 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміноалкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra3 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміноалкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra4 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміноалкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra5 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміноалкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл, R6-гетерил означає Ra2 Ra2 Ra1 X Ra1 , Ra3 X , Ra2 N X X Ra2 , Ra1 X , 20 та та X Ra1 , Ra4 Ra5 Ra3 Ra5 X Ra2 , Ra1 15 , Ra2 Ra3 N та N Ra4 Ra1 N та Ra1 N Ra3 та де X означає О, N, S; Ra1 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra2 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra3 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra4 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл; Ra5 означає водень, алкіл, феніл, алкоксигрупу, галоген, алкіламіногрупи, алкоксикарбоніл або гідроксикарбоніл. X Ra2 Ra1 гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та гідроксигрупу, нітрогрупу, аміно- та 25 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4 ,