Стабільна емульсійна композиція

1. Емульсійна композиція, що містить (A) сполуку, стабільну в кислому середовищі, якою є етил (6R)-6-[N-(2-хлор-4фторфеніл)сульфамоїл]циклогекс-1-ен-1карбоксилат, де вміст сполуки, стабільної в кислому середовищі, становить від приблизно 0,001 до приблизно 95 мас. % від загальної маси композиції, (B) 1, 2 або більше буферів, що вибирають з групи, яка містить ацетатний буфер, лактатний буфер, цитратний буфер і фосфатний буфер, де рН коригується від приблизно 3,7 до приблизно 5,5, (C) аніонний синтетичний фосфоліпід як емульгатор, і (D) компонент, що вибирають з групи, яка містить олію, емульгатор, воду або їх комбінацію. 2. Композиція за пунктом 1, де ацетатним буфером є оцтова кислота і ацетат натрію. 3. Композиція за пунктом 1, де концентрація буферу є 100 мМ або менше. 4. Композиція за пунктом 1, яка є композицією типу олія-у-воді. 2 (19) 1 3 97346 4 (2) коригують рН продукту зі стадії (1) в інтервалі від приблизно 3,7 до приблизно 5,5 додаючи один, два або більше буферів, (3) змішують воду і продукт зі стадії (2), (4) емульгують продукт зі стадії (3). Представлений винахід стосується емульсійної композиції, що має покращену стабільність. WO 99/46242 описує, що (i) сполука, представлена формулою: де R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою 1a 1a OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: (Iaa) [де R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: 1 1 OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: a 1a (де R має ті ж самі значення як визначено 1b вище, R є таким же самим або відрізняється від 1a R , атом водню або аліфатична вуглеводнева 0a групу, що необов„язково має замісники), R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу a 0a групу, або R і R з„єднані з утворенням зв„язку, a Ar представляє ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: 1b (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має 1c замісники, R є таким же самим або відрізняється 1b від R , і є атом водню або аліфатична вуглевод0 нева група, що необов„язково має замісники), R представляє атом водню або аліфатичну вуглево0 дневу групу, або R і R з„єднані з утворенням зв„язку, кільце A є циклоалкеном заміщеним 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з (1) аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники, (2) ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники, (3) групи представ1 1 леної формулою: -OR (де R має ті ж самі значення як визначено вище) і (4) атому галогену, Ar представляє ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: і n представляє ціле число від 1 до 4], і сполука представлена формулою (ii): може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: і n представляє ціле число від 1 до 4], або її сіль і її пролікарська форма має здатність інгібувати продукування окису азоту (NO) і інгібувальну дію на продукування цитокінів запалення, таких як TNF-, IL-1, IL-6 і їм подібні, і є корисними як профілактичний і терапевтичний агент проти захворювань, що включають серцеві захворювання, аутоімунні захворювання, запальні захворювання, захворювання центральної нервової системи, інфекційні захворювання, сепсис, септичний шок і їм подібні. Ця публікація також описує, що масляну ін„єкцію можна одержати шляхом розчинення, суспендування або емульгування цієї сполуки у рослинній олії або пропіленгліколі (Патентний документ 1). Також, WO 01/10826 описує, що (іі) сполука, представлена формулою: (I) (Ie) 1 [де R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматич 5 97346 ну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: 1a 1a OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: (a) 1b 1c (де R і R є однаковими або відмінними один від одного і представляють атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники), X представляє метиленову групу, атом азоту, атом сірки або атом кисню, Y представляє необов„язково заміщену метиленову групу або необов„язково заміщений атом азоту, кільцем A є 5 - 8 членне кільце необов„язково додатково заміщене 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з (1) аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники, (2) ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники, 2 2 (3) групи представленої формулою: OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) і (4) атому галогену, Ar представляє ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: (b) може бути групою представленою формулою: (b1) або групою представленою формулою: (b2) m представляє представляє ціле число від 0 до 2, n представляє ціле число від 1 до 3, і сума m і n є 4 або менше. Коли X є метиленова група, Y представляє необов„язково заміщену метиленову групу], або її сіль і її пролікарська форма має здатність інгібувати продукування окису азоту (NO) і інгібувальну дію на продукування цитокінів запалення, таких як TNF-, IL-1, IL-6 і їм подібні, і є корисними як профілактичний і терапевтичний агент проти захворювань, що включають серцеві захворювання, аутоімунні захворювання, запальні захворювання, захворювання центральної нервової системи, інфекційні захворювання, сепсис, септичний шок і їм подібні (Патентний документ 2). [Патентний документ 1] Міжнародна патентна публікація № 1999-46242 [Патентний документ 2] Міжнародна патентна публікація № 2001-10826 Опис винаходу Ціллю представленого винаходу є забезпечення емульсійної композиції, що містить сполуку стабільну в кислому середовищі, яка представле 6 на згаданою вище сполукою, що має покращену стабільність. Термін стабільна сполука в кислому середовищі згідно з описом стосується сполук, що легко розкладаються або утворюють аналоги в нейтральному вище приблизно pH 6 або в основному середовищі, і менше розкладаються або утворюють аналоги і високостабільні в кислому середовищі (приблизно pH 6 або менше). Особливо, сполукою стабільною в кислому середовищі є сполука, що менше розкладаються або утворює аналоги в кислому середовищі, коли сполука в кислому середовищі і сполука в нейтральному або в основному середовищі зберігаються за тих же самих умов зберігання (температура, вологість, час або їм подібне) і досліджується їх якість. Хоча ці сполуки або композиції, що містять сполуки, є стабільними, коли зберігаються в кислому інтервалі умов, було складно зберігати або використовувати в нейтральному або основному інтервалі умов як такі, що є нестабільними за цих інтервалів. Наприклад, у випадку, коли згадана вище сполука стабільна в кислому середовищі перетворюється у емульсійну композицію, оскільки емульсійна композиція загалом є стабільною в нейтральному середовищі, інтервал стабільності сполуки не конкурує з інтервалом для емульсійної композиції, що є стабільною, і таким чином виникали складності одержання композиції з відмінною стабільністю. Стабільна композиція не одержується внаслідок розкладання сполуки, коли одержується емульсійна композиція в нейтральному середовищі шляхом емульгування сполуки стабільної в кислому середовищі, коли одержується емульсійна композиція в кислому середовищі, фосфоліпід або їм подібні, що містяться в емульсійній композиції як емульгатор, в основному розкладаються під час стерилізації паром високому тиску або довготривалому зберіганні, і утворюється вільна жирна кислота внаслідок розкладання і зниження pH емульсійної композиції, і таким чином зменшується стабільність емульсійної композиції. Крім того, проблема полягає в тому, що розкладанню емульсійної композиції сприяє зниження pH. Також, Washington і колеги описують „Advanced Drug Delivery Reviews 20, 131-145, 1996‟, що стабільність емульсійної композиції зменшується, якщо до емульсійної композиції додається електролітична речовина, і також відомо, що електролітична речовина, така як буфер, не допускається до додавання. Винахідники відкрили при проведенні інтенсивних досліджень, що стосувалась згаданих вище проблем, що в емульсійній композиції, в якій коригується pH від приблизно 3,7 до приблизно 5,5, і яка містить сполуку стабільну в кислому середовищі і буфер, неочикувано відсутня зміна pH під час стерилізації паром високого тиску або довготривалому зберіганні і проявляє надзвичайно підходящу стабільність, і таким чином забезпечується надзвичайна ефективність. На основі цього відкриття, проводились подальші дослідження і був створений представлений винахід. Відповідно, представлений винахід забезпечує 7 97346 [1] Емульсійну композицію, що містить (A) сполуку стабільну в кислому середовищі і (B) буферувальний агент, який коригує pH від приблизно 3,7 до приблизно 5,5. [2] Композицію згідно з [1], яка додатково містить аніонний синтетичний фосфоліпід, як емульгатор. [3] Композицію згідно з будь-яким з [1] або [2], де (A) сполукою стабільною в кислому середовищі є (a) сполука представлена формулою: 8 1‟ [де R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: 1a‟ 1a‟ OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: 1b‟ (I) [де R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: 1 1 OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: 1b (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має 1c замісники, R є таким же самим або відрізняється 1b від R , і є атом водню або аліфатична вуглевод0 нева група, що необов„язково має замісники, R представляє атом водню або аліфатичну вуглево0 дневу групу, або R і R з„єднані з утворенням 1 зв„язку, кільце A є циклоалкеном необов„язково заміщеним 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з групи, яка містить (1) аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, (2) ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має 1 замісники, (3) групу представлену формулою -OR 1 (де R має ті ж самі значення як визначено вище) і (4) атом галогену, Ar представляє ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: і n є ціле число від 1 до 4], або (b) сполука представлена формулою: (Il) 1c‟ (де R і R є однаковими або відмінними один від одного і представляють атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники), X представляє метиленову групу, атом азоту, атом сірки, або атом кисню, Y представляє необов„язково заміщену метиленову групу або необов„язково заміщений атом азоту, кільцем A є 5 - 8 членне кільце необов„язково додатково заміщене 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з групи, що містить (1) аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, (2) ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має 2‟ замісники, (3) групу представлену формулою: OR 2‟ (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) і (4) атом галогену, Ar‟ представляє ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: m представляє ціле число від 0 до 2, n‟ представляє ціле число від 1 до 3, і сума m і n‟ є 4 або менше, за умови, що коли X є метиленова група, Y представляє необов„язково заміщену метиленову групу], або її сіль або її пролікарська форма. [4] Композицію згідно з [3], де сполукою представленою формулою (I) є етил (6R)-6-[N-(2-хлор4-фторфеніл)сульфамоїл]циклогекс-1-ен-1карбоксилат, d-етил 6-[N-(2,4дифторфеніл)сульфамоїл]циклогекс-1-ен-1карбоксилат, етил 6-[N-(2хлорфеніл)сульфамоїл]циклогекс-1-ен-1карбоксилат або етил 6-[N-(2-хлор-4метилфеніл)сульфамоїл]циклогекс-1-ен-1карбоксилат. [5] Композицію згідно з будь-яким з [1] або [2], де буфером є 1, 2 або більше буферів, що вибирають з групи, яка містить ацетатний буфер, лактатний буфер, цитратний буфер і фосфатний буфер. [6] Композицію згідно з [5], де ацетатним бу 9 фером є оцтова кислота і ацетат натрію. [7] Емульсійної композиції згідно з будь-яким з [1] або [2], де концентрація буфера становить 100 мM або менше. [8] Композицію згідно з [1], яка додатково містить компонент, що вибирають з групи, яка містить олію, емульгатор, воду і їх комбінацію. [9] Композицію згідно з [8], яка є композицією типу масло-у-воді. [10] Композицію згідно з будь-яким з [1] або [2], яка міститть часточку диспергованої фази, що міcтить сполуку стабільну в кислому середовищі, олію і емульгатор, і воду, в якій диспергована часточка диспергованої фази. [11] Композицію згідно з [10], де часточка диспергованої фази має середній розмір часточки від приблизно 0,025 до приблизно 0,7 мкм. [12] Композицію згідно з [10], де часточка диспергованої фази і вода, в якій диспергована часточка диспергованої фази, не є фазорозділеними і є стабільними. [13] Композицію згідно з [9], яка не містить видимих вільних крапель олії. [14] Композицію згідно з [8], де олією є рослинна олія. [15] Композицію згідно з [14], де рослинною олією є соєва олія. [16] Композицію згідно з [8], де емульгатором є фосфоліпід. [17] Композицію згідно з [16], де фосфоліпідом є лецетин жовтка яйця або фосфатидилгліцерин. [18] Композицію згідно з [2], де аніонними синтетичними фосфоліпідами є фосфатидилгліцерин. [19] Композицію згідно з [8], де масло складає від приблизно 1 до приблизно 30 вагових відсотків від загальної маси композиції. [20] Композицію згідно з [8], де емульгатор присутній в кількості від приблизно 0,1 до 10 % (в/о) від загальної маси композиції. [21] Композицію згідно з будь-яким з [17] або [18], де фосфатидилгліцерином є димиристоїлфосфатидилгліцерин. [22] Композицію згідно з [8], яка додатково містить соєву олію, лецетин жовтка яйця, гліцерин і воду. [23] Композицію згідно з будь-яким з [1] або [2], яка є композицією для ін„єкції. [24] Композицію згідно з будь-яким з [1] або [2], де сполука стабільна в кислому середовищі присутня в кількості від приблизно 0,001 до приблизно 95 вагових відсотків від загальної маси композиції. [25] Способу одержання емульсійної композиції, що містить (A) сполуку стабільну в кислому середовищі і (B) буфер, який включає стадію коригування pH емульсійної композиції в інтервалі від приблизно 3,7 до приблизно 5,5. [26] Способу одержання згідно з [25], де емульсійна композиція додатково містить аніонні синтетичні фосфоліпіди, як емульгатор. [27] Способу одержання згідно з [25], завдяки якому покращується pH стабільність емульсійної композиції і розмір часточки диспергованої фази під час стерилізації в автоклаві. [28] Способу довготривалої стабілізації емульсійної композиції, де емульсійна композиція міс 97346 10 тить (A) сполуку стабільну в кислому середовищі, і (B) буфер, де спосіб включає стадію коригування pH емульсійної композиції в інтервалі від приблизно 3,7 до приблизно 5,5. [29] Способу згідно з [28], який також включає стадію додавання аніонних синтетичних фосфоліпідів, як емульгатора, до емульсійної композиції. Представлений винахід також забезпечує наступне. [30] Композицію згідно з будь-яким з [1] або [2], яка є інгібітором окису азоту або/і продукування цитокіну, або TLR сигналу. [31] Композицію згідно з будь-яким з [1] або [2], яка є агентом для лікування серцевого захворювання, аутоімунного захворювання, сепсису, септичного шоку, важкого сепсису, органопатії, піємії, ендотоксичного шоку, шоку, запального захворювання, захворювання центральної нервової системи або інфекційного захворювання. [32] Способу лікування серцевого захворювання, аутоімунного захворювання, сепсису, септичного шоку, важкого сепсису, органопатії, піємії, ендотоксичного шоку, шоку, запального захворювання, захворювання центральної нервової системи або інфекційного захворювання, що включає введення ссавцю, який цього потребує, фармацевтично ефективної кількості композиції згідно з будь-яким з [1] або [2]. [33] Застосування композиція згідно з будьяким з [1] або [2] для виготовлення агента для профілактики або лікування серцевого захворювання, аутоімунного захворювання, сепсису, септичного шоку, важкого сепсису, органопатії, піємії, ендотоксичного шоку, шоку, запального захворювання, захворювання центральної нервової системи або інфекційного захворювання. [34] Композицію згідно з [3], де у формулі (I), R є (1) (1)нерозгалужена або розгалужена C1-20 алкільна група, (2)C3-10 циклоалкільна група, (3)C412 циклоалкілалкільна група, (4)нижча (C3-6) алкенільна група або (5)нижча (C3-6) алкінільна група (де замісник, що вибирають з замісника групи A може утворювати, разом з (1)нерозгалуженою або розгалуженою (C1-20) алкільною групою, (2)C3-10 циклоалкільною групою, (3)C4-12 циклоалкілалкільною групою, (4)нижчою (C3-6) алкенільною групою або (5)нижчою (C3-6) алкінільною групою, інданільну групу або 1,2,3,4-тетрагідронафтильну групу, що необов„язково має 1 - 4 замісники, які вибирають з замісника групи A), що необов„язково має 1 4 замісники, які вибирають з групи (тут далі замісник групи A) яка містить (i) 5-8-членну циклічну групу або конденсовану циклічну групу, що містить 1 - 4 гетероатоми, які вибирають з атому азоту (необов„язково окисленого), атому кисню і атому сірки, яка є необов„язково заміщеною 1 - 3 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкілу, гідрокси, оксо і C1-4 алкокси, (ii) оксогрупу, (iii) гідроксильну групу, (iv) C1-6 алкоксигрупу, (v) C3-10 циклоалкілоксигрупу, (vi) C6-10 арилоксигрупу, (vii) C7-19 аралкілоксигрупу, (viii) 5-8-членну циклічну групу або конденсовану циклічну-оксигрупу, що містить 1 - 4 гетероатоми, які вибирають з атому азоту (необов„язково окисленого), атому кисню і атому сірки, 11 яка є необов„язково заміщеною 1 - 3 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкілу, гідрокси, оксо і C1-4 алкокси, (ix) C1-6 алкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), (x) C3-10 циклоалкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), (xi) C6-10 арилтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), (xii)C7-19 аралкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), (xiii) 5-8-членну циклічну групу або конденсовану циклічну-тіогрупу, що містить 1 - 4 гетероатоми, які вибирають з атому азоту (необов„язково окисленого), атому кисню і атому сірки, яка є необов„язково заміщеною 1 - 3 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкілу, гідрокси, оксо і C1-4 алкокси, (xiv) 5-8-членну циклічну групу або конденсовану циклічну-сульфінільну групу, що містить 1 - 4 гетероатоми, які вибирають з атому азоту (необов„язково окисленого), атому кисню і атому сірки, яка є необов„язково заміщеною 1 - 3 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкілу, гідрокси, оксо і C1-4 алкокси, (xv) 5-8-членну циклічну групу або конденсовану циклічну-сульфонільну групу, що містить 1 - 4 гетероатоми, які вибирають з атому азоту (необов„язково окисленого), атому кисню і атому сірки, яка є необов„язково заміщеною 1 - 3 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкілу, гідрокси, оксо і C1-4 алкокси, (xvi) нітрогрупу, (xvii) атому галогену, (xviii) ціаногрупу, (xix) карбоксильну групу, (xx) C1-10 алкокси-карбонільну групу, (xxi) C3-6 циклоалкілокси-карбонільну групу, (xxii) C6-10 арилокси-карбонільну групу, (xxiii) C7-19 аралкілокси-карбонільну групу, (xxiv) 5-8-членну циклічну групу або конденсовану циклічнуоксикарбонільну групу, що містить 1 - 4 гетероатоми, які вибирають з атому азоту (необов„язково окисленого), атому кисню і атому сірки, яка є необов„язково заміщеною 1 - 3 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкілу, гідрокси, оксо і C1-4 алкокси, (xxv) C6-10 арилкарбонільну групу, (xxvi) C1-6 алканоїльну групу, (xxvii) C3-5 алкеноїльну групу, (xxviii) C6-10 арил-карбонілоксигрупу, (xxix) C2-6 алканоїлоксигрупу, (xxx) C3-5 алкеноїлоксигрупу, (xxxi) карбамоїльну група або циклічну амінокарбонільну групу необов„язково заміщену 1 або 2 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкілу, фенілу, C1-7 ацилу і C1-4 алкокси-фенілу, (xxxii) тіокарбамоїльну групу необов„язково заміщену 1 або 2 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкілу і фенілу, (xxxiii) карбамоїлоксигрупу необов„язково заміщену 1 або 2 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкілу і фенілу, (xxxiv) C1-6 алканоїламіногрупу, (xxxv) C6-10 арил-карбоніламіногрупу, (xxxvi) C110 алкокси-карбоксамідну групу, (xxxvii) C6-10 арилокси-карбоксамідну групу, (xxxviii) C7-19 аралкілокси-карбоксамідну групу, (xxxix) C1-10 алкоксикарбонілоксигрупу, (xxxx) C6-10 арилоксикарбонілоксигрупу, (xxxxi) C7-19 аралкілоксикарбонілоксигрупу, (xxxxii) C3-10 циклоалкілоксикарбонілоксигрупу, (xxxxiii) уреїдогрупу необов„язково заміщену 1 - 3 замісником(ами), що вибирають з C1-4 алкільної групи і фенільної групи, і (xxxxiv) C6-10 арильної групи, що необов„язково має 1 - 4 замісники, які вибирають з групи, що містить згадане вище у (i) - (xxxxiii), (2) C6-14 ароматична вуглеводнева група, що необов„язково має 1 - 5 замісників, які вибирають з 97346 12 групи, що містить атом галогену, C1-4 алкільну групу, C1-4 алкоксигрупу, C1-4 алкокси-карбонільну групу, карбоксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, C1-4 алканоїламіногрупу, C3-6 циклоалкільну групу, C6-10 арильну групу, галогено C1-4 алкільну групу, галогено C1-4 алкоксигрупу, C1-4 алкілтіогрупу, C1-4 алкілсульфонільну групу, C1-4 алканоїльну групу, 5-членну ароматичну гетероциклічну групу, карбамоїльну групу, C1-4 алкілкарбамоїльну групу, C1-4 алкокси-карбоніл-C1-4 алкіл-карбамоїльну групу і 1,3-діацилгуанідино-C1-4 алкільну групу, (3) 5-8-членна циклічна група або конденсована циклічна група, що містить 1 - 4 гетероатоми, які вибирають з атому азоту (необов„язково окисленого), атому кисню і атому сірки, яка необов„язково має 1 - 3 замісників, що вибирають з групи, яка містить C1-4 алкіл, гідрокси, оксо і C1-4 алкокси, 1 1 (4) група формули -OR (де R є (i) атом водню або (ii) нерозгалужена або розгалужена C1-20 алкільна група, C3-10 циклоалкільна група, C4-12 циклоалкілалкільна група, нижча (C3-6) алкенільна група або нижча (C3-6) алкінільна група (де замісник, що вибирають з замісника групи A, може утворювати, разом з нерозгалуженою або розгалуженою C1-20 алкільною групою, C3-10 циклоалкільною групою, C4-12 циклоалкілалкільною групою, нижчою (C3-6) алкенільною групою або нижчою (C3-6) алкінільною групою, інданільну групу або 1,2,3,4тетрагідронафтильну групу, що необов„язково має 1 - 4 замісники, які вибирають з замісника групи A), яка необов„язково має 1 - 4 замісники, що вибирають з замісника групи A), або (5) група формули 1b (де R є (i) атом водню або (ii) нерозгалужена або розгалужена C1-20 алкільна група, C3-10 циклоалкільна група, C4-12 циклоалкілалкільна група, нижча (C3-6) алкенільна група або нижча (C3-6) алкінільна група (де замісник, що вибирають з замісника групи A, може утворювати, разом з нерозгалуженою або розгалуженою C1-20 алкільною групою, C3-10 циклоалкільною групою, C4-12 циклоалкілалкільною групою, нижчою (C3-6) алкенільною групою або нижчою (C3-6) алкінільною групою, інданільну групу або 1,2,3,4-тетрагідронафтильну групу, що необов„язково має 1 - 4 замісники, які вибирають з замісника групи A), яка необов„язково має 1 - 4 замісники, що вибирають з замісника групи A), і 1c 1b R є таким же самим або відмінним від R і є (i) атом водню або (ii) нерозгалужена або розгалужена C1-20 алкільна група, C3-10 циклоалкільна група, C4-12 циклоалкілалкільна група, нижча (C3-6) алкенільна група або нижча (C3-6) алкінільна група (де замісник, що вибирають з замісника групи A, може утворювати, разом з нерозгалуженою або розгалуженою C1-20 алкільною групою, C3-10 циклоалкільною групою, C4-12 циклоалкілалкільною групою, нижчою (C3-6) алкенільною групою або нижчою (C3-6) 13 алкінільною групою, інданільну групу або 1,2,3,4тетрагідронафтильну групу, що необов„язково має 1 - 4 замісники, які вибирають з замісника групи A), яка необов„язково має 1 - 4 замісники, що вибирають з замісника групи A), 0 R представляє атом водню, нерозгалужену або розгалужену C1-20 алкільну групу, C3-10 циклоалкільну групу, C4-12 циклоалкілалкільну групу, нижчу (C3-6) алкенільну групу або нижчу (C3-6) алкінільну групу, 0 або R і R з„єднані з утворенням зв„язку, 1 кільце A представляє циклоалкен необов„язково заміщений 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з групи, яка містить (1) нерозгалужена або розгалужена C1-20 алкільна група, C3-10 циклоалкільна група, C4-12 циклоалкілалкільна група, нижча (C3-6) алкенільна група або нижча (C3-6) алкінільна група, яка необов„язково має 1 - 4 замісники, що вибирають з замісника групи A (де замісники вибрані з замісника групи A можуть утворювати разом з нерозгалуженою або розгалуженою C1-20 алкільно групою, C3-10 циклоалкільною групою, C4-12 циклоалкілалкільною групою, нижчою (C3-6) алкенільною групою або нижчою (C3-6) алкінільною групою, інданільну групу або 1,2,3,4тетрагідронафтильну групу, що необов„язково має 1 - 4 замісники, які вибирають з замісника групи A), (2) C6-14 ароматична вуглеводнева група, що необов„язково має 1 - 5 замісників, що вибирають з групи, яка містить атом галогену, C1-4 алкільну групу, C1-4 алкоксигрупу, C1-4 алкокси-карбонільну групу, карбоксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, C1-4 алканоїламіногрупу, C3-6 циклоалкільну групу, C6-10 арильну групу, галогено C1-4 алкільну групу, галогено C1-4 алкоксигрупу, C1-4 алкілтіогрупу, C1-4 алкілсульфонільну групу, C1-4 алканоїльну групу, 5-членну ароматичну гетероциклічну групу, карбамоїльну групу, C1-4 алкілкарбамоїльну групу, C1-4 алкокси-карбоніл-C1-4 алкіл-карбамоїльну групу і 1,3-діацилгуанідино-C1-4 алкільну групу, 1 1 (3) група формули -OR (де R є таким як визначено вище) або (4) атомів галогену, і Ar представляє C6-14 ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має 1 - 5 замісників, що вибирають з групи, яка містить атом галогену, C1-4 алкільну групу, C1-4 алкоксигрупу, C1-4 алкоксикарбонільну групу, карбоксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, C1-4 алканоїламіногрупу, C3-6 циклоалкільну групу, C6-10 арильну групу, галогено C1-4 алкільну групу, галогено C1-4 алкоксигрупу, C1-4 алкілтіогрупу, C1-4 алкілсульфонільну групу, C1-4 алканоїльну групу, 5членну ароматичну гетероциклічну групу, карбамоїльну групу, C1-4 алкіл-карбамоїльну групу, C1-4 алкокси-карбоніл-C1-4 алкіл-карбамоїльну групу і 1,3-діацилгуанідино-C1-4 алкільну групу. [35] Композицію згідно з [3], де сполукою представленою формулою (I) є (i) сполука представлена формулою: 97346 14 (Iaa) [де R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою 1 1 OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: 1b (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має 1c замісники, R є таким же самим або відмінним від 1b R , атом водню або аліфатична вуглеводнева 0 група, що необов„язково має замісники), R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу 0 групу, або R і R з„єднані з утворенням зв„язку, кі2 льце A є циклоалкеном заміщеним 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з (1) аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники, (2) ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники, (3) групи представленої 1 1 формулою -OR (де R має ті ж самі значення як визначено вище) і (4) атому галогену, Ar представляє ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: і n представляє ціле число від 1 до 4], або (ii) сполука представлена формулою: (Ie) a [де R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою 1a 1a OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: 15 97346 1a (де R має ті ж самі значення як визначено 1b 1a вище, R є таким же самим або відмінним від R , атом водню або аліфатична вуглеводнева група, 0a що необов„язково має замісники, R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, a 0a a або R і R з„єднані з утворенням зв„язку, Ar представляє ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: 16 ставляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу 0 групу, або R і R з„єднані з утворенням зв„язку, Ar представляє ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою: може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: і n представляє ціле число від 1 до 4]. [36] Композицію згідно з [35], де сполукою представленою формулою (Iaa) є сполука представлена формулою: і n представляє ціле число від 1 до 4, за умо1 ви, що коли n є 1 або 2 і (i) R є атом водню або 0 етильна група, R є метильна група і Ar є фенільна 0 група або (ii) R і R з„єднані з утворенням зв„язку і Ar є фенільна група, 2-метилфенільна група, 4бромфенільна група, 4-метоксифенільна група або 2,6-диметилфенільна група, групу представлену формулою: може бути групою представленою формулою: (Ibb) [де кожен символ має те ж саме значення як визначено в [35]]. 2 [37] Композицію згідно з [35], де кільцем A є циклоалкен заміщений нижчим алкілом, фенілом 1 або галогеном, R є нижча алкільна група, Ar є фенільна група, що необов„язково має замісники, і n є 2. [38] Композицію згідно з [35], де сполукою представленою формулою (Ie) є сполука формули: (Ia) [де R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою 1 1 OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: ] [39] Композицію згідно з [38], де сполукою представленою формулою (Ia) є сполука представлена формулою: (Ib) 2 [де R представляє атом водню або аліфатич1 ну вуглеводневу групу, R , Ar, n і група представлена формулою: мають ті ж самі значення як визначено в [38], за умови, що коли n є 1 або 2, Ar є фенільна група, 1 2 R є атом водню або етильна група і R є метильна група, група представлена формулою: може бути групою представленою формулою: 1b (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має 1c замісники, R є таким же самим або відмінним від 1b R , атом водню або аліфатична вуглеводнева 0 група, що необов„язково має замісники), R пред ] 1 [40] Композицію згідно з [39], де R є нижча алкільна група, що необов„язково має замісники. 1 [41] Композицію згідно з [39], де R є етильна 17 97346 група. 2 [42] Композицію згідно з [39], де R є атом водню або нижча алкільна група. 2 [43] Композицію згідно з [39], де R є атом водню. [44] Композицію згідно з [39], де Ar є фенільна група, що необов„язково має замісники. [45] Композицію згідно з [39], де Ar є фенільна група заміщена галогеном або/і нижчим алкілом. [46] Композицію згідно з [39], де Ar є групою представленою формулою: 18 1 2 [де R , R і Ar представляють ті ж самі значення як визначено в [39], група представлена формулою: може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: 4 5 [де R і R є однаковими або відмінними один від одного і представляють атом галогену або нижчу алкільну групу, і n представляє ціле число від 0 до 2]. [47] Композицію згідно з [39], де атомом галогену є атом фтору або атом хлору. [48] Композицію згідно з [39], де група представлена формулою: може бути групою представленою формулою: [де n має те ж саме значення як визначено в [39]]. [49] Композицію згідно з [39], де n є 1 - 3. 1 [50] Композицію згідно з [39], де R є нижча ал2 кільна група, що необов„язково має замісники, R є атом водню або нижча алкільна група, Ar є фенільна група, що необов„язково має замісники, і n є 1, 2 або 3. 1 [51] Композицію згідно з [39], де R є нижча ал2 кільна група, що необов„язково має замісники, R є атом водню, Ar є фенільна група заміщена атомом галогену, і n є 2. [52] Композицію згідно з [38], де сполукою представленою формулою (Ia) є сполука представлена формулою: 1 за умови, що коли Ar є фенільна група, R є 2 атом водню або етильна група і R є метильна група, група представлена формулою: може бути групою представленою формулою: ] [55] Композицію згідно з [35], де сполукою представленою формулою (Ie) є сполука представлена формулою: (If) 2a [де R представляє атом водню або аліфати1a a чну вуглеводневу групу, R , Ar , n і група представлена формулою: мають ті ж самі значення як визначено в [35]]. [56] Композицію згідно з [35], де сполукою представленою формулою (Ie) є сполука представлена формулою: (Ig) (Ic) 1a [де Ar і n мають ті ж самі значення як визначено в [38]]. [53] Композицію згідно з [52], де Ar є фенільна група, що необов„язково має замісники, і n є 2. [54] Композицію згідно з [38], де сполукою представленою формулою (Ia) є сполука представлена формулою: (Id) 2a a [де R , R і Ar мають ті ж самі значення як визначено в [55] і група представлена формулою: може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: 19 ] [57] Композицію згідно з [8], де масляний компонент вибирають з групи, яка містить рослинну олію, частково гідровану рослинну олію, монокислотний гліцерид, змішаний кислотний гліцерид і естер жирної кислоти з середньою довжиною ланцюга і гліцерину. [58] Композицію згідно з [8], де рослинну олію вибирають з групи, яка містить соєву олію, олію з насіння бавовнику, олію з насіння рапсу, арахісове масло, соняшникову олію, кунжутову олію, олію з рисових висівок, олію із зародків кукурудзи, макову олію і оливкову олію. [59] Композицію згідно з [8], де емульгатором є фосфоліпіди або неіонна поверхнево-активна речовина. [60] Композицію згідно з [8], де фосфоліпідом є лецетин жовтка яйця, соєвий лецетин, його гідрований продукт, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидна кислота, фосфатидилсерин, фосфатидилінозит або фосфатидилгліцерин. [61] Композицію згідно з [8], де аніонний фосфоліпід також входить до складу емульгатора в кількості від приблизно 0,0001 до приблизно 5% (в/о) від загальної маси композиції. [62] Композицію згідно з [61], де аніонним фосфоліпідом є димиристоїлфосфатидилгліцерин. [63] Композицію згідно з [8], де емульгатор присутній в кількості від приблизно 0,1 до приблизно 150 ваг.% масляного компонента. Дія винаходу рН Емульсійної композиції представленого винаходу доводять до приблизно pH 3,7 - приблизно pH 5,5 додаючи буферувальний агент. Крім того, pH емульсійної композиції і середній розмір часточки часточок диспергованої фази тут майже не змінюється навіть після стерилізації в автоклаві і т.і. або після довготривалого зберігання, і композиція є стабільною. Відповідно, емульсійна композиція представленого винаходу і сполука, її сіль або її пролікарська форма, яка є активним інгредієнтом емульсійної композиції, проявляє надзвичайну стабільність. Однак, стерилізація емульсійної композиції представленого винаходу у автоклаві і т.і. і її довготривале зберігання не призводить до утворення вільних крапельок олії видимих візуально. Іншими словами, часточка диспергованої фази і вода, в якій диспергована часточка диспергованої фази, не проявляють розділення фаз і є стабільними. Крім того, оскільки pH емульсійної композиції представленого винаходу можна довести до приблизно 3,7 - приблизно 5,5 додаючи буферувальний агент з одержанням стабільної емульсійної композиції, оптимальне pH можна визначити в залежності від різних інших умов, таких як характеристики емульгатора і стабільність сполуки і їм подібні. Крім того, навіть коли присутні інші умови, що можуть вплинути на коригування значення pH до приблизно 3,7 - приблизно 5,5, так як у випадку, коли стабільність емульсійної композиції знаходиться під їх впливом і т.і., можна одержати 97346 20 емульсійну композицію, що задовольняє різним умовам, шляхом підбору відповідного pH. Крім того, емульсійна композиція представленого винаходу проявляє довготривалу стабільність при зберіганні протягом 24 місяців. Це перевищує загальний час застосування 18 місяців емульсійних рецептур. Найкращий спосіб втілення винаходу Тут далі, описується втілення представленого винаходу. Сполукою, що використовується в емульсійній композиції представленого винаходу, є згадана вище сполука стабільна в кислому середовищі і особливо сполука, яким може бути представлена формулою (I) або (II), або її сіль або її пролікарська форма. (A) Про сполуку формули (I) В описі, R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену фо1 1 рмулою -OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: 1b (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має 1c замісники, R є таким же самим або відрізняється 1b від R і представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має заміс0 ники), або R утворює зв„язок з R , і серед них група 1 1 представлена формулою -OR [де R має ті ж самі значення як визначено вище] є переважною. a І, R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену формулою 1a 1a OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) або групу представлену формулою: 1a (де R має ті ж самі значення як визначено 1b вище, R є таким же самим або відрізняється від 1a R і представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісни0a, ки), або утворює зв„язок з R і серед них група 1a 1a представлена формулою -OR [де R має ті ж самі значення як визначено вище] є переважною. 0 Коли R і R з„єднані з утворенням зв„язку, сполука представлена формулою (Iaa) може бути представлена формулою: (Ihh) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], і особливо може бути представлена формулою: 21 97346 22 (Icc) (Im) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], або формула: [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище]. 1 Коли R є група представлену формулою -OR 1 [де R має ті ж самі значення як визначено вище], сполука представлена формулою (Iaa) може бути представлена формулою: (Iii) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище]. 0 Коли R і R з„єднані з утворенням зв„язку, сполука представлена формулою (Ia) може бути представлена формулою: (Ibb) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], і особливо може бути представлена формулою: (Ih) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], і особливо може бути представлена формулою: (Inn) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], або формула: (Ic) (Ioo) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], або формула: (Ii) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище]. a 0a Коли R і R з„єднані з утворенням зв„язку, сполука представлена формулою (Ie) може бути представлена формулою: (Ij) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], і особливо може бути представлена формулою: (Ik) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], або формула: [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище]. 1 Коли R є група представлену формулою - OR 1 [де R має ті ж самі значення як визначено вище], сполука представлена формулою (Ia) може бути представлена формулою: (Ib) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], і особливо може бути представлена формулою: (In) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], або формула: (Io) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище]. 23 97346 a Коли R є група представлену формулою 1a 1a OR [де R має ті ж самі значення як визначено вище], сполука представлена формулою (Ie) може бути представлена формулою: (If) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], і особливо може бути представлена формулою: 24 [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище]. Як сполука представлена формулою (Id), сполука представлена формулою (Ir) є переважною, як сполука представлена формулою (Ig), сполука представлена формулою (It) є переважною. В сполуці представленій формулою (Ia), коли 1 n є 1 або 2, і (i) R є атом водню або етильна гру0 па, R є метильнм група і Ar є фенільна група, або 0 (ii) R і R з„єднані з утворенням зв„язку і Ar є фенільна група, 2-метилфенільна група, 4бромфенільна група, 4-метоксифенільна група або 2,6-диметилфенільна група, група представлену формулою: (Ip) може бути групою представленою формулою: [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], або формула: 1 (Iq) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище]. Як сполука представлена формулою (Iaa), сполука представлена формулою (Icc) або формулою (Inn) є переважними, як сполука представлена формулою (Ia), сполука представлена формулою (Ic) або формулою (In) є переважними, і як сполука представлена формулою (Ie), сполука представлена формулою (Ik) або формула (Ip) є переважними. Також, сполука представлена формулою (Id) може бути представлена формулою: (Ir) Крім того, коли n представляє 1 - 4, і (i) R є атом водню або нижча алкільна група, що нео0 бов„язково має замісники, R є нижча алкільна група, що необов„язково має замісники, і Ar є фенільна група, що необов„язково має замісники, або 0 (ii) R і R з„єднані з утворенням зв„язку і Ar є фенільна група, що необов„язково має замісники, група представлена формулою: може бути групою представленою формулою: . В сполуці представленій формулою (Ib), коли 1 0 n є 1 або 2, R є атом водню або етильна група, R є метильна група, і Ar є фенільна група, група представлена формулою: [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], або формула: є групою представленою формулою: (Is) [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], і сполука представлена формулою (Ig) може бути представлена формулою: (It) 1 Крім того, коли n є 1 - 4, і R є атом водню або нижча алкільна група, що необов„язково має замі0 сники, R є нижча алкільна група, що необов„язково має замісники, і Ar є фенільна група, що необов„язково має замісники, група представлена формулою: [де кожен символ має ті ж самі значення як визначено вище], або формула: може бути групою представленою формулою: (Iu) 25 . Як “аліфатична вуглеводнева група” “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має a 1 1a 1b 1c замісники” представленої R, R , R , R , R , R , і “аліфатична вуглеводнева група” представлена 0 0a 2 2a R , R , R , R переважною є, наприклад, алкільна група, циклоалкільна група, циклоалкілалкільна група, алкенільна група, алкінільна група і т.і.. Як алкільна група переважною є, наприклад, нерозгалужена або розгалужена алкільна група, що має 1 - 20 вуглеців (наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, втор-бутильна група, трет-бутильна група, пентильна група, гексильна група, гептильна група, октильна група, нонільна група, децильна група, додецильна група і т.д.) і т.д., і особливо переважною є, наприклад, нижча алкільна група, що має 1 - 6 вуглеців (наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, вторбутильна група, трет-бутильна група і т.д.) і т.д. Як циклоалкільна група переважною є, наприклад, циклоалкільна група, що має 3 - 10 вуглеців (наприклад, циклопропільна група, циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група, циклогептильна група, циклооктильна група і т.д.) і т.д. і особливо переважною є, наприклад, циклоалкільна група, що має 3 - 6 вуглеців (наприклад, циклопропільна група, циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група і т.д.) і т.д. Як циклоалкілалкільна група переважною є, наприклад, циклоалкілалкільна група, що має 4 12 вуглеців (наприклад, циклопропілметильна група, циклопентилметильна група, циклогексилметильна група, циклогептилметильна група і т.д.) і т.д. і особливо переважною є, наприклад, циклоалкілалкільна група, що має 4 - 8 (особливо, 4-7) вуглеців (наприклад, циклопропілметильна група, циклопентилметильна група, циклогексилметильна група і т.д.) і т.д.. Як алкенільна група переважною є, наприклад, нижча алкенільна група, що має 3 - 6 вуглеців (наприклад, пропенільна група, бутенільна група, пентенільна група і т.д.), і особливо переважною є, наприклад, нижча алкенільна група, що має 3 або 4 вуглеців (наприклад, пропенільна група, бутенільна група і т.д.) і т.д. Як алкінільна група переважною є, наприклад, нижча алкінільна група, що має 3 - 6 вуглеців (наприклад, пропінільна група, бутинільна група, пентинільна група і т.д.), і особливо переважною є, наприклад, нижча алкенільна група, що має 3 або 4 вуглеців (наприклад, пропінільна група, бутинільна група і т.д.) і т.д.. Як “замісники” згаданої вище “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, гетероциклічну групу, оксогрупу, гідроксигрупу, C1-6 алкоксигрупу, C3-10 (особливо, C3-6) циклоалкілоксигрупу, C6-10 97346 26 арилоксигрупу, C7-19 (особливо, C7-12) аралкілоксигрупу, гетероциклічну оксигрупу, C1-6 алкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), C3-10 (особливо, C3-6) циклоалкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), C6-10 арилтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), C7-19 (особливо, C7-12) аралкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), гетероциклічну тіогрупу, гетероциклічну сульфінільну групу, гетероциклічну сульфонільну групу, нітрогрупу, атом галогену, ціаногрупу, карбоксильну групу, C110 (особливо, C1-6) алкокси-карбонільну групу, C3-6 циклоалкілокси-карбонільну групу, C6-10 арилоксикарбонільну групу, C7-19 (особливо, C7-12) аралкілокси-карбонільну групу, гетероциклічну оксикарбонільну групу, C6-10 арил-карбонільну групу, C1-6 алканоїльну групу, C3-5 алкеноїл групу, C6-10 арилкарбонілоксигрупу, C2-6 алканоїлоксигрупу, C3-5 алкеноїлоксигрупу, карбамоїльну групу, що необов„язково має замісники, тіокарбамоїльну групу, що необов„язково має замісники, карбамоїлоксигрупу, що необов„язково має замісники, C1-6 алканоїламіногрупу, C6-10 арил-карбоніламіногрупу, C1-10 (особливо, C1-6) алкокси-карбоксамідну групу, C6-10 арилокси-карбоксамідну групу, C7-19 (особливо, C712) аралкілокси-карбоксамідну групу, C1-10 (особливо, C1-6) алкокси-карбонілоксигрупу, C6-10 арилокси-карбонілоксигрупу, C7-19 (особливо, C7-12) аралкілокси-карбонілоксигрупу, C3-10 (особливо, C3уреїдогрупу, 6)циклоалкілокси-карбонілоксигрупу, що необов„язково має замісники, C6-10 арильну групу, що необов„язково має замісники і т.д.. Ці замісники заміщують в придатних положеннях згадану вище “аліфатичну вуглеводневу групу”, і замісники не обмежуються одним і можуть бути однаковими або різними і в деякій кількості (2-4). Як “C1-6 алкоксигрупа” використовують, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, третбутоксигрупу, н-пентилоксигрупу, нгексилоксигрупу і т.д., як “C3-10 циклоалкілоксигрупу” використовують, наприклад, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу і т.д., як “C6-10 арилоксигрупу” використовують, наприклад, феноксигрупу, нафтилоксигрупу і т.д., як “C7-19 аралкілоксигрупу” використовують, наприклад, бензилоксигрупу, 1фенілетилоксигрупу, 2-фенілетилоксигрупу, бензгідрилоксигрупу, 1-нафтилметилоксигрупу і т.д., як “C1-6 алкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим)” використовують, наприклад, метилтіогрупу, етилтіогрупу, н-пропілтіогрупу, нбутилтіогрупу, метилсульфінільну групу, метилсульфонільну групу і т.д., як “C3-10 циклоалкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим)” використовують, наприклад, циклопропілтіогрупу, циклогексилтіогрупу, циклопентилсульфінільну групу, циклогексилсульфонільну групу і т.д., як “C610 арилтіогрупу (атом сірки може бути окисленим)” використовують, наприклад, фенілтіогрупу, нафтилтіогрупу, фенілсульфінільну групу, фенілсульфонільну групу і т.д., як “C7-19 аралкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим)” використовують, наприклад, бензилтіогрупу, фенілетилтіогрупу, бензгідрилтіогрупу, 27 бензилсульфінільну групу, бензилсульфонільну групу і т.д., як “атом галогену” використовують, наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, і т.д., як “C1-10 алкокси-карбонільну групу” використовують, наприклад, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, н-пропоксикарбонільну групу, ізопропоксикарбонільну групу, нбутоксикарбонільну групу, ізобутоксикарбонільну групу, трет-бутоксикарбонільну групу і т.д., як “C3-6 циклоалкілоксикарбонільну групу” використовують, наприклад, циклопропілоксикарбонільну групу, циклопентилоксикарбонільну групу,a циклогексилоксикарбонільну групу, норборнілоксикарбонільну групу і т.д., як “C6-10 арилокси-карбонільну групу” використовують, наприклад, феноксикарбонільну групу, нафтилоксикарбонільну групу і т.д., як “C7-19 аралкіл-оксикарбонільну групу” використовують, наприклад, бензилоксикарбонільну групу, бензгідрилоксикарбонільну групу, 2фенетилоксикарбонільну групу і т.д., як “C6-10 арилкарбонільну групу” використовують, наприклад, бензоїльну групу, нафтоїльну групу, фенілацетильну групу і т.д., як “C1-6 алканоїльну групу” використовують, наприклад, формільну групу, ацетильну групу, пропіонільну групу, бутирильну групу, валерильну групу, півалоїльну групу і т.д., як “C3-5 алкеноїльну групу” використовують, наприклад, акрилоїльну групу, кротоноїльну групу і т.д., як “C6-10 арилкарбонілоксигрупу”, наприклад, бензоїлоксигрупу, нафтоїлоксигрупу, фенілацетоксигрупу і т.д., як “C2-6 алканоїлоксигрупу” використовують, наприклад, ацетоксигрупу, пропіонілоксигрупу, бутирилоксигрупу, валерилоксигрупу, півалоїлоксигрупу і т.д., як “C3-5 алкеноїлоксигрупу” використовують, наприклад, акрилоїлоксигрупу, кротоноїлоксигрупу і т.д.. Як “карбамоїльну групу, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, карбамоїльну групу або циклічну амінокарбонільну групу, яка може бути заміщеною 1 або 2 замісниками, що вибирають з C1-4 алкіл (наприклад, метил, етил і т.д.), феніл, C1-7 ацил (наприклад, ацетил, пропіоніл, бензоїл і т.д.), C1-4 алкокси-феніл (наприклад, метоксифеніл і т.д.) і т.д. і особливо, наприклад, карбамоїльну групу, Nметилкарбамоїльну групу, N-етилкарбамоїльну групу, N,N-диметилкарбамоїльну групу, N,Nдіетилкарбамоїльну групу, N-фенілкарбамоїльну групу, N-ацетилкарбамоїльну групу, Nбензоїлкарбамоїльну групу, N-(пметоксифеніл)карбамоїльну групу, 1піролідинілкарбонільну групу, піперидинокарбонільну групу, 1піперазинілкарбонільну групу, морфолінокарбонільну групу і т.д.. Як “тіокарбамоїльну групу, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, тіокарбамоїльну групу, яка може бути заміщеною 1 або 2 замісниками, що вибирають з C1-4 алкіл (наприклад, метил, етил і т.д.), феніл і т.д., і особливо, наприклад, тіокарбамоїльну групу, Nметилтіокарбамоїльну групу, N 97346 28 фенілтіокарбамоїльну групу і т.д.. Як “карбамоїлоксигрупу, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, карбамоїлоксигрупу, яка може бути заміщеною 1 або 2 замісниками, що вибирають з C1-4 алкіл (наприклад, метил, етил і т.д.), феніл і т.д. і особливо, наприклад, карбамоїлоксигрупу, Nметилкарбамоїлоксигрупу, N,Nдиметилкарбамоїлоксигрупу, Nетилкарбамоїлоксигрупу, Nфенілкарбамоїлоксигрупу і т.д. Як “C1-6 алканоїламіногрупу” використовують, наприклад, ацетоамідну групу, пропіонамідну групу, бутироамідну групу, валероамідну групу, півалоамідну групу і т.д., як “C6-10 арилкарбоніламіногрупу” використовують, наприклад, бензамідну групу, нафтоамідну групу, фталімідну групу і т.д., як “C1-10 алкокси-карбоксамідну групу” використовують, наприклад, метоксикарбоксамідну (CH3OCONH-) групу, етоксикарбоксамідну групу, третбутоксикарбоксамідну групу і т.д., як “C6-10 арилокси-карбоксамідну групу” використовують, наприклад, феноксикарбоксамідну (C6H5OCONH-) групу і т.д., як “C7-19 аралкілокси-карбоксамідну групу” використовують, наприклад, бензилоксикарбоксамідну (C6H5CH2OCONH-) групу, бензгідрилоксикарбоксамідну групу і т.д., як “C1-10 алкокси-карбонілоксигрупу” використовують, наприклад, метоксикарбонілоксигрупу, етоксикарбонілоксигрупу, нпропоксикарбонілоксигрупу, ізопропоксикарбонілоксигрупу, нбутоксикарбонілоксигрупу, третбутоксикарбонілоксигрупу, нпентилоксикарбонілоксигрупу, нгексилоксикарбонілоксигрупу і т.д., як “C6-10 арилокси-карбонілоксигрупу” використовують, наприклад, феноксикарбонілоксигрупу, нафтилоксикарбонілоксигрупу і т.д., як “C7-19 аралкілокси-карбонілоксигрупу” використовують, наприклад, бензилоксикарбонілоксигрупу, 1фенілетилоксикарбонілоксигрупу, 2фенілетилоксикарбонілоксигрупу, бензгідрилоксикарбонілоксигрупу і т.д., і як “C3-10 циклоалкілокси-карбонілоксигрупу” використовують, наприклад, циклопропілоксикарбонілоксигрупу, циклогексилоксикарбонілоксигрупу і т.д.. Як “уреїдогрупу, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, уреїдогрупу необов„язково заміщену 1 - 3 (особливо, 1 або 2) замісниками, що вибирають з C1-4 алкільної групи (наприклад, метильна група, етильна група і т.д.), фенільної групи і т.д., і наприклад використовують уреїдогрупу, 1метилуреїдогрупу, 3-метилуреїдогрупу, 3,3диметилуреїдогрупу, 1,3-диметилуреїдогрупу, 3фенілуреїдогрупу і т.д.. Коли гетероциклічну групу, гетероциклічну оксигрупу, гетероциклічну тіогрупу, гетероциклічну сульфінільну групу, гетероциклічну сульфонільну групу або гетероциклічну оксикарбонільну групу використовують як “замісники” “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має 29 замісники”, гетероциклічна група представляє групу утворену видаленням одного атома водню, який зв„язаний з гетероциклом, і вона представляє, наприклад, 5-8-членну циклічну (переважно 5-6-членну циклічну) групу, що містить від 1 до декількох, переважно 1 - 4 гетероатоми, такі як атом азоту (необов„язково окислений), атом кисню, атом сірки і т.д., або її конденсована циклічна група. Як цю гетероциклічну групу використовують, наприклад, піролільну групу, піразолільну групу, імідазолільну групу, 1,2,3триазолільну групу, 1,2,4-триазолільну групу, тетразоліл групу, фурильну групу, тієнільну групу, оксазолільну групу, ізоксазолільну групу, 1,2,3оксадіазолільну групу, 1,2,4-оксадіазолільну групу, 1,2,5-оксадіазолільну групу, 1,3,4-оксадіазолільну групу, тіазолільну групу, ізотіазолільну групу, 1,2,3тіадіазолільну групу, 1,2,4-тіадіазолільну групу, 1,2,5-тіадіазолільну групу, 1,3,4-тіадіазолільну групу, піридильну групу, піридазинільну групу, піримідинільну групу, піразинільну групу, індолільну групу, піранільну групу, тіопіранільну групу, діоксинільну групу, діоксолільну групу, хінолільну групу, піридо[2,3-d]піримідильну групу, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- або 2,7-нафтиридильну групу, тієно[2,3-d]піридильну групу, бензпіранільну групу, тетрагідрофурильну групу, тетрагідропіранільну групу, діоксоланільну групу, діоксанільну групу і т.д.. Ці гетероциклічні групи можуть бути заміщені в можливих положеннях 1 - 3 замісниками, що вибирають з C1-4 алкілу (наприклад, метил, етил і т.д.), гідрокси, оксо, C1-4 алкокси (наприклад, метокси, етокси і т.д.) і т.д. Як "C6-10 арильну групу" "C6-10 арильної групи, що необов„язково має замісники", використовують наприклад, фенільну групу, нафтильну групу і т.д.. C6-10 арильна група може бути заміщена в придатних положеннях замісником, що вибирають з тих, що перераховані як "замісник" (за винятком необов„язково заміщеної C6-10 арильної групи) "аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники" описаної вище. Такий замісник розташований в придатних положеннях C6-10 арильної групи, і кількість таких замісників не обмежується одним, і можуть бути присутні однакові або різні, більше ніж один (2 - 4), замісники. Додатково, в "аліфатичній вуглеводневій групі, що необов„язково має замісники", замісник разом з аліфатичною вуглеводневою групою може утворювати необов„язково заміщену конденсовану циклічну групу, і як такі конденсовані циклічні групи використовують, інданільну групу, 1,2,3,4тетрагідронафтильну групу і т.д.. Ця конденсована циклічна група можуть бути заміщеною в придатних положеннях замісником, що вибирають з тих, що перераховані як "замісник" "аліфатичної вуглеводневої групо, що необов„язково має замісники" описаної вище. Такий замісник розташований в придатних положеннях конденсованої циклічної групи, і кількість таких замісників не обмежується одним, і можуть бути присутні однакові або різні, більше ніж один (2 - 4), замісники. 97346 30 a 1 1a 1b 1c Як R, R , R , R , R , R переважно використовується, наприклад, нижча алкільна група, що має 1 - 6 атоми вуглецю (наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, трет-бутоксикарбонілметильна група, гідроксиетильна група і їм подібні), що необов„язково має замісники, і з них переважно використовується метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група і т.д.. Особливо переважною є, метильна група, етильна група, н-пропільна група і їм подібні і т.д., і особливо переважною є етильна група і т.і.. 2 2a Як R , R переважно використовується, наприклад, атом водню, нижча алкільна група, що має 1 - 6 атоми вуглецю (наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, т-бутоксикарбонілметильна група, гідроксиетильна група і їм подібні) і т.д., і переважно використовується атом водню, метильна група і т.д. і особливо переважно використовується атом водню і т.д.. 0 0a Як R , R переважно використовується, наприклад, атом водню, нижча алкільна група, що має 1 - 6 атоми вуглецю (наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, т-бутоксикарбонілметильна група, гідроксиетильна група і їм подібні) і т.д. і переважно використовується атом водню, метильна група і т.д.. Як "ароматична вуглеводнева група" "ароматичної вуглеводневої групи, що неa обов„язково має замісники" представленої R і R , переважною є ароматична вуглеводнева група, що має 6 - 14 атоми вуглецю (наприклад, фенільна група, нафтильна групу, біфенільна група, антрильна група, інденільна група і їм подібні) і їм подібні, і зокрема переважною є арильною групою, що має 6 - 10 атоми вуглецю і їм подібні (наприклад, фенільні і нафтильні групи) і особливо переважною є фенільна група і їм подібні. Як "замісник" "ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники" a представленої R і R використовують, наприклад, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод і їм подібні), нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу і їм подібні), нижчу (C1-4) алкоксигрупу (наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, бутоксигрупу і їм подібні), нижчу (C1-4) алкоксикарбонільну групу (наприклад, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, пропоксикарбонільну групу, бутоксикарбонілтну група і їм подібні), карбоксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, ациламіногрупу (наприклад, алканоїламіногрупу, що має 1 - 4 атоми вуглецю, таку як ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, бутириламіногрупу і їм подібні), циклоалкільну групу, що має 3 - 6 атоми вуглецю (наприклад, циклопропільну групу, циклопентильну групу і їм подібні), арильну групу, що має 6 - 10 атоми вуглецю (наприклад, фенільну 31 групу, нафтильну групу, інденільну групу і їм подібні), галогено-нижчий (C1-4) алкільну групу (наприклад, трифторметильну групу, трифторетильну групу і їм подібні), галогено-нижчу (C1-4) алкоксигрупу (наприклад, трифторметоксигрупу, 1,1,2,2тетрафторетоксигрупу, 2,2,3,3,3пентафторпропоксигрупу і їм подібні), нижчий (C1алкілтіогрупу (наприклад, метилтіогрупу, 4) етилтіогрупу, пропіонілтіогрупу і їм подібні), нижчий (C1-4) алкілсульфонільну групу (наприклад, метансульфонільну групу, етансульфонільну групу, пропансульфонільну групу і їм подібні), нижчу (C1-4) алканоїльну групу (наприклад, формільну групу, ацетильну групу, пропіонільну групу і їм подібні), 5-членну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, 1,2,3-триазолільну групу, 1,2,4триазолільну групу, тетразолільну групу, тіазолільну групу, ізотіазолільну групу, оксазолільну групу, ізооксазолільну групу, тіадіазолільну групу, тієнільну групу, фурильну групу і їм подібні), карбамоїльну групу, нижчий (C1алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, 4) метилкарбамоїльну групу, диметилкарбамоїльну групу, пропіонілкарбамоїльну групу і їм подібні), нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкілкарбамоїльну групу (наприклад, бутоксикарбонілметилкарбамоїльну групу, етоксикарбонілметилкарбамоїльну групу і їм подібні), 1,3-діацилгуанідино-нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, 1,3-діацетилгуанідинометил, 1,3-біс-трет-бутоксикарбонілгуанідинометил і їм подібні) і їм подібні, і переважно використовують атом галогену (наприклад, атоми фтору, хлору, брому, йоду і їм подібні), нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу і їм подібні) і їм подібні, і більш переважно використовують атом фтору, атом хлору і метильну групу. Ці замісники є заміщеними в придатних положеннях ароматичної вуглеводневої групи, і кількість замісників переважно становить 1 - 5, більш переважно 1 - 3, найбільш переважно 1 - 2. Коли присутні два або більше таких замісників, вони можуть бути однаковими або різними. “Гетероциклічна група” в “гетероциклічній групі, що необов„язково має замісники” a представленій R і R представляє 5-8-членну (переважно 5-6-членне) циклічну групу, що має 1 декілька, переважно 1 - 4, гетероатоми, такі як атом азоту (необов„язково окислений), атом кисню, атом сірки і їм подібні, або її конденсовану циклічну групу. Як таку гетероциклічну групу використовують, наприклад, піролільну групу, піразолільну групу, імідазолільну групу, 1,2,3триазолільну групу, 1,2,4-триазолільну групу, тетразолільну групу, фурильну групу, тієнільну групу, оксазолільну групу, ізоксазолільну групу, 1,2,3-оксадіазолільну групу, 1,2,4-оксадіазолільну групу, 1,2,5-оксадіазолільну групу, 1,3,4оксадіазолільну групу, тіазолільну групу, ізотіазолільну групу, 1,2,3-тіадіазолільну групу, 1,2,4-тіадіазолільну групу, 1,2,5-тіадіазолільну групу, 1,3,4-тіадіазолільну групу, піридильну групу, піридазинільну групу, піримідинільну групу, піразинільну групу, індолільну групу, піранільну 97346 32 групу, тіопіранільну групу, діоксинільну групу, діоксолільну групу, хінолільну групу, піридо[2,3d]піримідильну групу, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- або 2,7-нафтиридильну групу, тієно[2,3-d]піридильну групу, бензпіранільну групу, тетрагідрофурильну групу, тетрагідропіранільну групу, діоксоланільну групу, діоксанільну групу і т.д.. Ці гетероциклічні групи можуть бути заміщені в можливих положеннях 1 - 3 замісниками, що вибирають з C1-4 алкілу (наприклад, метил, етил і т.д.), гідрокси, оксо, C1-4 алкокси (наприклад, метокси, етокси і т.д.) і т.д. Як "ароматична вуглеводнева група" "ароматичної вуглеводневої групи, що неa обов„язково має замісники" представленої Ar, Ar , переважною є ароматична вуглеводнева група, що має 6 - 14 атоми вуглецю (наприклад, фенільна група, нафтильна група, біфенільна група, антрильна група, інденільна група і їм подібні) і їм подібні, і особливо переважною є, наприклад, арильна група, що має 6 - 10 атоми вуглецю (наприклад, фенільна і нафтильна групи) і їм подібні і особливо пееважною є фенільна група і їм. Як "замісник" "ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники" a представленої Ar, Ar використовують, наприклад, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод і їм подібні), нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, метильна група, етильна група, пропільна група, бутильна група і їм подібні), нижчу (C1-4) алкоксигрупу (наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, бутоксигрупу і їм подібні), нижчу (C1-4) алкоксикарбонільну групу (наприклад, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, пропоксикарбонільну групу, бутоксикарбоніл група і їм подібні), карбоксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, ациламіногрупу (наприклад, алканоїламіногрупу, що має 1 - 4 атоми вуглецю, таку як ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, бутириламіногрупк і їм подібні), циклоалкільну групу, що має 3 - 6 атоми вуглецю (наприклад, циклопропільну групу, циклопентильну групу і їм подібні), арильну групу, що має 6 - 10 атоми вуглецю (наприклад, фенільну групу, нафтильну групу, інденільну групу і їм подібні), галогено-нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, трифторметильну групу, трифторетильну групу і їм подібні), галогено-нижчу (C1-4) алкоксигрупу (наприклад, трифторметоксигрупу, 1,1,2,2тетрафторетоксигрупу, 2,2,3,3,3пентафторпропоксигрупу і їм подібні), нижчу (C1-4) алкілтіогрупу (наприклад, метилтіогрупу, етилтіогрупу, пропіонілтіогрупу і їм подібні), нижчу (C1-4) алкілсульфонільну групу (наприклад, метансульфонільну групу, етансульфонільну групу, пропансульфонільну групу і їм подібні), нижчу (C1-4) алканоїльну групу (наприклад, формільну групу, ацетильну групу, пропіонільну групу і їм подібні), 5-членну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, 1,2,3-триазолільну групу, 1,2,4триазолільну групу, тетразолільну групу, тіазолільну групу, ізотіазолільну групу, оксазолільну групу, ізооксазолільну групу, тіадіазолільну групу, тієнільну групу, фурильну групу і їм подібні), карбамоїльну групу, нижчу (C1-4) 33 алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, метилкарбамоїльну групу, диметилкарбамоїльну групу, пропіонілкарбамоїльну групу і їм подібні), нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкілкарбамоїльну групу (наприклад, бутоксикарбонілметилкарбамоїльну групу, етоксикарбонілметилкарбамоїльну групу і їм подібні), 1,3-діацилгуанідино-нижчу (C1-4) алкільну група (наприклад, 1,3-діацетилгуанідинометил, 1,3-біс-трет-бутоксикарбонілгуанідинометил і їм подібні) і їм подібні, і переважно використовують атом галогену (наприклад, атом фтору, хлору, брому, йоду і їм подібні), нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу і їм подібні) і їм подібні і більш переважно використовують атом фтору, атом хлору і метильну групу. Ці замісники є заміщеними в придатних положеннях ароматичної вуглеводневої групи, і кількість замісників переважно становить 1 - 5, більш переважно 1 - 3, найбільш переважно 1 - 2. Коли присутні два або більше таких замісників, вони можуть бути однаковими або різними. a Особливо, як Ar або Ar використовують, наприклад, фенільну групу, галогенофенільну групу, нижчу (C1-4) алкілфенільну групу, нижчу (C1-4) алкоксифенільну групу, нижчу (C1-4) алкоксикарбонілфенільну групу, карбоксилфенільну групу, нітрофенільну групу, ціанофенільну групу, галогено-нижчу (C1-4) алкілфенільну групу, галогено-нижчу (C1-4) алкоксифенільну групу, нижча (C1-4) алканоїлфенільну групу, 5-членну ароматичну гетероцикл-заміщену фенільну групу, нижчу (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкілкарбамоїлфенільну групу, 1,3-діацилгуанідинонижчий (C1-4) алкілфенільну групу, галоген- і нижчий (C1-4) алкіл-заміщену фенільну групу, галоген- і нижчий (C1-4) алкоксикарбоніл-заміщену фенільну групу, галоген- і ціано-заміщену фенільну групу, галоген- і 5-членний ароматичний гетероциклзаміщену фенільну групу, галоген- і нижчий (C1-4) алкоксикарбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїлзаміщену фенільну група і їм подібні. a Як Ar або Ar переважно використовують, галогенофенільну групу, нижчу (C1-4) алкілфенільну групу, галоген- і нижчий (C1-4) алкоксикарбоніл-заміщений феніл і їм подібні. a Як Ar або Ar , особливо переважною є група представлена формулою: 4 5 [де R і R є однаковими або різними і кожен представляє атом галогену або нижчу алкільну групу, і n представляє ціле число від 0 до 2], і та4 5 кож переважно принаймні один з R і R є атомом галогену. 4 5 Як атом галогену представлений R і R , переважним є атом фтору або атом хлору. Як галогенофенільну групу використовують, наприклад, 2,3-дифторфенільну групу, 2,3дихлорфенільну групу, 2,4-дифторфенільну групу, 97346 34 2,4-дихлорфенільну групу, 2,5-дифторфенільну групу, 2,5-дихлорфенільну групу, 2,6дифторфенільну групу, 2,6-дихлорфенільну групу, 3,4-дифторфенільну групу, 3,4-дихлорфенільну групу, 3,5-дифторфенільну групу, 3,5дихлорфенільну групу, 2-фторфенільну групу, 2хлорфенільну групу, 3-фторфенільну групу, 3хлорфенільну групу, 4-фторфенільну групу, 4хлорфенільну групу, 2-фтор-4-хлорфенільну групу, 2-хлор-4-фторфенільну групу, 4-бром-2фторфенільну групу, 2,3,4-трифторфенільну групу, 2,4,5-трифторфенільну групу, 2,4,6трифтофенільну групу і їм подібні. Як нижча (C1-4) алкілфенільна група переважно використовується, 2-етилфенільна група, 2,6діізопропілфенільна група і їм подібні, і як нижча (C1-4) алкоксифенільна група переважно використовується, наприклад, 4-метоксифенільна група і їм подібні. Як нижча (C1-4) алкокси-карбонілфенільна група переважно використовується 2етоксикарбонілфенільна група, 2метоксикарбонілфенільна група, 4метоксикарбонілфенільна група і їм подібні, і як галогено-нижча (C1-4) алкілфенільна група переважно використовується, наприклад, 2трифторметилфенільна група і їм подібні, і як галогено-нижча (C1-4) алкоксифенільна група переважно використовується, наприклад, 2трифторметоксифенільна група, 4-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)фенільна група і їм подібні. Як нижча (C1-4) алканоїлфенільна група переважно використовується, наприклад, 2ацетилфенільна група і їм подібні, і як 5-членний ароматичний гетероцикл-заміщений феніл переважно використовується, наприклад, 4-(2H-1,2,3триазол-2-іл)фенільна група, 4-(2H-тетразол-2іл)фенільна група, 4-(1H-тетразол-1-іл)фенільна група, 4-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)фенільна група і їм подібні, і як нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїлфенільна група переважно використовується, наприклад, 4-(Nетоксикарбонілметилкарбамоїл)фенільна група і їм подібні, і як 1,3-діацилгуанідино-нижчий (C1-4) алкілфенільна група переважно використовується, наприклад, 4-(1,3-біс-третбутоксикарбонілгуанідинометил)фенільна група і їм подібні. Як фенільна група заміщена галогеном і нижчим (C1-4) алкілом переважно використовується, наприклад, 2-фтор-4-метилфенільна група, 2хлор-4-метилфенільна група, 4-фтор-2метилфенільна група і їм подібні, і як фенільна група заміщена галогеном і нижчим (C1-4) алкоксикарбонілом переважно використовується, наприклад, 2-хлор-4-метоксикарбонілфенільна група і їм подібні, і фенільна група заміщена галогеном і ціано переважно використовується, наприклад, 2-хлор-4-ціанофенільна група і їм подібні, і як фенільна група заміщена галогеном і 5членним ароматичним гетероциклом переважно використовується, наприклад, 2-фтор-4-(1H-1,2,4триазол-1-іл)фенільна група і їм подібні, і як фенільна група заміщена галогеном і нижчий (C1-4) алкоксикарбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїлом 35 переважно використовується, наприклад, 2-хлор4-(N-третбутоксикарбонілметилкарбамоїл)фенільна група, 2-хлор-4-(N-етоксикарбонілметилкарбамоїл) фенільна група і їм подібні. a Більш особливо, як Ar або Ar , фенільною групою переважно є фенільна група заміщена 1 - 3 (особливо 1 - 2) атомами галогену (наприклад, 2,3дифторфенільна група, 2,3-дихлорфенільна група, 2,4-дифторфенільна група, 2,4-дихлорфенільна група, 2,5-дифторфенільна група, 2,5дихлорфенільна група, 2,6-дифторфенільна група, 2,6-дихлорфенільна група, 3,4-дифторфенільна група, 3,4-дихлорфенільна група, 3,5дифторфенільна група, 3,5-дихлорфенільна група, 4-бром-2-фторфенільна група, 2-фторфенільна група, 2-хлорфенільна група, 3-фторфенільна група, 3-хлорфенільна група, 4-фторфенільна група, 4-хлорфенільна група, 2-фтор-4-хлорфенільна група, 2-хлор-4-фторфенільна група, 2,3,4трифторфенільна група, 2,4,5-трифторфенільна група і їм подібні), фенільна група заміщена галогеном і нижчим (C1-4) алкілом (наприклад, 2-хлор4-метилфенільна група, 4-фтор-2-метилфенільна група і їм подібні) і т.д.. Серед них, переважною є фенільна група заміщена 1 - 3 (особливо 1 - 2) атом галогену (наприклад, 2,3-дихлорфенільна група, 2,4-дифторфенільна група, 2,4дихлорфенільна група, 2,6-дихлорфенільна група, 2-фторфенільна група, 2-хлорфенільна група, 3хлорфенільна група, 2-хлор-4-фторфенільна група, 2,4,5-трифторфенільна група і їм подібні), фенільна група заміщена галогеном і нижчим (C1-4) алкілом (наприклад, 2-хлор-4-метилфенільна група, 4-фтор-2-метилфенільна група і їм подібні) і т.д.. Особливо переважною є 2,4-дифторфенільна група, 2-хлорфенільна група, 2-хлор-4фторфенільна група, 2-хлор-4-метилфенільна група і їм подібні, і переважною є 2,4дифторфенільна група, 2-хлор-4-фторфенільна група і їм подібні. 1 В цьому описі, кільце A представляє циклоалкен необов„язково заміщений 1 4 замісником(ами), що вибирають з групи, яка містить (1) аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники,(2) ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, 1 1 (3) групу представленої формулою -OR (де R має ті ж самі значення як визначено вище) і (4) атом галогену, і переважним є циклоалкен необов„язково заміщений 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з групи, яка містить (1) аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, (2) ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, і (4) атом галогену. 2 В цьому описі, кільце A представляє циклоалкен заміщений 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з групи, яка містить (1) аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, (2) ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, (3) групу представлену формулою 1 1 OR (де R має ті ж самі значення як визначено вище) і (4) атом галогену, і переважним є циклоалкен заміщений 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з групи, яка містить (1) аліфатичну вуглевод 97346 36 неву групу, що необов„язково має замісники, (2) ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, і (4) атому галогену. Ці замісники є заміщеними по придатним ато1 2 мам вуглецю в кільці A або кільці A , і коли кільце 1 2 A або A є заміщеним рядом таких замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Один атом вуглецю може бути заміщений двома замісниками і різні атоми вуглецю можуть бути заміщені двома або більшою кількістю замісників. Як "аліфатична вуглеводнева група, що не1 обов„язково має замісники" як замісник на кільці A 2 і кільці A можуть бути використані, наприклад, ті ж самі замісники як і для "аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники" a 1 1a 1b 1c представленої R, R , R , R , R , R описаної вище. Як "ароматична вуглеводнева група, що не1 обов„язково має замісники" як замісник на кільці A 2 і кільці A можуть бути використані, наприклад, ті ж самі замісники як і для "ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має a замісники" представленої Ar або Ar описаної вище. 1 2 Як замісники для кільце A і кільця A переважно використовують 1 або 2 C1-6 алкільні групи (наприклад, C1-4 алкільну групу, таку як метильну групу, трет-бутильну групу і т.д.), фенільну групу, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод і т.д.) і т.д.. Група представлена формулою: [де n має ті ж самі значення як визначено вище], може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: [де n має ті ж самі значення як визначено вище], і група представлена формулою: [де n має ті ж самі значення як визначено вище], є більш переважною. Група представлена формулою: [де n має ті ж самі значення як визначено вище], може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: 37 [де n має ті ж самі значення як визначено вище], і група представлена формулою: [де n має ті ж самі значення як визначено вище], є більш переважною. Група представлена формулою: може бути групою представленою формулою: або групою представленою формулою: і група представлену формулою: є більш переважною. Як ціле число 1 - 4, що представляє n, переважним є 1 - 3 і 2 є більш переважним. Як сполука представлена формулою (Iaa) переважною є сполука представлена формулою (Ibb), і як сполука представлена формулою (Ia) переважною є сполука представлена формулою (Ib). Як сполука представлена формулою (Ibb) переважною є сполука представлена формулою (Inn), і як сполука представлена формулою (Ib) переважною є сполука представлена формулою (In). Як сполука (Ibb), переважною є сполука (Ib), де 1 R є нижча алкільна група, що необов„язково має 2 замісники, R є атом водню або нижча алкільна група, Ar є фенільна група, що необов„язково має замісники, n є 1, 2 або 3, і більш переважною є 1 сполука, де R є нижча алкільна група, що не2 обов„язково має замісники, R є атом водню, Ar є фенільна група заміщена атом галогену, n є 2. Як сполука представлена формулою (Icc), переважною є сполука (Ic), де Ar є фенільна група, що необов„язково має замісники, n є 2. 1 Як група, що відходить, представленою X переважною є, наприклад, атом галогену (наприклад, хлор, бром, йод і т.д.) і т.д. і більш переважним є атом хлору. Коли сполуки представлені формулами (I), (Iaa), (Ibb), (Icc), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If) і (Ig) мають стереоізомери, у винахід включений будь-який з таких стереоізомерів і їх суміші. На додаток, коли сполука представлена формулою (Iaa) є сполукою представленою формулою (Icc) або (Inn), коли сполукою представленою 97346 38 формулою (Ia) є сполука представлена формулою (Ic) або (In), коли сполукою представленою формулою (Ie) є сполука представлена формулою (Ik) або (Ip), коли сполукою представленою формулою (Id) є сполука представлена формулою (Ir), і коли сполукою представленою формулою (Ig) є сполука представлена формулою (It), тоді кожна сполука може існувати як оптичний ізомер стосовно асиметричного атому вуглецю в циклоалкеновому або циклогексеновому кільці, і будь-який з таких оптичних ізомерів і їх сумішей включений у винахід. Як сполуку представлену формулою (I) або (Ia), особливо використовують сполуки одержані в Основному прикладі B описаному далі і їм подібні і серед них, етил 6-[N-(2,4-дифторфеніл)сульфамоїл]1-циклогексен-1-карбоксилат (етил 6-[N-(2,4дифторфеніл)сульфамоїл]циклогекс-1-ен-1карбоксилат) етил 6-[N-(2-хлорфеніл)сульфамоїл]-1циклогексен-1-карбоксилат (етил 6-[N-(2хлорфеніл)сульфамоїл]циклогекс-1-ен-1карбоксилат) етил 6-[N-(2-хлор-4метилфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1карбоксилат (етил 6-[N-(2-хлор-4метилфеніл)сульфамоїл] циклогекс-1-ен-1карбоксилат) або етил 6-[N-(2-хлор-4фторфеніл)сульфамоїл]-1-циклогексен-1карбоксилат (етил (6R)6-[N-(2-хлор-4фторфеніл)сульфамоїл] циклогекс-1-ен-1карбоксилат), також як і її сіль є переважними. Сполуки (I), (Iaa), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ibb) і (Icc) (тут далі просто згадується як Сполука винаходу), що використовується в композиції згідно з представленим винаходом, може, наприклад, бути перетворена у сіль використовуючи неорганічну основу, органічну основу, неорганічну кислоту, органічну кислоту, основну або кислу амінокислоту. Сіллю з неорганічною основою може, наприклад, бути сіль лужного металу, такі як солі натрію і калію, сіль лужноземельного металу, такі як солі кальцію і магнію, алюмінію і амонію, і сіль з органічною основою може, наприклад, бути сіль з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламінjv, діетаноламіном, триетаноламіном, дициклогексиламіном або N,N'дибензилетилендіаміном. Сіллю з неорганічною кислотою може, наприклад, бути сіль хлорводневою кислотою, броводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою, і сіллю з органічною кислотою може, наприклад, бути сіль з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою або п-толуолсульфоновою кислотою. Сіллю з основною амінокислотою може, наприклад, бути сіль аргініном, лізином або орнітином, і сіллю з кислою амінокислотою може, наприклад, бути сіль з аспарагіновою кислотою або глютаміновою кислотою. 39 Сполуку винаходу можна одержати згідно із способом відомим per se, наприклад, способом одержання описаним в WO99/46242. (Б) Про сполуку формули (II) 1‟ В описі, R представляє аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, гетероциклічну групу, що необов„язково має замісники, групу представлену фо1a‟ рмулою OR або групу представлену формулою: і серед них, група представлена формулою є переважною. Як “аліфатична вуглеводнева група” “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має 1‟ замісники” представленої R переважною є, наприклад, алкільна група, циклоалкільна група, циклоалкілалкільна група, алкенільна група, алкінільна група і т.д.. Як алкільна група переважною є, наприклад, нерозгалужена або розгалужена алкільна група, що має 1 - 20 вуглеців (наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, втор-бутильна група, трет-бутильна група, пентильна група, гексильна група, гептильна група, октильна група, нонільна група, децильна група, додецильна група і т.д.) і т.д., і особливо переважною є, наприклад, нижча алкільна група, що має 1 - 6 вуглеців (наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, вторбутильна група, трет-бутильна група і т.д.) і т.д.. Як циклоалкільна група переважною є, наприклад, циклоалкільна група, що має 3 - 10 вуглеців (наприклад, циклопропільна група, циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група, циклогептильна група, циклооктильна група і т.д.) і т.д., і особливо переважною є, наприклад, циклоалкільна група, що має 3 - 6 вуглеців (наприклад, циклопропільна група, циклобутильна група, циклопентильна група, циклогексильна група і т.д.) і т.д.. Як циклоалкілалкільна група переважною є, наприклад, циклоалкілалкільна група, що має 4 12 вуглеців (наприклад, циклопропілметильна група, циклопентилметильна група, циклогексилметильна група, циклогептилметильна група і т.д.) і т.д., і особливо переважною є, наприклад, циклоалкілалкільна група, що має 4 - 8 (особливо, 4 7) вуглеців (наприклад, циклопропілметильна група, циклопентилметильна група, циклогексилметильна група і т.д.) і т.д.. Як алкенільна група переважною є, наприклад, нижча алкенільна група, що має 3 - 6 вуглеців (наприклад, пропенільна група, бутенільна група, пентенільна група і т.д.), і особливо переважною є, наприклад, нижча алкенільна група, що має 3 або 4 вуглеців (наприклад, пропенільна група, бутенільна група і т.д.) і т.д.. Як алкінільна група переважною є, наприклад, нижча алкінільна група, що має 3 - 6 вуглеців 1a‟ OR 97346 40 (наприклад, пропінільна група, бутинільна група, пентинільна група і т.д.), і особливо переважною є, наприклад, нижча алкінільна група, що має 3 або 4 вуглеців (наприклад, пропінільна група, бутинільна група і т.д.) і т.д.. Як “замісники” згаданої вище “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, гетероциклічну групу, оксогрупу, гідроксигрупу, C1-6 алкоксигрупу, C3-10 (особливо, C3-6) циклоалкілоксигрупу, C6-10 арилоксигрупу, C7-19 (особливо, C7-12) аралкілоксигрупу, гетероциклічну оксигрупу, C1-6 алкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), C3-10 (особливо, C3-6) циклоалкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), C6-10 арилтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), C7-19 (особливо, C7-12) аралкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим), гетероциклічну тіогрупу, гетероциклічну сульфінільну групу, гетероциклічну сульфонільну групу, нітрогрупу, атом галогену, ціаногрупу, карбоксильну групу, C110 (особливо, C1-6) алкокси-карбонільну групу, C3-6 циклоалкілокси-карбонільну групу, C6-10 арилоксикарбонільну групу, C7-19 (особливо, C7-12) аралкілокси-карбонільну групу, гетероциклічну оксикарбонільну групу, C6-10 арил-карбонільну групу, C1-6 алканоїльну групу, C3-5 алкеноїльну групу, C6-10 арил-карбонілоксигрупу, C2-6 алканоїлоксигрупу, C3-5 алкеноїлоксигрупу, карбамоїльну групу, що необов„язково має замісники, тіокарбамоїльну групу, що необов„язково має замісники, карбамоїлоксигрупу, що необов„язково має замісники, C1-6 алканоїламіногрупу, C6-10 арил-карбоніламіногрупу, C1-10 (особливо, C1-6) алкокси-карбоксамідну групу, C6-10 арилокси-карбоксамідну групу, C7-19 (особливо, C7-12) аралкілокси-карбоксамідну групу, C1-10 (особливо, C1-6) алкокси-карбонілоксигрупу, C6-10 арилокси-карбонілоксигрупу, C7-19 (особливо, C7-12) аралкілокси-карбонілоксигрупу, C3-10 (особливо, C3-6)циклоалкілокси-карбонілоксигрупу, уреїдогрупу, що необов„язково має замісники, C6-10 арильну групу, що необов„язково має замісники і т.д.. Ці замісники заміщують в придатних положеннях згадану вище “аліфатичну вуглеводневу групу”, і замісники не обмежуються одним і можуть бути однаковими або різними і в деякій кількості (2 - 4). Як “C1-6 алкоксигрупа” використовують, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, н-пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, н-бутоксигрупу, третбутоксигрупу, н-пентилоксигрупу, нгексилоксигрупу і т.д., як “C3-10 циклоалкілоксигрупу” використовують, наприклад, циклопропілоксигрупу, циклогексилоксигрупу і т.д., як “C6-10 арилоксигрупу” використовують, наприклад, феноксигрупу, нафтилоксигрупу і т.д., як “C7-19 аралкілоксигрупу” використовують, наприклад, бензилоксигрупу, 1фенілетилоксигрупу, 2-фенілетилоксигрупу, бензгідрилоксигрупу, 1-нафтилметилоксигрупу і т.д., як “C1-6 алкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим)” використовують, наприклад, метилтіогрупу, етилтіогрупу, н-пропілтіогрупу, нбутилтіогрупу, метилсульфінільну групу, метилсульфонільну групу і т.д., як “C3-10 циклоалкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим)” 41 використовують, наприклад, циклопропілтіогрупу, циклогексилтіогрупу, циклопентилсульфінільну групу, циклогексилсульфонільну групу і т.д., як “C610 арилтіогрупу (атом сірки може бути окисленим)” використовують, наприклад, фенілтіогрупу, нафтилтіогрупу, фенілсульфінільну групу, фенілсульфонільну групу і т.д., як “C7-19 аралкілтіогрупу (атом сірки може бути окисленим)” використовують, наприклад, бензилтіогрупу, фенілетилтіогрупу, бензгідрилтіогрупу, бензилсульфінільну групу, бензилсульфонільну групу і т.д., як “атом галогену” використовують, наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду, і т.д., як “C1-10 алкокси-карбонільну групу” використовують, наприклад, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, н-пропоксикарбонільну групу, ізопропоксикарбонільну групу, нбутоксикарбонільну групу, ізобутоксикарбонільну групу, трет-бутоксикарбонільну групу і т.д., як “C3-6 циклоалкілоксикарбонільну групу” використовують, наприклад, циклопропілоксикарбонільну групу, циклопентилоксикарбонільну групу,a циклогексилоксикарбонільну групу, норборнілоксикарбонільну групу і т.д., як “C6-10 арилокси-карбонільну групу” використовують, наприклад, феноксикарбонільну групу, нафтилоксикарбонільну групу і т.д., як “C7-19 аралкіл-оксикарбонільну групу” використовують, наприклад, бензилоксикарбонільну групу, бензгідрилоксикарбонільну групу, 2фенетилоксикарбонільну групу і т.д., як “C6-10 арилкарбонільну групу” використовують, наприклад, бензоїльну групу, нафтоїльну групу, фенілацетильну групу і т.д., як “C1-6 алканоїльну групу” використовують, наприклад, формільну групу, ацетильну групу, пропіонільну групу, бутирильну групу, валерильну групу, півалоїльну групу і т.д., як “C3-5 алкеноїльну групу” використовують, наприклад, акрилоїльну групу, кротоноїльну групу і т.д., як “C6-10 арилкарбонілоксигрупу”, наприклад, бензоїлоксигрупу, нафтоїлоксигрупу, фенілацетоксигрупу і т.д., як “C2-6 алканоїлоксигрупу” використовують, наприклад, ацетоксигрупу, пропіонілоксигрупу, бутирилоксигрупу, валерилоксигрупу, півалоїлоксигрупу і т.д., як “C3-5 алкеноїлоксигрупу” використовують, наприклад, акрилоїлоксигрупу, кротоноїлоксигрупу і т.д.. Як “карбамоїльну групу, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, карбамоїльну групу або циклічну амінокарбонільну групу, яка може бути заміщеною 1 або 2 замісниками, що вибирають з C1-4 алкілу (наприклад, метил, етил і т.д.), фенілу, C1-7 ацилу (наприклад, ацетил, пропіоніл, бензоїл і т.д.), C1-4 алкокси-фенілу (наприклад, метоксифеніл і т.д.) і т.д. і особливо, наприклад, карбамоїльну групу, Nметилкарбамоїльну групу, N-етилкарбамоїльну групу, N,N-диметилкарбамоїльну групу, N,Nдіетилкарбамоїльну групу, N-фенілкарбамоїльну групу, N-ацетилкарбамоїльну групу, Nбензоїлкарбамоїльну групу, N-(пметоксифеніл)карбамоїльну групу, 1піролідинілкарбонільну групу, 97346 42 піперидинокарбонільну групу, 1піперазинілкарбонільну групу, морфолінокарбонільну групу і т.д.. Як “тіокарбамоїльну групу, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, тіокарбамоїльну групу, яка може бути заміщеною 1 або 2 замісниками, що вибирають з C1-4 алкілу (наприклад, метил, етил і т.д.), фенілу і т.д., і особливо, наприклад, тіокарбамоїльну групу, Nметилтіокарбамоїльну групу, Nфенілтіокарбамоїльну групу і т.д.. Як “карбамоїлоксигрупу, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, карбамоїлоксигрупу, яка може бути заміщеною 1 або 2 замісниками, що вибирають з C1-4 алкілу (наприклад, метил, етил і т.д.), фенілу і т.д. і особливо, наприклад, карбамоїлоксигрупу, Nметилкарбамоїлоксигрупу, N,Nдиметилкарбамоїлоксигрупу, Nетилкарбамоїлоксигрупу, Nфенілкарбамоїлоксигрупу і т.д. Як “C1-6 алканоїламіногрупу” використовують, наприклад, ацетоамідну групу, пропіонамідну групу, бутироамідну групу, валероамідну групу, півалоамідну групу і т.д., як “C6-10 арилкарбоніламіногрупу” використовують, наприклад, бензамідну групу, нафтоамідну групу, фталімідну групу і т.д., як “C1-10 алкокси-карбоксамідну групу” використовують, наприклад, метоксикарбоксамідну (CH3OCONH-) групу, етоксикарбоксамідну групу, третбутоксикарбоксамідну групу і т.д., як “C6-10 арилокси-карбоксамідну групу” використовують, наприклад, феноксикарбоксамідну (C6H5OCONH-) групу і т.д., як “C7-19 аралкілокси-карбоксамідну групу” використовують, наприклад, бензилоксикарбоксамідну (C6H5CH2OCONH-) групу, бензгідрилоксикарбоксамідну групу і т.д., як “C1-10 алкокси-карбонілоксигрупу” використовують, наприклад, метоксикарбонілоксигрупу, етоксикарбонілоксигрупу, нпропоксикарбонілоксигрупу, ізопропоксикарбонілоксигрупу, нбутоксикарбонілоксигрупу, третбутоксикарбонілоксигрупу, нпентилоксикарбонілоксигрупу, нгексилоксикарбонілоксигрупу і т.д., як “C6-10 арилокси-карбонілоксигрупу” використовують, наприклад, феноксикарбонілоксигрупу, нафтилоксикарбонілоксигрупу і т.д., як “C7-19 аралкілокси-карбонілоксигрупу” використовують, наприклад, бензилоксикарбонілоксигрупу, 1фенілетилоксикарбонілоксигрупу, 2фенілетилоксикарбонілоксигрупу, бензгідрилоксикарбонілоксигрупу і т.д., і як “C3-10 циклоалкілокси-карбонілоксигрупу” використовують, наприклад, циклопропілоксикарбонілоксигрупу, циклогексилоксикарбонілоксигрупу і т.д.. Як “уреїдогрупу, що необов„язково має замісники” використовують, наприклад, уреїдогрупу необов„язково заміщену 1 - 3 (особливо, 1 або 2) замісниками, що вибирають з C1-4 алкільної групи (наприклад, метильна група, етильна група і т.д.), фенільної групи і т.д., і на 43 приклад використовують уреїдогрупу, 1метилуреїдогрупу, 3-метилуреїдогрупу, 3,3диметилуреїдогрупу, 1,3-диметилуреїдогрупу, 3фенілуреїдогрупу і т.д.. Коли гетероциклічну групу, гетероциклічну оксигрупу, гетероциклічну тіогрупу, гетероциклічну сульфінільну групу, гетероциклічну сульфонільну групу або гетероциклічну оксикарбонільну групу використовують як “замісники” “аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники”, гетероциклічна група представляє групу утворену видаленням одного атома водню, який зв„язаний з гетероциклом, і вона представляє, наприклад, 5-8-членну циклічну (переважно 5-6-членну циклічну) групу, що містить від 1 до декількох, переважно 1 - 4 гетероатоми, такі як атом азоту (необов„язково окислений), атом кисню, атом сірки і т.д., або її конденсована циклічна група. Як цю гетероциклічну групу використовують, наприклад, піролільну групу, піразолільну групу, імідазолільну групу, 1,2,3триазолільну групу, 1,2,4-триазолільну групу, тетразоліл групу, фурильну групу, тієнільну групу, оксазолільну групу, ізоксазолільну групу, 1,2,3оксадіазолільну групу, 1,2,4-оксадіазолільну групу, 1,2,5-оксадіазолільну групу, 1,3,4-оксадіазолільну групу, тіазолільну групу, ізотіазолільну групу, 1,2,3тіадіазолільну групу, 1,2,4-тіадіазолільну групу, 1,2,5-тіадіазолільну групу, 1,3,4-тіадіазолільну групу, піридильну групу, піридазинільну групу, піримідинільну групу, піразинільну групу, індолільну групу, піранільну групу, тіопіранільну групу, діоксинільну групу, діоксолільну групу, хінолільну групу, піридо[2,3-d]піримідильну групу, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- або 2,7-нафтиридильну групу, тієно[2,3-d]піридильну групу, бензпіранільну групу, тетрагідрофурильну групу, тетрагідропіранільну групу, діоксоланільну групу, діоксанільну групу і т.д.. Ці гетероциклічні групи можуть бути заміщені в можливих положеннях 1 - 3 замісниками, що вибирають з C1-4 алкілу (наприклад, метил, етил і т.д.), гідрокси, оксо, C1-4 алкокси (наприклад, метокси, етокси і т.д.) і т.д. Як "C6-10 арильну групу" "C6-10 арильної групи, що необов„язково має замісники", використовують наприклад, фенільну групу, нафтильну групу і т.д.. C6-10 арильна група може бути заміщена в придатних положеннях замісником, що вибирають з тих, що перераховані як "замісник" (за винятком необов„язково заміщеної C6-10 арильної групи) "аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники" описаної вище. Такий замісник розташований в придатних положеннях C6-10 арильної групи, і кількість таких замісників не обмежується одним, і можуть бути присутні однакові або різні, більше ніж один (2 - 4), замісники. Додатково, в "аліфатичній вуглеводневій групі, що необов„язково має замісники", замісник разом з аліфатичною вуглеводневою групою може утворювати необов„язково заміщену конденсовану циклічну групу, і як такі конденсовані циклічні групи використовують, інданільну групу, 1,2,3,4тетрагідронафтильну групу і т.д.. Ця конденсована 97346 44 циклічна група можуть бути заміщеною в придатних положеннях замісником, що вибирають з тих, що перераховані як "замісник" "аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники" описаної вище. Такий замісник розташований в придатних положеннях конденсованої циклічної групи, і кількість таких замісників не обмежується одним, і можуть бути присутні однакові або різні, більше ніж один (2 - 4), замісники. Як "ароматична вуглеводнева група" "ароматичної вуглеводневої групи, що неa обов„язково має замісники" представленої R і R , переважною є ароматична вуглеводнева група, що має 6 - 14 атоми вуглецю (наприклад, фенільна група, нафтильна групу, біфенільна група, антрильна група, інденільна група і їм подібні) і їм подібні, і зокрема переважною є арильна група, що має 6 - 10 атоми вуглецю і їм подібні (наприклад, фенільні і нафтильні групи) і особливо переважною є фенільна група і їм подібні. Як "замісник" "ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники" a представленої R і R використовують, наприклад, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод і їм подібні), нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу і їм подібні), нижчу (C1-4) алкоксигрупу (наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, бутоксигрупу і їм подібні), нижчу (C1-4) алкоксикарбонільну групу (наприклад, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, пропоксикарбонільну групу, бутоксикарбонілтну група і їм подібні), карбоксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, ациламіногрупу (наприклад, алканоїламіногрупу, що має 1 - 4 атоми вуглецю, таку як ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, бутириламіногрупу і їм подібні), циклоалкільну групу, що має 3 - 6 атоми вуглецю (наприклад, циклопропільну групу, циклопентильну групу і їм подібні), арильну групу, що має 6 - 10 атоми вуглецю (наприклад, фенільну групу, нафтильну групу, інденільну групу і їм подібні), галогено-нижчий (C1-4) алкільну групу (наприклад, трифторметильну групу, трифторетильну групу і їм подібні), галогено-нижчу (C1-4) алкоксигрупу (наприклад, трифторметоксигрупу, 1,1,2,2тетрафторетоксигрупу, 2,2,3,3,3пентафторпропоксигрупу і їм подібні), нижчий (C1алкілтіогрупу (наприклад, метилтіогрупу, 4) етилтіогрупу, пропіонілтіогрупу і їм подібні), нижчий (C1-4) алкілсульфонільну групу (наприклад, метансульфонільну групу, етансульфонільну групу, пропансульфонільну групу і їм подібні), нижчу (C1-4) алканоїльну групу (наприклад, формільну групу, ацетильну групу, пропіонільну групу і їм подібні), 5-членну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, 1,2,3-триазолільну групу, 1,2,4триазолільну групу, тетразолільну групу, тіазолільну групу, ізотіазолільну групу, оксазолільну групу, ізооксазолільну групу, тіадіазолільну групу, тієнільну групу, фурильну групу і їм подібні), карбамоїльну групу, нижчий (C1алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, 4) метилкарбамоїльну групу, диметилкарбамоїльну 45 групу, пропіонілкарбамоїльну групу і їм подібні), нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкілкарбамоїльну групу (наприклад, бутоксикарбонілметилкарбамоїльну групу, етоксикарбонілметилкарбамоїльну групу і їм подібні), 1,3-діацилгуанідино-нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, 1,3-діацетилгуанідинометил, 1,3-біс-трет-бутоксикарбонілгуанідинометил і їм подібні) і їм подібні, і переважно використовують атом галогену (наприклад, атоми фтору, хлору, брому, йоду і їм подібні), нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу і їм подібні) і їм подібні, і більш переважно використовують атом фтору, атом хлору і метильну групу. Ці замісники є заміщеними в придатних положеннях ароматичної вуглеводневої групи, і кількість замісників переважно становить 1 - 5, більш переважно 1 - 3, найбільш переважно 1 - 2. Коли присутні два або більше таких замісників, вони можуть бути однаковими або різними. “Гетероциклічна група” в “гетероциклічній групі, що необов„язково має замісники” a представленій R і R представляє 5-8-членну (переважно 5-6-членне) циклічну групу, що має 1 декілька, переважно 1 - 4, гетероатоми, такі як атом азоту (необов„язково окислений), атом кисню, атом сірки і їм подібні, або її конденсовану циклічну групу. Як таку гетероциклічну групу використовують, наприклад, піролільну групу, піразолільну групу, імідазолільну групу, 1,2,3триазолільну групу, 1,2,4-триазолільну групу, тетразолільну групу, фурильну групу, тієнільну групу, оксазолільну групу, ізоксазолільну групу, 1,2,3-оксадіазолільну групу, 1,2,4-оксадіазолільну групу, 1,2,5-оксадіазолільну групу, 1,3,4оксадіазолільну групу, тіазолільну групу, ізотіазолільну групу, 1,2,3-тіадіазолільну групу, 1,2,4-тіадіазолільну групу, 1,2,5-тіадіазолільну групу, 1,3,4-тіадіазолільну групу, піридильну групу, піридазинільну групу, піримідинільну групу, піразинільну групу, індолільну групу, піранільну групу, тіопіранільну групу, діоксинільну групу, діоксолільну групу, хінолільну групу, піридо[2,3d]піримідильну групу, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- або 2,7-нафтиридильну групу, тієно[2,3-d]піридильну групу, бензпіранільну групу, тетрагідрофурильну групу, тетрагідропіранільну групу, діоксоланільну групу, діоксанільну групу і т.д.. Ці гетероциклічні групи можуть бути заміщені в можливих положеннях 1 - 3 замісниками, що вибирають з C1-4 алкілу (наприклад, метил, етил і т.д.), гідрокси, оксо, C1-4 алкокси (наприклад, метокси, етокси і т.д.) і т.д. Як “аліфатична вуглеводнева група, що не1a‟ обов„язково має замісники” представлена R може бути використана, наприклад, така ж сама група як “аліфатична вуглеводнева група, що 1‟ необов„язково має замісники” представлена R . Як 1a‟ R використовується, наприклад, нижча алкільна група, що має 1 - 6 атоми вуглецю (наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, трет-бутоксикарбонілметильна група, гідроксиетильна група і їм подібні), що необов„язково має замісники, і серед них переваж 97346 46 ною є, наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група і т.д.. Особливо переважною є метильна група, етильна група, н-пропільна група і їм подібні і т.д. і етильна група є особливо переважною. Як “аліфатична вуглеводнева група, що не1b‟ 1c‟ обов„язково має замісники” представлена R , R може бути використана, наприклад, така ж сама група як “аліфатична вуглеводнева група, що не1‟ обов„язково має замісники” представлена R . Як 1b‟ 1c‟ R і R використовується, наприклад, нижча алкільна група, що має 1 - 6 атоми вуглецю (наприклад, метильна група, етильна група, нпропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, третбутоксикарбонілметильна група, гідроксиетильна група і їм подібні), що необов„язково має замісники, і серед них переважною є, наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група і т.д.. Особливо переважною є метильна група, етильна група, н-пропільна група і їм подібні і т.д. і етильна група є особливо переважною. 1‟ Як R використовується, наприклад, нижча алкільна група, що має 1 - 6 атоми вуглецю (наприклад, метильна група, етильна група, нпропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, третбутоксикарбонілметильна група, гідроксиетильна група і їм подібні), що необов„язково має замісники, і серед них переважно використовується, наприклад, метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група і т.д.. Особливо переважною є метильна група, етильна група, н-пропільна група і їм подібні і т.д. і етильна група є особливо переважною. Прикладами замісника метиленової групи, що необов„язково має замісники, представленої Y, є C1-6 алкільна група, така як метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, нбутильна група, ізобутильна група і т.д., гідроксизаміщена-C1-6 алкільна група, така як гідроксиметильна група, гідроксиетильна група і т.д., і C1-4 алкокси-карбоніл-C1-4 алкільна група, така як метоксикарбонілметильна група, етоксикарбонілметильна група, трет-бутоксикарбонілметильна група, метоксикарбонілетильна група, етоксикарбонілетильна група, трет-бутоксикарбонілетильна група і т.д., або їм подібні. Серед них, атом водню і метильна група є переважною і атом водню є особливо переважним. Прикладами замісника атому азоту, що необов„язково має замісники, представленого Y, є C1-6 алкільна група, така як метильна група, етильна група, н-пропільна група, ізопропільна група, нбутильна група, ізобутильна група і т.д., гідроксизаміщена-C1-6 алкільна група, така як гідроксиметильна група, гідроксиетильна група і т.д., і C1-4 алкокси-карбоніл-C1-4 алкільна група, така як метоксикарбонілметильна група, етоксикарбонілметильна група, трет-бутоксикарбонілметильна група, метоксикарбонілетильна група, етоксикарбонілетильна група, трет-бутоксикарбонілетильна група і 47 т.д., або їм подібні. Серед них, атом водню і метильна група є переважною і атом водню є особливо переважним. Як "ароматична вуглеводнева група" "ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має ‟ замісники" представленої Ar переважною є ароматична вуглеводнева група, що має 6 - 14 атоми вуглецю (наприклад, фенільна група, нафтильна група, біфенільна група, антрильна група, інденільна група і їм подібні) і їм подібні, і особливо переважною є арильна група, що має 6 - 10 атоми вуглецю (наприклад, фенільна і нафтильна групи) і їм подібні і фенільна група і їй подібні є особливо переважними. Як "замісник" "ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники" представле‟ ної Ar використовують, наприклад, атом галогену (наприклад, фтор, хлор, бром, йод і їм подібні), нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу і їм подібні), нижчу (C1-4) алкоксигрупу (наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, бутоксигрупу і їм подібні), нижчу (C1-4) алкоксикарбонільну групу (наприклад, метоксикарбонільну групу, етоксикарбонільну групу, пропоксикарбонільну групу, бутоксикарбонілтну група і їм подібні), карбоксильну групу, нітрогрупу, ціаногрупу, гідроксильну групу, ациламіногрупу (наприклад, алканоїламіногрупу, що має 1 - 4 атоми вуглецю, таку як ацетиламіногрупу, пропіоніламіногрупу, бутириламіногрупу і їм подібні), циклоалкільну групу, що має 3 - 6 атоми вуглецю (наприклад, циклопропільну групу, циклопентильну групу і їм подібні), арильну групу, що має 6 - 10 атоми вуглецю (наприклад, фенільну групу, нафтильну групу, інденільну групу і їм подібні), галогено-нижчий (C1-4) алкільну групу (наприклад, трифторметильну групу, трифторетильну групу і їм подібні), галогено-нижчу (C1-4) алкоксигрупу (наприклад, трифторметоксигрупу, 1,1,2,2-тетрафторетоксигрупу, 2,2,3,3,3пентафторпропоксигрупу і їм подібні), нижчий (C14) алкілтіогрупу (наприклад, метилтіогрупу, етилтіогрупу, пропіонілтіогрупу і їм подібні), нижчий (C1-4) алкілсульфонільну групу (наприклад, метансульфонільну групу, етансульфонільну групу, пропансульфонільну групу і їм подібні), нижчу (C1-4) алканоїльну групу (наприклад, формільну групу, ацетильну групу, пропіонільну групу і їм подібні), 5членну ароматичну гетероциклічну групу (наприклад, 1,2,3-триазолільну групу, 1,2,4-триазолільну групу, тетразолільну групу, тіазолільну групу, ізотіазолільну групу, оксазолільну групу, ізооксазолільну групу, тіадіазолільну групу, тієнільну групу, фурильну групу і їм подібні), карбамоїльну групу, нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, метилкарбамоїльну групу, диметилкарбамоїльну групу, пропіонілкарбамоїльну групу і їм подібні), нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїльну групу (наприклад, бутоксикарбонілметилкарбамоїльну групу, етоксикарбонілметилкарбамоїльну групу і їм подібні), 1,3діацилгуанідино-нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, 1,3-діацетилгуанідинометил, 1,3-біс-третбутоксикарбонілгуанідинометил і їм подібні) і їм подібні, і переважно використовують атом галоге 97346 48 ну (наприклад, атоми фтору, хлору, брому, йоду і їм подібні), нижчу (C1-4) алкільну групу (наприклад, метильну групу, етильну групу, пропільну групу, бутильну групу і їм подібні) і їм подібні, і більш переважно використовують атом фтору, атом хлору і метильну групу. Ці замісники є заміщеними в придатних положеннях ароматичної вуглеводневої групи, і кількість замісників переважно становить 1 - 5, більш переважно 1 - 3, найбільш переважно 1 - 2. Коли присутні два або більше таких замісників, вони можуть бути однаковими або різними. ‟ Особливо, як Ar , використовується, наприклад, фенільна група, галогенофенільна група, нижча (C1-4) алкілфенільна група, нижча (C1-4) алкокси-фенільна група, нижча (C1-4) алкоксикарбонілфенільна група, карбоксилфенільна група, нітрофенільна група, ціанофенільна група, галогено-нижчий (C1-4) алкіл-фенільна група, галогено-нижчий (C1-4) алкокси-фенільна група, нижчий (C1-4) алканоїл-фенільна група, 5-членний ароматичний гетероцикл-заміщена фенільна група, нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкілкарбамоїлфенільна група, 1,3-діацилгуанідинонижчий (C1-4) алкіл-фенільна група, галоген- і нижчий (C1-4) алкіл-заміщена фенільна група, галогені нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-заміщена фенільна група, галоген- і ціано-заміщена фенільна група, галоген- і 5-членний ароматичний гетероцикл-заміщена фенільна група, галоген- і нижчий (C1-4) алкоксикарбоніл-нижчий (C1-4) алкілкарбамоїл-заміщена фенільна група і їм подібні. Як галогенофенільна група використовується, наприклад, 2,3-дифторфенільна група, 2,3дихлорфенільна група, 2,4-дифторфенільна група, 2,4-дихлорфенільна група, 2,5-дифторфенільна група, 2,5-дихлорфенільна група, 2,6дифторфенільна група, 2,6-дихлорфенільна група, 3,4-дифторфенільна група, 3,4-дихлорфенільна група, 3,5-дифторфенільна група, 3,5дихлорфенільна група, 2-фторфенільна група, 2хлорфенільна група, 3-фторфенільна група, 3хлорфенільна група, 4-фторфенільна група, 4хлорфенільна група, 2-фтор-4-хлорфенільна група, 2-хлор-4-фторфенільна група, 4-бром-2фторфенільна група, 2,3,4-трифторфенільна група, 2,4,5-трифторфенільна група, 2,4,6трифтофенільна група і їм подібні. Як нижча (C1-4) алкіл-фенільна група переважно використовується, наприклад, 2-етилфенільна група, 2,6-діізопропілфенільна група і їм подібні, і як нижча (C1-4) алкокси-фенільна група переважно використовується, наприклад, 4-метоксифенільна група і їм подібні. Як нижча (C1-4) алкокси-карбонілфенільна група переважно використовується 2етоксикарбонілфенільна група, 2метоксикарбонілфенільна група, 4метоксикарбонілфенільна група і їм подібні і як галогено-нижча (C1-4) алкіл-фенільна група переважно використовується, наприклад, 2трифторметилфенільна група і їм подібні, і як галогено-нижча (C1-4) алкокси-фенільна група переважно використовується 2 49 трифторметоксифенільна група, 4-(2,2,3,3,3пентафторпропокси)фенільна група і їм подібні. Як нижча (C1-4) алканоїл-фенільна група переважно використовується, наприклад, 2ацетилфенільна група і їм подібні, і як 5-членний ароматичний гетероцикл-заміщений феніл переважно використовується, наприклад, 4-(2H-1,2,3триазол-2-іл)фенільна група, 4-(2H-тетразол-2іл)фенільна група, 4-(1H-тетразол-1-іл)фенільна група, 4-(1H-1,2,3-триазол-1-іл)фенільна група і їм подібні, і як нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїлфенільна група переважно використовується, наприклад, 4-(Nетоксикарбонілметилкарбамоїл)фенільна група і їм подібні, і як 1,3-діацилгуанідино-нижчий (C1-4) алкіл-фенільна група переважно використовується, наприклад, 4-(1,3-біс-третбутоксикарбонілгуанідинометил)фенільна група і їм подібні. Як фенільна група заміщена галогеном і нижчим (C1-4) алкілом переважно використовується, наприклад, 2-фтор-4-метилфенільна група, 2хлор-4-метилфенільна група, 4-фтор-2метилфенільна група і їм подібні, і як фенільна група заміщена галогеном і нижчим (C1-4) алкоксикарбонілом переважно використовується, наприклад, 2-хлор-4-метоксикарбонілфенільна група і їм подібні, і як фенільна група заміщена галогеном і ціано переважно використовується, наприклад, 2хлор-4-ціанофенільна група і їм подібні, і як фенільна група заміщена галогеном і 5-членним ароматичним гетероциклом переважно використовується, наприклад, 2-фтор-4-(1H-1,2,4-триазол-1іл)фенільна група і їм подібні, і як фенільна група заміщена галогеном і нижчий (C1-4) алкоксикарбоніл-нижчий (C1-4) алкіл-карбамоїлом переважно використовується, наприклад, 2-хлор-4-(N-третбутоксикарбонілметилкарбамоїл)фенільна група, 2-хлор-4-(N-етоксикарбонілметилкарбамоїл) фенільна група і їм подібні. ‟ Як Ar переважно використовується галогенофенільна група, нижча (C1-4) алкіл-фенільна група, галоген- і нижчий (C1-4) алкокси-карбоніл-заміщена фенільна група і їм подібні. ‟ Більш особливо, як Ar , переважною є фенільна група, фенільна група заміщена 1 - 3 (особливо 1 - 2) атомами галогену (наприклад, 2,3дифторфенільна група, 2,3-дихлорфенільна група, 2,4-дифторфенільна група, 2,4-дихлорфенільна група, 2,5-дифторфенільна група, 2,5дихлорфенільна група, 2,6-дифторфенільна група, 2,6-дихлорфенільна група, 3,4-дифторфенільна група, 3,4-дихлорфенільна група, 3,5дифторфенільна група, 3,5-дихлорфенільна група, 4-бром-2-фторфенільна група, 2-фторфенільна група, 2-хлорфенільна група, 3-фторфенільна група, 3-хлорфенільна група, 4-фторфенільна група, 4-хлорфенільна група, 2-фтор-4-хлорфенільна група, 2-хлор-4-фторфенільна група, 2,3,4трифторфенільна група, 2,4,5-трифторфенільна група і їм подібні), фенільна група заміщена галогеном і нижчим (C1-4) алкілом (наприклад, 2-хлор4-метилфенільна група, 4-фтор-2-метилфенільна група і їм подібні) і т.д.. Серед них, переважною є фенільна група заміщена 1 - 3 (особливо 1 - 2) 97346 50 атомами галогену (наприклад, 2,3-дихлорфенільна група, 2,4-дифторфенільна група, 2,4дихлорфенільна група, 2,6-дихлорфенільна група, 2-фторфенільна група, 2-хлорфенільна група, 3хлорфенільна група, 2-хлор-4-фторфенільна група, 2,4,5-трифторфенільна група і їм подібні), фенільна група заміщена галоген і нижча (C1-4) алкіл (наприклад, 2-хлор-4-метилфенільна група, 4фтор-2-метилфенільна група і їм подібні) і т.д.. Особливо, як Ar‟, переважною є група представлену формулою: (c') і група представлена формулою: (c1') є більш переважною. Як атом галогену, який є замісником кільця B і 3 ‟ представлений R у формулі (c ), і атом галогену 3a 3b представлений R і R у формулі (c1‟), переважним є атом фтору або атом хлору. Прикладом 3 нижчої алкільної групи представленої R у формулі (c‟) є C1-4 алкільна група, така як метил, етил, пропіл або їм подібні. Серед груп представлених формулою (c‟) переважною є 2,4дифторфенільна група, 2-хлор-4-фторфенільна група, 2-метил-4-хлорфенільна група і їм подібні, і серед груп представлених формулою (c1‟) переважною є 2,4-дифторфенільна група, 2-хлор-4фторфенільна група і їм подібні. X представляє метиленову групу, атом азоту, атом сірки, або атом кисню, і серед них особливо переважним є атом азоту, атом сірки або атом кисню. Кільце A є заміщеним групами представлени1‟ 1‟ ми формулою: -CO-R (де, R є таким як визначено вище) і формулою: -SO2-Y-Ar‟ (де, Y і Ar‟ є такими як визначено вище), і особливо представляє 5 - 8 членне кільце необов„язково додатково заміщене 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з групи, яка містить (1) аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, (2) ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, (3) групу представлену формулою: 2‟ 2‟ OR (де R представляє атом водню або аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники) і (4) атом галогену, і особливо переважною є 5 - 8 членне кільце необов„язково заміщене 1 - 4 замісником(ами), що вибирають з групи, яка містить (1) аліфатичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники, (2) ароматичну вуглеводневу групу, що необов„язково має замісники і (4) атом галогену. Як “аліфатична вуглеводнева група, що не2‟ обов„язково має замісники” представлена R може бути використана, наприклад, така ж сами група як “аліфатична вуглеводнева група, що не1 обов„язково має замісники” представлена R ‟ описана вище. 51 97346 Ці замісники є розташованими в придатних положенняхв кільці A. Коли X, що утворює кільце, є атомом азоту або метиленовою групою, атом азоту або метиленова група також може бути заміщеною. Коли кільце A є заміщеним рядом замісників, замісники можуть бути однаковими або різними. Також, той же самий атом вуглецю може бути заміщеним двома замісниками. Прикладами "аліфатичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники", і "ароматичної вуглеводневої групи, що необов„язково має замісники" як замісника на кільці A є такі ж самі групи як "аліфатична вуглеводнева група, що необов„язково має замісники" і "ароматична вуглеводнева група, що необов„язково має 1‟ замісники" представлена R і описана вище. Як замісники кільця A переважно використовується 1 або 2 C1-6 алкільні групи (наприклад, C1-4 алкільна група, така як метильна група, трет-бутильна група і т.д.), фенільна група, атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду і т.д.). m представляє ціле число від 0 до 2, n‟ представляє ціле число від 1 до 3, сума m і n‟ є 4 або менше, і m є переважно 1 і n‟ також переважно є 1. Як сполука представлена формулою (II) переважними є, наприклад, наступні сполуки і їм подібні. 1‟ (1) Сполука (II), де R є група представлена 1a‟‟ 1a‟‟ формулою OR (R представляє C1-6 алкільну групу), групою представленою формулою: (b) є група представлена формулою: X є метилен або атом кисню, Y є метилен або -NH-, і Ar‟ є фенільна група, що необов„язково має 1 або 2 замісники, які вибирають з групи, яка містить атом галогену і C1-6 алкокси. 1‟ (2) Сполука (II), де R є група представлена 1a‟‟ 1a‟‟ формулою OR (R представляє a C1-6 алкільна група), групою представленою формулою: (b) є група представлена формулою: X і Y є метилен, або X є атом кисню і Y є -NH-, і Ar‟ є фенільна група (наприклад, 2-хлор-4фторфенільна група і т.д.), що необов„язково має 2 атоми галогену. (3) етил 6-(бензилсульфоніл)-1-циклогексен-1карбоксилат (сполука 86), етил 6-[(4метоксибензил)сульфоніл]-1-циклогексен-1карбоксилат (сполука 87), етил 6-[(2,4 52 дифторбензил)сульфоніл]-1-циклогексен-1карбоксилат (сполука 88), етил 6-[(2-хлор-4фторбензил)сульфоніл]-1-циклогексен-1карбоксилат (сполука 89), етил (-)-6-[(2-хлор-4фторбензил)сульфоніл]-1-циклогексен-1карбоксилат (сполука 90), етил (+)-6-[(2-хлор-4фторбензил)сульфоніл]-циклогексен-1карбоксилат (сполука 91), етил 3-[(2,4дифторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4карбоксилат (сполука 92) або етил 3-[(2-хлор-4фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро-2H-піран-4карбоксилат (сполука 93). (4) етил 6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфоніл]1-циклогексен-1-карбоксилат (сполука 89), етил (+)-6-[(2-хлор-4-фторбензил)сульфоніл]-1циклогексен-1-карбоксилат (сполука 91) або етил 3-[(2-хлор-4-фторфеніл)сульфамоїл]-3,6-дигідро2H-піран-4-карбоксилат (сполука 93). Сіллю сполуки представленою формулою (ІI) є сіль з неорганічною основою, органічною основою, неорганічною кислотою, органічною кислотою, основною або кислою амінокислотою. Сіллю з неорганічною основою може, наприклад, бути сіль лужного металу, такі як солі натрію і калію, сіль лужноземельного металу, такі як солі кальцію і магнію, алюмінію і амонію, і сіль з органічною основою може, наприклад, бути сіль з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламінjv, діетаноламіном, триетаноламіном, дициклогексиламіном або N,N'дибензилетилендіаміном. Сіллю з неорганічною кислотою може, наприклад, бути сіль хлорводневою кислотою, броводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою або фосфорною кислотою, і сіллю з органічною кислотою може, наприклад, бути сіль з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою або п-толуолсульфоновою кислотою. Сіллю з основною амінокислотою може, наприклад, бути сіль аргініном, лізином або орнітином, і сіллю з кислою амінокислотою може, наприклад, бути сіль з аспарагіновою кислотою або глютаміновою кислотою. Коли сполука і її сіль представлена формулою (ІI) має стереоізомери, у винахід включений будьякий з таких стереоізомерів і їх суміші. На додаток, коли сполука і її сіль представлена формулою (IІ) має оптичні ізомери, будь-який з таких оптичних ізомерів і їх сумішей включений у винахід. Згадану вище сполуку можна одержати згідно із способом відомим per se, наприклад, способом одержання описаним в WO01/10826. Пролікарською формою для сполуки винаходу або її солі є сполука, що перетворюється у сполуку винаходу за фізіологічних умов в живому тілі внаслідок реакції з ферментом або шлунковою кислотою, таким чином, сполука, що зазнає зазнає ферментного окислення, відновлення, гідролізу з утворенням сполуки винаходу і сполука, що перетворюється у сполуку винаходу завдяки гідролізу 53 під дією шлункової кислоти. Прикладом пролікарської форми сполуки винаходу є сполука, де аміногрупа сполуки винаходу є ацильованою, алкілованою або фосфорильованою (наприклад, сполука, де аміногрупа сполуки винаходу є заміщеною ейкозаноїлом, аланілом, пентиламінокарбонілом (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метоксикарбонілом, тетрагідрофуранілом, піролідилметилом, півалоїлоксиметилом, третбутилом, і т.і.); сполука, де гідроксигрупа сполуки винаходу є ацильованою, алкільованою, фосфорильованою або борованою (наприклад, сполука, де гідроксигрупа сполуки винаходу є заміщеною ацетилом, пальмітоїлом, пропаноїлом, півалоїлом, сукцинілом, фумарилом, аланілом або диметиламінометилкарбонілом); і сполука, де карбоксильна група сполуки винаходу є естерифікованою або амідованою (наприклад, сполука, де карбоксильна група сполуки винаходу є заміщеною етиловим естером, феніловим естером, карбоксиметиловим естером, диметиламінометиловим естером, півалоїлоксиметиловим естером, етоксикарбонілоксиетиловим естером, фталідиловим естером, (5метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)метиловим естером, циклогексилоксикарбонілетиловим естером або метиламідом); і їм подібні. Ці сполуки можна одержати з сполуки винаходу безпосередньо використовуючи відомі методики. Також, пролікарською формою сполуки винаходу може бути сполука, що перетворюється у сполуку винаходу за фізіологічних умов, таких як ті, що описані в "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol.7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990). Сполуку винаходу, її сіль і її пролікарську форму можна одержати згідно з методикою відомою per se, наприклад, за способом одержання описаним в WO99/46242 або способом аналогічним йому. Сполука винаходу, її сіль і її пролікарська форма може бути гідратом або негідратом. Сполука винаходу, її сіль і її пролікарська форма може бути міченою ізотопом (наприклад, 3 14 35 125 H, C, S, I і т.і.) і їм подібні. Згідно з композицією згідно з представленим винаходом, сполука стабільна в кислому середовищі, така як сполука винаходу, або її сіль і її пролікарська форма, що має погану розчинність у воді, може бути ефективно використана як компонент композиції доповненої емульгатором. Сполука стабільна в кислому середовищі, особливо сполука винаходу або її сіль і її пролікарська форма може існувати у стані рідини або твердої речлвини в масляній фазі, і композиція згідно з представленим винаходом є емульсійною композицією типу масло-у-воді (тип O/W) або S/O/W типу. Композиція згідно з представленим винаходом, наприклад, може бути одержана використовуючи емульгатор. Композиція згідно з представлений винахід особливо містить часточки диспергованої фази, що включають масляний компонент, емульгатор і сполуку стабільну в кислому середовищі (особли 97346 54 во, сполуку винаходу або її сіль і її пролікарську форму), і містить воду, в якій дисперговані часточки диспергованої фази, і емульгатор. Часточка диспергованої фази є дисперсійною фазою, де одна з двох рідин не змішується з іншою, а присутня в другій рідині як тонкодисперсна часточка. Як масляний компонент, можуть бути використані будь-які фармацевтично прийнятні жири і олії, що зазвичай використовуються для одержання жирної емульсії в галузі фармацевтичної технології. Прикладами жирів і олій є рослинна олія, жири і олії одержані частковим гідруванням рослинних олій, олії одержані трансестерифікацією (прості гліцериди і змішані гліцериди), і естери гліцерину і середньоланцюгових жирних кислот. Згаданими вище жирами і оліями є, наприклад, гліцериновий естер жирної кислоти, що має приблизно від 6 до 30 атомів вуглецю, переважно приблизно від 6 до 22 атомів вуглецю. Прикладами згаданої вище жирної кислоти є насичені жирні кислоти, такі як капронова кислота, каприлова кислота, капринова кислота, лауринова кислота, миристинова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, бегенова кислота і їм подібні; ненасичені жирні кислоти, такі як пальмітоолеїнова кислота, олеїнова кислота, лінолева кислота, арахідонова кислота, ейкозапентаєнова кислота, докозагексаєнова кислота і їм подібні. Переважними прикладами масляного компонента є рослинні олії, такі як соєва олія, олію з насіння бавовнику, олію з насіння рапсу, арахісове масло, сафлорова олія, кунжутова олію, олія з висівок рису, олія із зародків кукурудзи, соняшникова олія, макова олія, оливкова олія і їм подібні. З цих рослинних олій, переважно використовується соєва олія і їм подібні. Як жири і олії, можуть бути використані тригліцериди середньоланцюгової жирної кислоти, що має приблизно 6 - 14 атомів вуглецю, переважно приблизно 8 - 12 атомів вуглецю. Переважним гліцериновим естером середньоланцюгової жирної кислоти є, наприклад, тригліцериди каприлолої/капринової кислоти, такі як “Migriol 810” і “Migriol 812” (обидві торгові назви, виробляються Huls Co., Ltd., і доступні від Mitsuba Trading Co., Ltd.), трикаприлат глицерилу (трикаприлін), такий як “Panasate 800” (торгова назва, виробляється NOF Corporation, Japan), і їм подібні. Композиція згідно з представленим винаходом містить масляний компонент в кількості, наприклад, від приблизно 1 до приблизно 30 ваг.%, переважно від приблизно 2 до приблизно 25 ваг.%, і більш переважно від приблизно 2,5 до приблизно 22,5 ваг.%, стосовно всієї композиції. Як емульгатор, може бути використаний будьякий медично дозволений емульгатор. Особливо, переважними є медично дозволені фосфоліпіди і неіонна поверхнево-активна речовина. Емульгатор може бути використаний окремо або як суміш двох або більше їх видів. Фосфоліпід містить, наприклад, природні фосфоліпіди (наприклад, лецетин жовтка яйця, соєвий лецетин, і їм подібні), їх гідрований продукт або синтетичноодержаний фосфоліпід (наприклад, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламіни, фо 55 сфатидна кислота, фосфатидилсерин, фосфатидилінозит або фосфатидилгліцерин і їм подібні). Серед них, лецетин жовтка яйця, соєвий лецетин і фосфатидилхолін одержані з жовтка яйця і сої є переважними. Найбільш переважним фосфоліпідом є лецетин. На додаток, аніонний фосфоліпід є переважним серед синтетичних фосфоліпідів, і специфічними прикладами аніонного синтетичного фосфоліпіду є димиристоїлфосфатидилгліцерин, дипальмітоїлфосфатидилгліцерин, дистеароїлфосфатидилгліцерин, диолеоїлфосфатидилгліцерин, олеоїлпальмітоїлфосфатидилгліцерин, диоктаноїлфосфатидна кислота, дидеканоїлфосфатидна кислота, дилауроїлфосфатидна кислота, димиристоїлфосфатидна кислота, дипальмітоїлфосфатидна кислота, дигептадеканоїлфосфатидна кислота, дистеароїлфосфатидна кислота, диолеоїлфосфатидна кислота, арахідонілстеароїлфосфатидна кислота, дипальмітоїлфосфатидилсерин, диолеоїлфосфатидилсерин, димиристоїлфосфатидилінозит, дипальмітоїлфосфатидилінозит, дистеароїлфосфатидилінозит, диолеоїлфосфатидилінозит, димиристоїлфосфатидилсерин, дистеароїлфосфатидилсерин і їм подібні, і переважним прикладом є димиристоїлфосфатидилгліцерин. Ці аніонні синтетичні фосфоліпіди можна хімічно синтезувати згідно з методикою відомою per se або можна одержати шляхом очищення. Прикладом неіонної поверхнево-активної речовини є полімерні поверхнево-активні речовини, що мають молекулярну вагу приблизно 800 20000, такі як співполімер поліоксиетиленполіоксипропілен, поліоксиетиленалкіловий етер, поліоксиетиленалкілариловий етер, похідне гідрованої касторової олії і поліоксиетилену, похідне поліоксиетиленсорбітану, похідне поліоксиетиленсорбіту, поліоксиетиленалкіловий етер сульфату і їм подібні. Фосфоліпід і неіонна поверхнево-активна речовина, як емульгатор, можуть бути використаний окремо або як суміш двох або декількох видів. Також можливе застосування комерційно доступного фосфоліпіду. Загальна кількість емульгатора в композиції представленого винаходу відносно усієї композиції представленого винаходу загалом становить від приблизно 0,1 до приблизно 10% (в/о), переважно від приблизно 0,2 до приблизно 7% (в/о), і більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 5% (в/о). Де вміст аніонного синтетичного фосфоліпіду відносно всієї композиції становить від приблизно 0,0001 до приблизно 5% (в/о). В композиції згідно з представленим винаходом, вміст емульгатора відносно масляного компонента становить, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 150 ваг.%, переважно від приблизно 0,5 до приблизно 125 ваг.%, більш переважно від приблизно 1 до приблизно 100 ваг.%. Емульгатор часто використовується в кількості згалом від приблизно 1 до приблизно 15 ваг.%, особливо від приблизно 1 до приблизно 10 ваг.%, відносно масляного компонента. Вода, що використовується в представленому винаході спеціально не обмежується доки вона дозволяється як медичний матеріал, і прикладом є 97346 56 очищена вода, вода для ін„єкцій (дистильована вода для ін„єкцій). Коли одержаний продукт інший ніж медикаменти, відсутні особливі обмеження. Кількість води, що використовується в представленому винаході відносно всієї композиції, загалом становить від приблизно 40 до 99% (в/о), і переважно від приблизно 55 до 98,8% (в/о). Композицію згідно з представленим винаходом можна одержати змішуванням компонента дисперсійної фази, що містить сполуку винаходу, її сіль і її пролікарську форму (основний лікарський засіб), масляного компонента і емульгатора з водою з емульсифікацією, і буферувальний агент може бути доданий до водної фази перед емульгуванням або може бути доданий до емульсифікованої композиції після емульгації. Коли необхідно, може бути доданий стабілізатор для покращення стабільності згаданого вище основного лікарського засобу, ізотонічний агент для коригування осмотичного тиску, агенти, що покращують емульгування, для підвищення здатності до емульгування, стабілізатор емульсифікацї для підвищення стабільності емульгатора і їм подібні. Прикладами стабілізатора є, наприклад, антиоксиданти (наприклад, аскорбінова кислота, токоферол, сорбінова кислота, ретинол і їм подібні), хелатуючі агенти (наприклад, ЕДТА, лимонна кислота, винна кислота і їм подібні і їх солі) і їм подібні. Стабілізатор використовується в кількості загалом від приблизно 0,00001 до приблизно 10% (в/о), переважно від приблизно 0,0001 до приблизно 5% (в/о), відносно всієї композиції представленого винаходу. Прикладами ізотонічного агента є гліцерин, цукрові спирти, моносахариди, дисахариди, амінокислота, декстран, альбумін і їм подібні. Ці ізтотонічні агенти можуть бути використані окремо або в комбінації двох або декількох видів. Прикладами агентів, що покращують емульгування, є жирні кислоти, що мають приблизно 6 - 30 атомів вуглецю, солі цих жирних кислот, моногліцериди жирних кислот. Прикладами згаданої вище жирної кислоти є капронова кислота, каприлова кислота, капринова кислота, лауринова кислота, миристинова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, бегенова кислота, пальмітоолеїнова кислота, олеїнова кислота, лінолева кислота, арахідонова кислота, ейкозапентаєнова кислота, докозагексаєнова кислота і їм подібні. Прикладами солей жирних кислот є солі лужних металів, такі як сіль натрію і сіль калію, сіль кальцію і їм подібні. Прикладами стабілізатора емульгування є холестерол, холестеролові естери, токоферол, альбумін, похідні аміду жирної кислоти, полісахариди, похідні естерів жирної кислоти полісахаридів і їм подібні. Концентрація сполуки стабільної в кислому середовищі (тут далі, просто згадується як Сполука винаходу, її сіль або її пролікарська форма) в композиції згідно з представленим винаходом змінюється в залежності від фармакологічної активності або кінетики сполуки в крові, і зазвичай становить від приблизно 0,001 до приблизно 5% (в/о), переважно від приблизно 0,01 до приблизно 2% (в/о), більш переважно від приблизно 0,1 до приб 57 лизно 1,5% (в/о). Також можливо, що вміст сполуки винаходу, її солі або її пролікарської форми в композиції згідно з представленим винаходом становить від приблизно 1 до приблизно 5000 мг, переважно від приблизно 10 до приблизно 2000 мг, більш переважно від приблизно 100 до приблизно 1500 мг, на 100 мл композиції. Крім того, вміст сполуки винаходу, її солі або її пролікарської форми в композиції згідно з представленим винаходом можна коригувати від приблизно 0,001 до приблизно 95 ваг.%, переважно від приблизно 0,01 до приблизно 30 ваг.%, більш переважно від приблизно 0,1 до приблизно 3 ваг.%, виходячи з із загального об‟єму композиції. Частка (ваг.%) сполуки винаходу, її солі або її пролікарської форми стосовно дисперсійної фази, що містить масляний компонент і емульгатор, загалом становить від приблизно 0,0047 до приблизно 24%, і переважно від приблизно 0,047 до приблизно 9,4%. pH Композиції згідно з представленим винаходом коригують до значення від приблизно 3,7 до приблизно 5,5, більш переважно від приблизно 3,7 до приблизно 5,0, і більш переважно приблизно 4,0 до приблизно 5,0. Прикладами pH коригуючого агента є фосфорна кислота, вугільна кислота, лимонна кислота, хлорводнева кислота, гідроксид натрію і їм подібні, де особлива перевага надається хлорводневій кислоті, гідроксиду натрію і їм подібним. Як згаданий вище буферувальний агент можуть бути використані будь-які медично дозволені буферувальні агенти. Переважним є буферувальний агент, що містить наступні компоненти, а саме такі компоненти як оцтова кислота, льодяна оцтова кислота, молочна кислота, лимонна кислота, фосфорна кислота, вугільна кислота, гістидин, гліцин, барбітал, фталева кислота, адипінова кислота, аскорбінова кислота, малеїнова кислота, сукцинова кислота, винна кислота, глютамінова кислота, бензoйна кислота, аспарагінова кислота і їхсолі (наприклад, калію, натрію і т.д.), і специфічними прикладами є ацетат натрію, лактат натрію, цитрат натрію, гідрофосфат натрію, дигідрофосфат натрію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, хлорводнева кислота, гідроксид натрію або їм подібні. Також відповідні буферувальні агенти можуть бути використані в комбінації. Особливо переважно використовують один, два або більше буферувальних агентів, що вибирають з ацетатного буфера, льодяного ацетатного буфера, лактатного буфера, цитратного буфера і фосфатного буфера. Як буферувальний агент переважно використовуються комбінації (i) оцтової кислоти або льодяної оцтової кислоти, і ацетат натрію (ацетатний буфер або льодяний ацетатний буфер), (ii) молочна кислота і лактат натрію (лактатний буфер) і їм подібні. Концентрація буферувального агента загалом становить 100 мM або менше, особливо від приблизно 0,1 до приблизно 100 мM, переважно від приблизно 0,2 до приблизно 50 мM, і більш переважно від приблизно 5 мM до приблизно 40 мM. pH коригуючим агентом є кислота або лужна 97346 58 сполука, що додається для коригування pH до необхідного pH розчину. Загалом, примішувана кількість pH коригуючого агента, що додається до ін„єкції, є дуже малою, і в партії жирного емульгатора комерційно доступного в Японії, примішувана кількість гідроксиду натрію, що додається як pH коригуючий агент в жирний емульгатор, становить 5 мM або менше. Під час коригування розчину, можна коригувати pH до певного значення, але досить складно підтримувати задане pH, оскільки pH легко змінюється при додаванні кислоти або лугу. Буферувальний агент впливає на вільну pH зміну завдяки додаванню кислоти або лугу, що означає, що сполука має буферувальну дію. Головним чином, це змішаний розчин слабкої кислоти і її солі або слабкої і її солі. Емульсифікована композиція представленого винаходу не зазнає утворення вільної жирної кислоти при дії примішуваного буферувального агента, і можливо постійно підтримувати pH емульсифікованої композиції під час стерилізації при високому тиску в автоклаві паром і довготривалому зберіганні. Примішувана кількість буферувального агента, що використовується в звичайній ін„єкції, є більшою ніж та, що використовується для забуферення і, наприклад, кількість ацетатного буферу в ін„єкційному розчині комерційно доступному в Японії становить від приблизно 0,2 мM до приблизно 100 мM. Композиція згідно з представленим винаходом є переважною для використання, наприклад, як композиція для ін„єкції. Композицію згідно з представленим винаходом можна принципово одержати згідно з відомим способом або способом аналогічним йому. Емульсифікцаію проводять використовуючи звичайну техніку для емульсфікування. Переважно диспергують або розчиняють сполуку винаходу, її сіль або її пролікарську форму у попередньопідготовленому масляному компоненті. Тобто, суміш (1) дисперсійної фази, що містить масляний компонент і емульгатор, і (2) сполуку винаходу, її сіль або її пролікарську форму диспергують у воді одержуючи композицію, що містить емульсію типу O/W або S/O/W. Буферувальний агент можна додавати до водної фази перед емульгуванням або можна додавати до емульсифікованої композиції після емульгації. Суміш для емульгування можна одержати шляхом змішування водної фази з масляною фазою або змішування масляної фази з водною фазою. Однак, до водної фази або масляної фази можуть бути додані добавки, такі як стабілізатор, ізотонічний агент і т.і.. Переважними прикладами способу є спосіб, що включає гомогенізування гетерогенної суміші, що містить рідку суміш головного лікарського засобу, масляного компонента, емульгатора, добавки, такої як ізотонічний агент, коли необхідно, і їм подібні, і водовмісний буферувальний агент в апараті для емульгування одержуючи грубо емульсифіковану емульсію, з наступним, якщо необхідно, додаванням води, наступним гомогенізуванням одержаної грубої емульсії, використовуючи апарат 59 для емульгування, і видалення великих часточок використовуючи засоби фільтрування, такі як фільтр і їм подібні, одержуючи композицію маслоу-воді. Згадану вище суміш зазвичай нагрівають до, наприклад, від приблизно 30 до приблизно 90C, переважно від приблизно 40 до приблизно 80C для розчинення або диспергування головного лікарського засобу. Прикладами апаратів для емульгування гетерогенної суміші, що містить згадану вище суміш і воду, є звичайний апарат, такий як гомогенізатор включаючи струменевий гомогенізатор, ультразвуковий гомогенізатор і їм подібні, і гомозмішувач, такий як високошвидкісний змішувач і їм подібні. Для видалення великих часточок в емульгаторі, гомогенізовану емульсію піддають дії засобів фільтрування, таких як фільтр. Діаметр пор використовуваного фільтра становить, наприклад, приблизно 0,8 - приблизно 20 мкм, переважно приблизно 1 - приблизно 10 мкм. В композиції згідно з представленим винаходом, розподілення середнього розміра часточок дисперсійної фази, в якій розчинена сполука винаходу, її сіль або її пролікарська форма, становить, наприклад, зазвичай від приблизно 0,01 до приблизно 7 мкм, і переважно від приблизно 0,02 до приблизно 5 мкм. З огляду на стабільність емульсії і біодоступності після введення, середній розмір часточки часточок диспергованої фази, в якій розчинена сполука винаходу, її сіль або її пролікарська форма, становить, наприклад, від приблизно 0,025 до приблизно 0,7 мкм, і переважно приблизно 0,05 до приблизно 0,4 мкм. Середній розмір часточки, що використовується в описі, означає середній розмір часточки виходячи з об„ємного розподілення, і є розміром часточки диспергованої фази виміряним використовуючи Аналізатор розміру часточки за дифракцією лазерного випромінювання ґрунтується на способі лазерної дифракції · розладу, як принципі вимірювання. Піроген можна видалити з композиції згідно з представленим винаходом згідно із способом відомим per se. Композицію згідно з представленим винаходом стерилізують і запечатують після промивання азотом, якщо необхідно. pH Емульсійної композиції представленого винаходу доводять до приблизно 3,7 - приблизно pH 5,5 шляхом додавання буферувального агента. Крім того, pH емульсійної композиції і середній розмір часточки часточок диспергованої фази тут майже не змінюється навіть після стерилізації в автоклаві і т.і. або після довготривалого зберігання, і композиція є стабільною. Відповідно, емульсійна композиція представленого винаходу і сполука, її сіль або її пролікарська форма, яка є активним інгредієнтом емульсійної композиції, проявляє надзвичайну стабільність. Однак, стерилізація емульсійної композиції представленого винаходу в автоклаві і т.і. і її довготривалого зберігання не призводить до утворення вільних крапельок олії, що спостерігаються візуально. Іншими словами, часточка диспергованої фази і вода, в якій диспергована часточка диспергованої фази, не проявляють розділення фаз і є стабільними. 97346 60 Крім того, оскільки pH емульсійної композиції представленого винаходу можна довести до приблизно 3,7 - приблизно 5,5 додаючи буферувальний агент з одержанням стабільної емульсійної композиції, оптимальне pH можна визначити в залежності від різних інших умов, таких як характеристики емульгатора і стабільність сполуки і їм подібні. Крім того, навіть коли присутні інші умови, що можуть вплинути на коригування значення pH до приблизно 3,7 - приблизно 5,5, так як у випадку, коли стабільність емульсійної композиції знаходиться під їх впливом і т.і., можна одержати емульсійну композицію, що задовольняє різним умовам, шляхом підбору відповідного pH. Крмі того, емульсійна композиція представленого винаходу проявляє довготривалу стабільність при зберіганні протягом 24 місяців. Це перевищує загальний час застосування 18 місяців емульсійних рецептур. Крім того, в емульсійній композиції представленого винаходу, концентрація сполуки стабільної в кислому середовищі (особливо, сполуки винаходу, її солі або її пролікарської форми) може підвищуватись. При комбінуванні, як оптимальній моделі одержання, можна покращити оптимальним вибором масляного компонента і емульгатора, додаванням неіонної поверхневоактивної речовини (поліоксиетиленова сполука (така як поліетиленгліколь, полісорбат і їм подібні) і їм подібні) і їм подібні, поверхні модифікації часточки диспергованої фази, контролем розміру часточки часточок диспергованої фази і їм подібних, утримуваність в крові, проникність кровоносних судин і характеристики міграції в місця запалення. Крім того, можна покращити фармакокінетичні властивості і біорозподілення сполуки винаходу, її солі або її пролікарської форми, таким чином забезпечуючи можливість націлювання, що в свою чергу призводить до більш ефективного введення лікарського засобу з меншими побічними проявленнями. Таким чином, емульсійна композиція представленого винаходу є корисною для лікування цільового захворювання особливо при внутрішньовенному введенні. Коли сполука стабільна в кислому середовищі є сполукою винаходу, або її сіллю або її пролікарською формою, оскільки Сполука винаходу, її сіль і її пролікарська форма мають низьку токсичність, здатність інгібувати продукування окису азоту (NO) і інгібувальну дію на продукування цитокіну запалення, такого як TNF-, IL-1 і IL-6, композиція згідно з представленим винаходом є корисна для профілактики/лікування сепсису включаючи тяжкий сепсис, також як і у ссавця (наприклад, кота, великої рогатої худоби, собаки, коняки, кози, мавпи, людини і їм подібні) захворювання серця, аутоімунного захворювання, запального захворювання, захворювання центральної нервової системи, інфекційного захворювання, септичного шоку, компрометованого функціонування імунної системи і їм подібні, прикладами є піємія, ендотоксичний шок, екзотоксичний шок, синдром системної запальної відповіді (SIRS), синдром компенсуючої протизапальної відповіді (CARS), опік, травма, післяопераційне ускладнення, серцева недостатність,