Ліганди н3-рецептора гістаміну та їх терапевтичні застосування

1. Сполука формули (І): R1 R N (CH2 )3 O R2 , (I) де R1 та R2 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють моноциклічну насичену азотовмісну групу; причому згадана група має формулу: N (CHRb)m , де m=4 або 5, групи Rb у кожному випадку незалежно одна від одної є однаковими або різними, та Rb - водень або С1-С4-алкіл, або 2 групи Rb утворюють спільно зв'язок, так що утворюється біциклічна система, така як, наприклад, Rb Rb N Rb N Rb або Rb Rb , R вибраний з: циклу, вибраного з групи, яку складають піридил, частково насичений гетероциклоалкіл або циклоалкіл, кожний з яких факультативно заміщений одним або декількома атомами галогенів, С1-С4алкілом, О-С1-С4-алкілом, ОН, NR3R4, та/або де гетероциклоалкіл або піридил містить у циклі атом азоту, причому атом азоту може бути у формі Nоксиду, або вибраний з групи, яку складають біциклічний арил, такий як нафтил, факультативно заміщений одним або декількома атомами галогенів, С1-С4-алкілом, О-С1-С4-алкілом, ОН, NR3R4, -С2-С4-алкенілом або -С2-С4-алкінілом, де алкіл, алкеніл або алкініл факультативно заміщений гетероциклом, функціональною основною групою, такою як NR3R4, де R3, R4 незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений або розгалужений С1-С4алкіл або арил, або спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений або частково ненасичений моноциклічний або біциклічний гетероцикл або гетероарил, що факультативно містить один або декілька додаткових гетероатомів та/або факультативно заміщений одним або декількома атомами галогенів, С1-С4-алкілом, ОС1-С4-алкілом, ОН; або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні струк 4 тури цієї сполуки, або її оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 2. Сполука за п. 1, де у разі, якщо R - нафтил, то щонайменше один із Rb - С1-С4-алкіл. 3. Сполука за п. 1, де R1 та R2 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють мононасичений азотовмісний цикл формули: N (CHRb)m , де m=4 або 5, групи Rb у кожному випадку незалежно одна від одної є однаковими або різними та означають водень або С1-С4-алкіл; R вибраний з: циклу, вибраного з групи, яку складають піридил, частково насичений гетероциклоалкіл або циклоалкіл, кожний з яких факультативно заміщений одним або декількома атомами галогенів, С1-С4алкілом, О-С1-С4-алкілом, ОН, NR3R4, та/або де гетероциклоалкіл або піридил містить у циклі атом азоту, причому атом азоту може бути у формі Nоксиду, або вибраний з групи, яку складають біциклічний арил, такий як нафтил, заміщений одним або декількома атомами галогенів, С1-С4-алкілом, О-С1-С4алкілом, ОН, NR3R4, -С2-С4-алкенілом або -С2-С4алкінілом, де алкіл, алкеніл або алкініл факультативно заміщений гетероциклом або функціональною основною групою, такою як NR3R4, де R3, R4 незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений або розгалужений С1-С4алкіл або арил, або спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений або частково ненасичений моноциклічний або біциклічний гетероцикл або гетероарил, факультативно заміщений одним або декількома атомами галогенів, С1-С4-алкілом, О-С1-С4-алкілом, ОН; або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цієї сполуки, або її оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 4. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де R1 та R2 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють мононасичений азотовмісний цикл формули: N (CHRb)m , де m=4 або 5, групи Rb у кожному випадку незалежно одна від одної є однаковими або різними та означають водень або С1-С4-алкіл; R вибраний з: циклу, вибраного з групи, яку складають піридил, частково насичений гетероциклоалкіл або циклоалкіл, кожний з яких факультативно заміщений одним або декількома атомами галогенів, С1-С4алкілом, О-С1-С4-алкілом, ОН, NR3R4, та/або де гетероциклоалкіл або піридил містить у циклі атом азоту, причому атом азоту може бути у формі Nоксиду, 5 де алкіл, алкеніл або алкініл факультативно заміщений гетероциклом або функціональною основною групою, такою як NR3R4, де R3, R4 незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений або розгалужений С1-С4алкіл або арил, або спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичений або частково ненасичений моноциклічний або біциклічний гетероцикл або гетероарил, факультативно заміщений одним або декількома атомами галогенів, С1-С4-алкілом, О-С1-С4-алкілом, ОН; або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цієї сполуки, або її оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 5. Сполука за будь-яким із пп. 1-4, де R - піридил, який містить атом азоту, факультативно у формі N-оксиду, та згаданий піридил факультативно заміщений одним або декількома атомами галогенів або С1-С4-алкілами. 6. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, вибрана з групи, яку складають: (3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, 6-[4-(3-піперидинопропокси)феніл]-2,3,4,5тетрагідропіридин, транс-6-{4-[3-(3,5диметилпіперидино)пропокси]феніл}-2,3,4,5тетрагідропіридин, транс-1-{3-[4-(4,5-дигідро-3Н-пірол-2іл)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, 1-{3-[4-(цис-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-{транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(цис-4-тетраметиленаміноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(транс-4-тетраметиленаміноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, транс-1-{3-[4-(цис-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, транс-1-{3-[4-(транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, 1-{[3-{4-(4-піридил)фенокси]пропіл}піперидин, транс-3,5-диметил-1-{3-[4-(4піридил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(3-піридил)фенокси]пропіл}піперидин, (3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, (3S)-1-{3-[4-(транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3-метилпіперидин, (3S)-3-метил-1-{3-[4-(4піридил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-(3-{[4’-(піперидинометил)біфеніл-4іл]окси}пропіл)піперидин, (3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, (3S)-1-{3-[4-(транс-4-морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3-метилпіперидин, 1-{3-[4-(транс-4-морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, дигідрохлорид 1-{3-[4-(транс-4морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидину, 96570 6 дигідрохлорид 1-{3-[4-(транс-4морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидину, дигідрохлорид (3S)-3-метил-1-{3-[4-(цис-4морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидину, дигідрохлорид (3S)-3-метил-1-{3-[4-(транс-4морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидину, (3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-аміноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, 1-оксид (3S)-4-{4-[3-(3-метилпіперидин-1іл)пропокси]феніл}піридину, 1-оксид 4-[4-(3піперидинопропокси)феніл]піридину, 1-оксид 2-метил-4-(4-{3-[(3S)-3-метилпіперидин-1іл]пропокси}феніл)піридину, 2-гідрокси-4-(4-{3-[(3S)-3-метилпіперидин-1іл]пропокси}феніл)піридин, 1-метил-4-(4-{3-[(3S)-3-метилпіперидин-1іл]пропокси}феніл)піридиній, 2-(3-піперидинопропокси)-4-(4-{3-[(3S)-3метилпіперидин-1-іл]пропокси}феніл)піридин, 2-метил-4-(4-{3-[(3S)-3-метилпіперидин-1іл]пропокси}феніл)піридин, 1-{3-[4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}піперидин, (3S)-1-{3-[транс-4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}-3метилпіперидин, (3S)-1-{3-[4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}-3метилпіперидин, 1-{3-[транс-4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}піролі дин, (3S)-1-{3-[4-(4-гідрокси-4метилциклогексил)фенокси]пропіл}-3метилпіперидин, 1-{3-[транс-4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[транс-4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}-2метилпіролідин, або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цієї сполуки, або її оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, вибрана з групи, яку складають: (3S,5S)-1-{3-[4-(транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, 6-[4-(3-піперидинопропокси)феніл]-2,3,4,5тетрагідропіридин, транс-6-{4-[3-(3,5диметилпіперидино)пропокси]феніл}-2,3,4,5тетрагідропіридин, транс-1-{3-[4-(4,5-дигідро-3H-пірол-2іл)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, 1-{3-[4-(цис-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-піперидин, 1-{3-[4-(цис-4-тетраметиленаміноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 7 1-{3-[4-(транс-4-тетраметиленаміноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, транс-1-{3-[4-(цис-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, транс-1-{3-[4-(транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, 1-{[3-{4-(4-піридил)фенокси]пропіл}піперидин, транс-3,5-диметил-1-{3-[4-(4піридил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(3-піридил)фенокси]пропіл}піперидин, (3S)-3-метил-1-{3-[4-(4піридил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(цис-4-морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(транс-4-морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, (3S)-3-метил-1-{3-[4-(цис-4-морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, (3S)-3-метил-1-{3-[4-(транс-4-морфоліноциклогекс1-ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-оксид (3S)-4-{4-[3-(3-метилпіперидин-1іл)пропокси]феніл}піридину, (3S)-1-{3-[транс-4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}-3метилпіперидин, (3S)-1-{3-[4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}-3метилпіперидин, або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цієї сполуки, або її оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, вибрана з групи, яку складають: 6-[4-(3-піперидинопропокси)феніл]-2,3,4,5тетрагідропіридин, транс-6-{4-[3-(3,5диметилпіперидино)пропокси]феніл}-2,3,4,5тетрагідропіридин, 1-{3-[4-(цис-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(цис-4-тетраметиленаміноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(транс-4-тетраметиленаміноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, транс-1-{3-[4-(цис-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, транс-1-{3-[4-(транс-4-диметиламіноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}-3,5-диметилпіперидин, 1-{[3-{4-(4-піридил)фенокси]пропіл}піперидин, транс-3,5-диметил-1-{3-[4-(4піридил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(3-піридил)фенокси]пропіл}піперидин, транс-3,5-диметил-1-{3-[4-(піразол-3іл)фенокси]пропіл}піперидин, (3S)-3-метил-1-{3-[4-(4піридил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(цис-4-морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 1-{3-[4-(транс-4-морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, (3S)-3-метил-1-{3-[4-(цис-4-морфоліноциклогекс-1ил)фенокси]пропіл}піперидин, 96570 8 (3S)-3-метил-1-{3-[4-(транс-4-морфоліноциклогекс1-ил) фенокси]пропіл}піперидин, 1-оксид (3S)-4-{4-[3-(3-метилпіперидин-1іл)пропокси]феніл}піридину, (3S)-1-{3-[транс-4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}-3метилпіперидин, (3S)-1-{3-[4-(4гідроксициклогексил)фенокси]пропіл}-3метилпіперидин, або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати або гідратовані солі, або поліморфні кристалічні структури цієї сполуки, або її оптичні ізомери, рацемати, діастереомери або енантіомери. 9. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, вибрана з групи, яку складають: діоксалат (3S)-3-метил-1-{3-[4-(4піридил)фенокси]пропіл}піперидину, оксалат 1-оксиду (3S)-4-{4-[3-(3-метилпіперидин-1іл)пропокси]феніл}піридину, гідрохлорид 1-оксиду (3S)-4-{4-[3-(3метилпіперидин-1-іл)пропокси]феніл}піридину, дигідрохлорид 1-оксиду (3S)-4-{4-[3-(3метилпіперидин-1-іл)пропокси]феніл}піридину. 10. Спосіб одержання сполуки за будь-яким із попередніх пунктів, який включає введення в реакцію відповідної сполуки формули (II): R1 R' N (CH2)3 O R2 , (II) де R1 та R2 відповідають визначенням для загальної формули (І), та R' означає попередник групи R, причому реакція є реакцією заміщення або перетворення групи R' у бажану функціональну групу R. 11. Спосіб одержання сполуки за будь-яким із пунктів 1-9, який включає введення в реакцію відповідної сполуки формули (III): R1 N (CH2)3 O R2 , (III) де R1 та R2 відповідають визначенням для загальної формули (І), причому реакція є реакцією прищеплення або створення бажаної групи R. 12. Спосіб одержання сполуки за будь-яким із пунктів 1-9, який включає стадію введення в реакцію відповідної сполуки формули (IV) та сполуки формули (V) R1 X N (CH2 )3 R'' Y R2 , (IV) , (V) де R1 та R2 відповідають визначенням для загальної формули (І), Y та X відповідно означають нуклеофільну групу та відщеплювану групу або її попередник, R" означає R, що відповідає визначенню для формули (І), або R', що відповідає визначенню для формули (II), причому реакцію проводять в основних умовах. 13. Спосіб одержання сполуки за будь-яким із пп. 1-9, в якому здійснюють стадію сполучення відповідних сполук формули (V) та формули (VI) 9 96570 R1 N R2 H Hal (CH2)3 O R'' , (V) ,(VI) де R1 та R2 відповідають визначенням для формули (І), Hal означає атом галогену, R" означає R, що відповідає визначенню для загальної формули (І), або R', що відповідає визначенню для загальної формули (II), причому реакцію проводять в основних умовах. 14. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) за будь-яким із пунктів 1-9 із фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм. 15. Застосування сполуки за будь-яким із пунктів 1-9 для виготовлення лікарського засобу, що діє як ліганд Н3-рецептора, для введення в організм пацієнта, який цього потребує. 16. Застосування сполуки формули (І), що відповідає визначенням за будь-яким із пп. 1-9, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження хвороб або хворобливих станів ЦНС. 17. Застосування за п. 16 для лікування та/або попередження хвороби Альцгеймера, розладів уваги, сну та запам'ятовування. 18. Застосування за п. 16 для лікування та/або попередження дефіциту пізнавальної здатності при психіатричних патологіях. Ця патентна заявка стосується нових лігандів Н3-рецептора, способів їх виготовлення та їхнього терапевтичного застосування. Антагоністи Н3-рецепторів гістаміну відомі, особливо як засоби для підсилення синтезу та вивільнення церебрального гістаміну. Завдяки цьому механізму, вони викликають тривале неспання, поліпшення пізнавальних процесів, зменшення споживання їжі та нормалізації вестибулярних рефлексів (Шварц та інші - Schwartz et al., Physiol. Rev., 1991, 71: 1-51). Агоністи Н3-рецептора гістаміну відомі як інгібітори вивільнення певних нейротрансмітерів, в тому числі гістаміну, моноамінів та нейропептидів, і таким чином викликають седативний та снодійний ефекти у мозку. У периферичних тканинах агоністи Н3-рецептора виявляють протизапальну, болезаспокійливу дію, вплив на шлунково-кишковий тракт, антисекреторну активність, протидію скороченню гладких м'язів. Відомі до цього часу сполуки - антагоністи або агоністи Н3-рецепторів є подібними до гістаміну, оскільки вони містять імідазольний цикл, як правило, монозаміщений у 4(5)-положенні (Ганейлін та ін. - Ganeilin et al., Ars Pharmaceutica, 1995, 36:3, 455-468; Штарк та ін. - Stark et al., Drug of the Future, 1996, 21(5), 507-520). Численні патенти та заявки на патенти спрямовані на антагоністичні та/або агоністичні засоби, що мають таку структуру, зокрема, ЕР 197840, ЕР 10 19. Застосування за будь-яким із пп. 16-18 для лікування та/або попередження розладів у літніх людей, депресивних або астенічних станів. 20. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-9 для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження хвороби Паркінсона, обструктивного апное уві сні, деменції з тільцями Леві, судинної деменції. 21. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-9 для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження епілепсії. 22. Застосування за п. 16 для лікування та/або попередження запаморочення, морської хвороби, ожиріння. 23. Застосування сполуки формули (І), що відповідає визначенням за будь-яким із пп. 1-9, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження діабету та метаболічного синдрому. 24. Застосування сполуки формули (І), що відповідає визначенням за будь-яким із пп. 1-9, для виготовлення лікарського засобу для лікування та/або попередження розладів сну, стресу, психотропних розладів, судом, депресії, нарколепсії, розладів гіпоталамо-гіпофізарної секреції, мозкового кровообігу та/або імунної системи. 25. Застосування сполуки формули (І), що відповідає визначенням за будь-яким із пп. 1-9, для виготовлення лікарського засобу для стимулювання пильності (вігільності), уваги та здатності до запам'ятовування у здорових людей або адаптації до зсуву в часі у здорових людей. 494010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5,486,526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680 960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126. Щодо літературних джерел, у цьому зв'язку можна згадати такі публікації: Плацці та ін. - Plazzi et al., Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Клітероу та ін. - Clitherow et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7), 833-838 (1996); Волін та ін. - Wolin et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett; 8, 2157 (1998). Однак такі похідні імідазолу можуть виявляти недоліки, наприклад, низьку проникність через гематоенцефалічний бар'єр, взаємодію з протеїнами цитохрому Р-450 та/або деяку токсичність для печінки та очей. Відомі неімідазольні нейроактивні сполуки, наприклад, бетагістин (Арранж та ін. - J-M. Arrang et al., Eur. J. Pharmacol. 1985, 111: 72-84), фенциклідин (Арранж та ін., Eur. J. Pharmacol. 1988, 157: 31-35), димаприт (Шварц та ін. - J.-C. Schwartz et al., Agents Actions 1990, 30: 13-23), клозапін (Катманн та інші Μ. Kathmann et al., Psychopharmacology 1994, 116: 464-468), та сесквітерпени (Такігава та інші - Μ. Takigawa et al., JP 06345642 (20 Dec 1994)), які вважаються такими, що виявляють антагонізм до Н3-рецептора, проте всі ці сполуки мають дуже низьку ефективність. Ці сполуки раніше, до відкриття та ідентифікації Н3-рецептора гістаміну, були відомі, зокрема, як 11 96570 нейроактивні засоби, наприклад, як нейролептики (клозапін) або психотоміметичні засоби (фенциклідин). Показано, що при випробуванні стосовно до Н3-рецептора ці сполуки виявляють значно нижчу ефективність, ніж імідазолвмісні сполуки, описані у патентних документах, вказаних вище. На відміну від попередніх спроб, авторам винаходу вдалося розробити ефективні ліганди Н3рецепторів, які не містять імідазольного циклу, у яких вищезгадані недоліки послаблені. Ці сполуки, їх одержання та терапевничне застосування описані у заявці WO 00/06254. Більш конкретно, WO 00/06254 розкриває, зокрема, сполуки формули (IIа): 12 насичену азотвмісну групу; за варіантом, якому віддається перевага, згадана група має формулу: , де m=4 або 5, групи Rb у кожному випадку незалежно одна від одної є однаковими або різними, та Rb - водень або С1-С4-алкіл, або 2 групи Rb утворюють спільно зв'язок, так що утворюється біциклічна система, така як, наприклад, . Більш точно, формула (IIа) відображає загальний фармакофор, велика кількість прикладів якого, крім того, наведена у вищезгаданих патентах. Для фармацевтичного застосування бажано, щоб використовувані сполуки були метаболічно стабільними. Загальним шляхом метаболізму ароматичних сполук є окиснення у параположенні. Таким чином, доцільно зосередити увагу на сполуках, які мають замісники у цьому положенні. Однак авторами цього винаходу виявлено, що сполуки за WO 00/06254, які містять паразаміщений феніл, як правило, інгібують цитохроми 2D6 або 3А4. Ця властивість є особливо негативною для фармацевтичних засобів, оскільки ці цитохроми беруть участь як у метаболізмі ксенобіотиків, так і у біотрансформації ендогенних продуктів. Автори винаходу неочікувано виявили, що шляхом певного модифікування вищезгаданих структур можна одержати сполуки, які виявляють дуже високу спорідненість до людського рецептора H3 (Kі